Влияние Орлистата на повторный набор веса и сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с абдоминальным ожирением при соблюдении очень низкоэнергетической диеты. 3-летнее рандомизированное исследование плацебо-контролируемое исследование

Резюме. Цель. Изучить эффективность орлистата в поддержании снижения массы тела в течение 3 лет после основного ее снижения, индуцированного очень низкоэнергетической диетой (ОНЭД), у пациентов с ожирением и такими метаболическими факторами риска, как дислипидемия, нарушение гликемии натощак и сахарный диабет 2-го типа (пациенты на диетотерапии).

Дизайн исследования и методы. Первоначально снижение веса у 383 пациентов со средним индексом массы тела 37,5 кг/м² (диапазон 30,0–45,2) было вызвано 8-недельной ОНЭД (600–800 ккал/день). Те, кто потерял > 5 % своего веса (309 из 383 пациентов), были рандомизированы в группы 3-летней терапии с приемом капсул орлистата (по 120 мг 3 раза в день) или соответствующего количества капсул плацебо. Первичной конечной точкой было поддержание снижения веса > 5 % после 3 лет. Кроме того, были проанализированы различия в развитии сахарного диабета 2-го типа при приеме орлистата и плацебо.

Результаты. ОНЭД индуцировала среднее снижение массы тела, равное 14,4 ± 2,0 кг, у рандомизированных пациентов. Средняя прибавка массы тела после 3 лет был ниже у леченных орлистатом, чем у тех, кто принимал плацебо (4,6 ± 8,6 кг против 7,0 ± 7,1 кг, р < 0,02). Количество участников, достигших снижения массы тела ≥ 5 %, также больше в пользу орлистата (67 против 56 %, р = 0,037). Окружность талии значительнее уменьшилась в группе орлистата (р < 0,05), но никаких других различий в факторах риска между обеими группами не наблюдалось. Частота новых случаев сахарного диабета 2-го типа была существенно ниже в группе орлистата (8 случаев у 153 чел.) по сравнению с плацебо (17 случаев у 156 чел.) (р = 0,041).

Выводы. У пациентов с ожирением терапия орлистатом в сочетании с модификацией образа жизни ассоциировалась с поддержанием дополнительного снижения массы тела на 2,4 кг после ОНЭД в течение периода длительностью до 3 лет. Комбинация терапии орлистатом и модификации образа жизни обусловливала снижение частоты сахарного диабета 2-го типа.

Взаимосвязь между ожирением и некоторыми заболеваниями, сопутствующими ему (сахарный диабет (СД) 2-го типа и ранний атеросклероз), возможно, опосредуется определенными факторами риска, характеризующими метаболический синдром (МС) [11, 12]. МС тесно взаимосвязан с абдоминальным ожирением [4, 5, 13, 21].

Снижение массы тела и повышение физической активности — ключевые факторы лечения МС. Успех лечения, определяемый как клинически значимое снижение массы тела, которое может поддерживаться в течение длительного периода, является, однако, ограниченным [2, 9, 25].

Показано, что ингибитор липаз орлистат (Ксеникал) способствует снижению массы тела сверх достигнутой только при изменении образа жизни [7, 20]. Более того, результаты ряда исследований [6, 16] показали, что терапия препаратом Ксеникал пациентов с ожирением и СД и без такового улучшает чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы. Недавно в исследовании XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects — «Ксеникал в профилактике диабета у пациентов с ожирением») было показано, что дополнительное снижение массы тела на фоне терапии препаратом Ксеникал приводило к снижению частоты развития СД 2-го типа у тучных пациентов на 37 % в течение 4 лет исследования [22].

Соблюдение очень низкоэнергетических диет (ОНЭД; 400–800 ккал/день) с большим количеством белка может способствовать выраженному снижению массы тела за короткое время, однако данные о длительном поддержании достигнутого результата обычно неутешительны [19]. В связи с этим мы изучили, как долго Ксеникал препятствует набору веса после пребывания на ОНЭД у пациентов с ожирением и метаболическими факторами риска. Перед нами стоял вопрос: способствует ли терапия препаратом Ксеникал в сочетании с изменениями образа жизни поддержанию достигнутого снижения массы тела после ОНЭД больше, чем просто изменение образа жизни?

Основное снижение массы тела достигалось при ОНЭД, и далее проводилось рандомизированное двойное слепое исследование с терапией орлистатом или плацебо в течение 3 лет.

Кроме того, мы анализировали изменение профиля метаболических рисков и развитие СД 2-го типа за этот период.

Дизайн исследования и методы

В исследовании участвовали мужчины и женщины (в соотношении 1 : 1) в возрасте 18–65 лет с абдоминальным ожирением — ИМТ 30–45 кг/м² , окружностью талии ≥ 102 см (у мужчин) или ≥ 92 см (у женщин). Участники исследования должны были иметь 1 фактор риска или более из следующих: нарушенная гликемия натощак (глюкоза плазмы ≥ 6,1 ммоль/л), СД 2-го типа (пациенты находились на диетотерапии, глюкоза плазмы ≥ 7,0 ммоль/л) или дислипидемия (хо-лестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ≤ 0,9 ммоль/л у мужчин или ≤ 1,1 ммоль/л — у женщин) и/или уровень триглицеридов сыворотки крови ≥ 2,0 ммоль/л, но < 10,0 ммоль/л.

В исследовании участвовали пациенты из 9 клинических научных центров Скандинавии, все они подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, его проведение было одобрено этическими комитетами в каждой из 4 стран. После скрининга 383 пациентам было рекомендовано соблюдение ОНЭД — Modifast, «Новартис» (Базель, Швейцария), или Nutrilett, «Никомед Фарма» (Осло, Норвегия): 600–800 ккал/день в течение 8 нед. В течение 8 нед. пациенты еженедельно наблюдались зарегистрированными диетологами. Снижение массы тела на ≥ 5 % за период пребывания на ОНЭД было необходимым условием перед рандомизацией для включения в 3-летний период поддержания сниженной массы тела. 5% снижения массы тела после соблюдения ОНЭД достигли 309 (80,7 %) пациентов, которые были рандомизированы в группы 3-летней терапии с приемом капсул препарата Ксеникал (по 120 мг 3 раза в день) или соответствующего количества капсул плацебо. При рандомизации группы были стратифицированы по полу, центру проведения исследования и степени снижения массы тела после ОНЭД. Пациенты были случайным образом разделены на равные группы в соответствии с алгоритмом минимизации. Использовалась центральная рандомизация.

После курса ОНЭД участникам исследования рекомендовали соблюдать стандартную диету с ограничением калорий (суточный дефицит — 600 ккал) в течение следующих 3 лет. Пациенты обследовались ежемесячно в первые 18 мес., далее — с 3-месячным интервалом. Диетологи осуществляли консультирование по вопросам диеты и изменения образа жизни при каждом визите, при этом они были проинструктированы о необходимости давать одинаковые рекомендации во всех центрах.

Пациентам рекомендовали уменьшить количество потребляемых жиров до ~30 % от общего количества калорий, в частности ограничить потребление насыщенных жиров в молочных продуктах и масле, а также заменить жирную пищу птицей, рыбой и диетическим мясом, увеличить долю фруктов и овощей и ограничить потребление конфет, печенья и десертов. Рекомендовалось также увеличить повседневную физическую активность. Пациенты заполняли дневники по приему пищи с описанием и взвешиванием всех компонентов принимаемой пищи и напитков, которые они потребляли в течение 3 последовательных дней на протяжении 1 мес. и 1 года после соблюдения ОНЭД. Во время визитов в клиники подсчитывали количество возвращенного препарата.

Если контроль гликемии у пациентов с СД 2-го типа ухудшался, начинали терапию метформином в соответствии с заранее разработанным планом. Если уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) превышал 10 % после курса терапии метформином в максимальных дозах (2 г в день), пациента исключали из исследования. Разрешался прием медикаментозных препаратов для лечения гипертензии. При включении в исследование не разрешали принимать препараты, снижающие уровень липидов, но если такая терапия, по мнению исследователей, была необходима, допускали лечение гиперлипидемии статинами. Почти 2/3 рандомизированных пациентов (200 из 309) завершили 3-летнее исследование.

Проводилось измерение массы тела (с градуированными шкалами в каждом центре и обязательным взвешиванием в белье и без обуви), окружности талии (c измерением посередине расстояния от края реберной дуги до верхнего края подвздошной кости) и показателей артериального давления (АД). Нежелательные явления и изменения в режиме приема медикаментозных препаратов фиксировались при каждом визите. Уровни гликемии натощак, инсулина, С-пептида, HbA1c, общего холестерина, холестерина ЛПВП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также триглицеридов определялись в сертифицированной центральной лаборатории (MediLab, Копенгаген, Дания).

Примечания: данные представлены в абсолютных цифрах и процентах или средних значениях (с указанием предельных). Статистически значимых различий между группами не выявлено. Пониженный уровень ЛПВП — ≤ 0,9/1,1 ммоль/л, повышенный уровень триглицеридов — > 2,0 ммоль/л.

Примечания: данные представлены в абсолютных цифрах и процентах или в средних значениях ± ± стандартные отклонения; пациенты с абдоминальным ожирением через 2 мес. соблюдения ОНЭД (от месяца –2 до месяца 0) были рандомизированы для терапии или орлистатом (О), или плацебо (П); значения показателей в разные периоды учитывают абсолютные изменения в сравнении с первоначальными (месяц –2), рассчитанными по данным группы больных, намеренных пройти курс лечения; знак «–» означает снижение показателей от исходного уровня, «+» — возрастание; в скобках — изменение массы тела в процентах; р — приведено для абсолютных изменений показателей через 36 мес. в группах терапии орлистатом и плацебо; эффект через 36 мес. при сравнении с показателем в 0 мес. статистически значим для всех параметров при р < 0,001; САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД.

Оценка клинических исходов

Главной целью исследования была демонстрация эффективности препарата Ксеникал в предотвращении повторного увеличения массы тела после первоначального ее снижения вследствие соблюдения ОНЭД. Эти результаты получали при оценке изменений массы тела через 36 мес. терапии и подсчете числа пациентов, которым удалось достичь снижения массы тела > 5 % через 36 мес. Кроме того, оценивали изменения показателей окружности талии и метаболического профиля, развитие новых случаев СД 2-го типа во время исследования. Диагностика развития СД основывалась на изменениях показателей гликемии натощак по сравнению с нормой или регистрации нарушенной гликемии натощак (повышение гликемии натощак до уровня > 7,0 ммоль/л) при 2 последовательных определениях. К числу новых относили случаи СД 2-го типа у пациентов, у которых СД в анамнезе отсутствовал, но которые стали принимать сахароснижающие препараты во время исследования.

Статистический анализ

Первоначальный анализ данных проводился у всех больных, намеренных пройти курс лечения; учитывались все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата и прошедшие не менее 1 клинического обследования с использованием принципа «переноса последнего наблюдения вперед».

Анализ всех данных во времени (таких как масса тела, основные показатели жизнедеятельности, эффективность и т.д.) проводился с использованием пакета ANCOVA; скрининговые/исходные показатели использовались в качестве ковариационных показателей. 95% доверительные интервалы для оценки различий в лечении оценивались с использованием наименьших квадратов средних. Определялся также эффект взаимодействия между лечением и специфическими подгруппами. Анализ первичных клинических исходов и частоты успешных исходов терапии проводился при помощи теста Кохрана — Мантеля — Хенцеля; все стратификационные переменные включались поочередно. Новые случаи диабета анализировались с учетом соотношения рисков. Во всех этих анализах использовался уровень значимости 0,05.

Результаты

Критериям включения в исследование соответствовали 383 пациента (мужчины и женщины), которые начали терапию с соблюдения ОНЭД. Из этой группы 309 пациентов (мужчин — 152, женщин — 157), которым удалось достичь снижения массы тела на ≥ 5 % через 8 нед. терапии с использованием ОНЭД, были рандомизированы для участия в двойной слепой плацебо-контролируемой фазе исследования. 74 пациента (19,3 %), которые не смогли достичь 5% снижения веса тела при соблюдении ОНЭД, исключили из исследования.

Рисунок 1. Изменения массы тела в ходе исследования

Примечания: абсолютные изменения массы тела от момента скрининга, где t = 0 — рандомизация через 8 нед. соблюдения ОНЭД; среднее снижение массы тела после ОНЭД в 2 группах — 14,4 кг; средние показатели ± стандартные отклонения для группы больных, намеренных пройти курс лечения; изменения массы тела за период от t = 0 до 36 мес.; р = 0,0125.

Рандомизированные группы были сопоставимы по возрасту и антропометрическим показателям (табл. 1), по средней массе тела и факторам риска.

Снижение массы тела

Снижение массы тела после 8 нед. соблюдения ОНЭД составило 14,3 ± 2,0 кг в группе, рандомизированной для приема орлистата, и 14,5 ± 2,1 кг — в группе плацебо (рис. 1). Увеличение массы тела в течение 36 мес. с момента завершения соблюдения ОНЭД было значительно меньшим в группе орлистата (4,6 ± 8,6 кг против 7,0 ± 7,1 кг; р < 0,02). Среднее уменьшение массы тела составило 9,4 кг (8,3 %) в группе орлистата и 7,2 кг (6,4 %) в группе плацебо (р < 0,05) за период от начала соблюдения ОНЭД (месяц –2) до 36-го месяца исследования. Заранее определенных показателей успешной терапии (потеря не менее 5 % от первоначальной массы тела) достигли 85 % пациентов из группы орлистата и 72 % — из группы плацебо через 1 год терапии (p < 0,001) и соответственно 67 и 56 % — через 3 года (p < 0,05). Снижение массы тела через 3 года на уровне ≥ 10 % было достигнуто у 34 % (Ксеникал) и 29 % (плацебо) пациентов (различия статистически незначимы). Через 3 года окружность талии значительно уменьшилась в группе орлистата — на 7,7 см по сравнению с 5,4 см в группе плацебо (р < 0,05) (табл. 2). Для завершивших исследование повторное после соблюдения ОНЭД увеличение массы тела составило 5,4 кг в группе орлистата и 8,6 кг в группе плацебо (р < 0,01), что было аналогично показателям в популяции больных, намеренных пройти курс лечения. Исходные характеристики для завершивших и не завершивших исследование были аналогичными (данные не показаны).

Половые различия. Оказалось, что абсолютное снижение массы тела у женщин за 3 года было значительно большим в группе орлистата по сравнению с плацебо — соответственно 9,7 кг (8,4 %) и 6,3 кг (5,3 %) при р < 0,02, в то время как у мужчин эффект орлистата был несколько ниже эффекта плацебо — соответственно 8,1 кг (7,5 %) и 8,9 кг (8,3 %); различия статистически незначимы.

Диета

Судя по записям в дневниках, снижение содержания жира было аналогичным в группе терапии препаратом Ксеникал (на 19 %) и в группе плацебо (на 22 %) (с ~35 % от общего потребления энергии до ~28 %; различия статистически незначимы).

Изменения факторов риска

Как продемонстрировано в табл. 2, показатели по всем факторам риска значительно улучшились (р < 0,05) после среднего снижения массы тела на 14 кг, обусловленного 8-недельным соблюдением ОНЭД. В дальнейшем отмечено постепенное возрастание всех показателей. Показатели гликемии, инсулина, С-пептида и HbA1c более выраженно снизились через 3 года терапии препаратом Ксеникал, чем плацебо, но различия не достигли статистической значимости (табл. 2).

После ОНЭД значительно снизился уровень общего холестерина (на 20 %). Отмечено также выраженное снижение показателей АД: САД — на 12,5 мм рт.ст. и ДАД — на 7,4 мм рт.ст. Однако через 3 года не выявлено различий между группами в отношении уровней общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП и триглицеридов; уровни липидов (за исключением холестерина ЛПВП) тем не менее все еще были статистически значимо ниже через 3 года в обеих группах по сравнению с исходными (табл. 2).

Число пациентов, начавших в период лечения терапию статинами, метформином и препаратами для снижения повышенного АД, было аналогичным в 2 группах. В группах препарата Ксеникал и плацебо метформином лечились 13 и 18 пациентов соответственно, статинами — 11 и 11, антигипертензивными препаратами — 84 и 90. Ни один участник не был исключен из исследования из-за высокого уровня HbA1c (> 10 %).

Сахарный диабет 2-го типа

За время 3-летнего исследования были зафиксированы новые случаи СД 2-го типа, причем их было значительно больше в группе плацебо (17 чел. — 10,9 %), чем в группе орлистата (8 чел. — 5,2 %; р = 0,041).

Безопасность терапии

Частота преждевременного прекращения участия в 3-летнем исследовании была аналогичной в группах орлистата (33,3 %) и плацебо (37,2 %). Частота выбывания из исследования вследствие развития нежелательных явлений составила 5 % в обеих группах, остальные случаи были обусловлены нарушениями протокола исследования (недостаточно времени и т.д.). Единственным различием между группами в частоте нежелательных явлений были предсказуемые осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в группе орлистата: жирный/маслянистый стул (23 % в группе орлистата против 2,5 % в группе плацебо), масляные пятна (соответственно 17,5 и 0 %), боли в области живота (21,5 и 16 %), необходимость частого опорожнения кишечника (8,5 и 5 %). В целом у 88 % пациентов в группе орлистата отмечалось 1 или более нежелательное явление со стороны ЖКТ (легкое, среднее или тяжелое) по сравнению с 63 % в группе плацебо (р < 0,01).

Серьезные нежелательные явления отмечались у 18 человек в группе орлистата и у 28 — в группе плацебо (различия статистически незначимы).

Выводы

В данном исследовании показано, что ингибитор липаз Ксеникал превосходил плацебо в поддержании сниженной массы тела, обусловленной соблюдением ОНЭД, в течение 3 лет у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний вследствие абдоминального ожирения и нарушения показателей гликемии натощак/СД или дислипидемии. Дополнительная поддержка снижения массы тела при терапии препаратом Ксеникал ассоциировалась со снижением частоты развития СД 2-го типа. Соблюдение ОНЭД способствовало эффективному снижению массы тела на ~14 кг через 8 нед., что сопровождалось значительным уменьшением выраженности всех метаболических факторов риска.

Абсолютные различия в массе тела между группами пациентов, получавших Ксеникал и плацебо, составили ~2,2 кг (так, снижение массы тела в группе орлистата составило 9,4 кг против 7,2 кг в группе плацебо после 3 лет динамического наблюдения). Успех лечения, определяемый как потеря не менее 5 % от исходной массы тела, был достигнут у 67 % пациентов из группы орлистата и 56 % — из группы плацебо через 3 года терапии.

Уменьшение окружности талии через 3 года в группе орлистата было на 2–3 см больше (р < 0,05). Степень снижения массы тела после длительного периода динамического наблюдения — параметр, очень редко оцениваемый при лечении ожирения; мы считаем, что результаты исследования подчеркивают особую важность первоначального снижения массы тела и последующей интенсивной длительной терапии, направленной на коррекцию пищевого поведения.

Фармакологическая терапия ожирения изучалась лишь в нескольких длительных (> 2 лет) клинических исследованиях. Недавно были опубликованы результаты 4-летнего исследования влияния препарата Ксеникал на снижение массы тела и развитие СД [22]. Данные о дополнительном снижении массы тела при приеме орлистата, полученные в этом исследовании, аналогичны результатам 3-летнего исследования. Более того, недавние систематические обзоры фармакотерапии, направленной на снижение массы тела у пациентов с ожирением и пациентов с ожирением и СД 2-го типа без первоначальной ОНЭД, показали, что дополнительное снижение массы тела, обусловленное приемом орлистата, составило от 2,6 до 3,2 кг после 1 года терапии [14–16].

Благодаря изменению метаболических факторов риска за 3 года в группе препарата Ксеникала отмечалась незначимая тенденция к лучшим клиническим исходам в отношении глюкозо-инсулинового гомеостаза по сравнению с группой плацебо, однако в обеих группах наблюдались сходные эффекты в отношении изменения липидных показателей и показателей АД (табл. 2). Уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов значительно снизились после выраженного снижения массы тела, обусловленного соблюдением ОНЭД. Но мы в отличие от других исследователей орлистата [8] не обнаружили его дополнительного воздействия на липидные показатели, т.е., по нашим данным, влияние орлистата на факторы риска было менее выраженным, чем в других исследованиях [8, 17, 18, 20]. Так как разрешалась сопутствующая терапия сахароснижающими препаратами, статинами и антигипертензивными препаратами, можно предположить ее влияние на результаты исследования. Эту возможность нельзя полностью исключать, однако число обследуемых, получающих терапию в связи с указанными факторами риска, было аналогичным в обеих группах. С другой стороны, снижение выраженности всех факторов риска после соблюдения ОНЭД было столь явным, что возможное специфическое положительное влияние орлистата, наблюдавшееся во многих других исследованиях, могло оказаться «в тени» столь значимого первоначального снижения массы тела. В заключение можно сказать, что в нашем исследовании изменение образа жизни в сочетании с плацебо дало заметно больший эффект, чем в некоторых других плацебо-контролируемых исследованиях [1, 3, 24].

Хотя специфическое влияние орлистата на факторы риска было умеренным или для некоторых из них отсутствовало, терапия орлистатом в течение 3 лет ассоциировалась со значительным снижением частоты развития СД 2-го типа. На основании данных настоящего исследования невозможно выяснить, были эти эффекты обусловлены специфическим действием орлистата или они связаны с дополнительным поддержанием снижения массы тела на 2,2–2,4 кг вследствие терапии препаратом Ксеникал. Данные нашей работы соответствуют результатам 4-летнего исследования XENDOS, в котором отмечалось снижение частоты развития СД 2-го типа на 37 % в группе орлистата по сравнению с группой плацебо [22]. То, что терапия препаратом Ксеникал может снижать частоту развития СД и улучшать глюкозо-инсулиновый гомеостаз, подтверждено и другими авторами [16]. В ряде исследований, посвященных воздействию изменения образа жизни на снижение массы тела, констатируется также уменьшение частоты развития СД 2-го типа в сочетании с умеренным снижением массы тела [10, 23].

В нашем исследовании пациенты были адекватно распределены по полу. Различия в снижении массы тела в группах терапии орлистатом и плацебо были больше выражены у женщин. Возможно, причина данного эффекта состоит в том, что женщины, получавшие плацебо, не могли поддерживать достигнутое снижение массы тела в той же степени, что и мужчины (масса тела у женщин уменьшилась только на 5,3 % против 7,5 % у мужчин). Эти различия необходимо более детально изучить в дальнейшем. Абсолютные показатели снижения массы тела в нашем исследовании были достаточно выражены (поддержание снижения массы тела на 9,6 кг после 1,5 года и на 7,3 кг после 3 лет в группе изменения образа жизни в сочетании с приемом плацебо, поддержание снижения массы тела на 11,7 кг после 1,5 года и на 9,3 кг после 3 лет в группе терапии орлистатом в сочетании с модификацией образа жизни) по сравнению с результатами некоторых других вмешательств в виде фармакотерапии и изменения образа жизни. Такие результаты могут иметь множество причин, но наиболее значимая из них заключается в том, что, согласно дизайну исследования, в него включали пациентов, которые смогли потерять как минимум 5 % массы тела за 8 нед. соблюдения ОНЭД (~80 % от числа всех соблюдавших ОНЭД). То есть в исследование были включены наиболее приверженные лечению пациенты с ожирением, в связи с чем можно было ожидать лучших результатов, чем при включении в исследование всех пациентов. Мы считаем, что такая тактика может быть предложена для большинства программ по терапии.

Как ингибитор липаз орлистат теоретически способен нарушать всасывание жирорастворимых витаминов. В исследовании XENDOS было выявлено достоверное снижение уровней жирорастворимых витаминов в группе орлистата через 4 года терапии, но средние уровни оставались в пределах референтных значений для всех витаминов в течение 4 лет [22]. Из этих данных следует, что при лечении орлистатом назначение дополнительной витаминотерапии является рациональным.

Мы выявили, что терапия ингибитором липаз препаратом Ксеникал в течение 3 лет способствует умеренному снижению тенденции к повторному увеличению массы тела после первоначального выраженного ее уменьшения на фоне соблюдения ОНЭД у пациентов с абдоминальным ожирением. Очень важно подчеркнуть то, что частота развития СД 2-го типа во время 3-летней терапии препаратом Ксеникал была значительно меньшей, чем при приеме плацебо.

Таким образом, для пациентов с ожирением группы высокого риска Ксеникал может быть полезным дополнением к традиционной диетотерапии в сочетании с изменением образа жизни. Отметим также, что исходное соблюдение ОНЭД — очень эффективный метод при его включении в четко разработанную стратегию терапии ожирения. Такой подход приводит к выраженной и быстрой потере массы тела, сопровождающейся заметным улучшением метаболических факторов риска. Данное клиническое исследование было инициировано исследователями и спонсировано Roche Scandinavia.

Авторы выражают глубокую благодарность доктору David Laaksonen и его сотрудникам из медицинского департамента университетского госпиталя Kuopio (Финляндия) за значительный вклад в исследование. Мы также весьма признательны сотрудникам каждого из 9 участвующих в исследовании центров и Fredrik Hansson, MSc, за статистическую обработку результатов.

Список литературы

1. Arterburn D.E., Crane P.K., Veenstra D.L. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review // Arch. Intern. Med. — 2004. — 164. — 994-1003.
2. Ayyad C., Andersen T. Long-term efficacy of dietary treatment of obesity: a systematic review of studies published between 1931 and 1999 // Obes. Rev. — 2000. — 1. — 113-119.
3. Despres J.P., Golay A., Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia // N. Engl. J. Med. — 2005. — 353. — 2121-2134.
4. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome // Lancet. — 2005. — 365. — 1415-1428.
5. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. — 2001. — 285. — 2486- 2497.
6. Heymsfield S.B., Segal K.R., Hauptman J. et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults // Arch. Intern. Med. — 2000. — 160. — 1321-1326.
7. Hill J.O., Hauptman J., Anderson J.W. et al. Orlistat, a lipase inhibitor, for weight maintenance after conventional dieting: a 1-y study // Am. J. Clin. Nutr. — 1999. — 69. — 1108-1116.
8. Hutton B., Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — 80. — 1461-1468.
9. Kramer F.M., Jeffery R.W., Forster J.L., Snell M.K. Longterm follow-up of behavioral treatment for obesity: patterns of weight regain among men and women // Int. J. Obes. — 1989. — 13. — 123-136.
10. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — 393-403.
11. Laaksonen D.E., Lakka H.M., Niskanen L.K. et al. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort study // Am. J. Epidemiol. — 2002. — 156. — 1070-1077.
12. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. — 2002. — 288. — 2709-2716.
13. Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? // Circulation. — 2000. — 102. — 179-184.
14. Norris S.L., Zhang X., Avenell A. et al. Efficacy of pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis // Arch. Intern. Med. — 2004. — 164. — 1395-1404.
15. O'Meara S., Riemsma R., Shirran L. et al. A systematic review of the clinical effectiveness of orlistat used for the management of obesity // Obes Rev. — 2004. — 5. — 51-68.
16. Padwal R., Majumdar S.R., Johnson J.A. et al. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 736-744.
17. Reaven G., Segal K., Hauptman J. et al. Effect of orlistat-assisted weight loss in decreasing coronary heart disease risk in patients with syndrome X // Am. J. Cardiol. — 2001. — 87. — 827-831.
18. Rossner S., Sjostrom L., Noack R. et al. Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity: European Orlistat Obesity Study Group // Obes. Res. — 2000. — 8. — 49-61.
19. Saris W.H. Very-low-calorie diets and sustained weight loss // Obes. Res. — 2001. — 9 (Suppl. 4). — 295S-301S.
20. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients: European Multicentre Orlistat Study Group // Lancet. — 1998. — 352. — 167-172.
21. Tanko L.B., Bruun J.M., Alexandersen P. et al. Novel associations between bioavailable estradiol and adipokines in elderly women with different phenotypes of obesity: implications for atherogenesis // Circulation. — 2004. — 110. — 2246-2252.
22. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 155-161.
23. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. — 2001. — 344. — 1343-1350.
24. Van Gaal L.F., Rissanen A.M., Scheen A.J. et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study // Lancet. — 2005. — 365. — 1389-1397.
25. Wadden T.A., Butryn M.L., Byrne K. Efficacy of lifestyle modification for longterm weight control // Obes. Res. — 2004. — 12 (suppl.). — 151-162.

Bjørn Richelsen¹ , Serena Tonstad² , Stephan Rössner³ , Søren Toubro⁴ , Leo Niskanen⁵ , Steen Madsbad⁶ , Pertti Mustajoki⁷ , Aila Rissanen⁸

¹Department of Endocrinology and Metabolism, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark

²Clinic for Preventive Medicine, Ulleval Hospital, Oslo, Norway

³Department of Obesity, University Clinic, Huddinge Hospital, Huddinge, Sweden

⁴Institute of Human Nutrition, Copenhagen, Denmark

⁵Department of Medicine, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland

⁶Department of Endocrinology, Hvidovre Hospital, Hvidovre, Denmark

⁷Peijas Hospital, Helsinki University Central Hospital, Helsinki,Finland

⁸Obesity Research Unit, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland

Вплив Орлістату на повторний набір ваги і серцево-судинні фактори ризику в пацієнтів з абдомінальним ожирінням при дотриманні дуже низькоенергетичної дієти. 3-річне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження

Резюме. Мета. Вивчити ефективність орлістату в підтриманні зниження маси тіла упродовж 3 років після основного її зниження, індукованого дуже низькоенергетичною дієтою (ДНЕД), у пацієнтів з ожирінням і такими метаболічними факторами ризику, як дисліпідемія, порушення глікемії натще й цукровий діабет 2-го типу (пацієнти на дієтотерапії).

Дизайн дослідження і методи. Спочатку зниження ваги в 383 пацієнтів із середнім індексом маси тіла 37,5 кг/м² (діапазон 30,0–45,2) було викликане 8-тижневою ДНЕД (600–800 ккал/день). Ті, хто втратив > 5 % своєї ваги (309 із 383 пацієнтів), були рандомізовані у групи 3-річної терапії з прийомом капсул орлістату (по 120 мг 3 рази на день) або відповідної кількості капсул плацебо. Первинною кінцевою точкою було підтримання зниження ваги ≥ 5 % після 3 років. Крім того, були проаналізовані розбіжності в розвитку цукрового діабету 2-го типу при прийомі орлістату й плацебо.

Результати. ДНЕД індукувала середнє зниження маси тіла, що дорівнює 14,4 ± 2,0 кг, у рандомізованих пацієнтів. Середнє збільшення маси тіла після 3 років було нижче в лікованих орлістатом, ніж у тих, хто приймав плацебо (4,6 ± 8,6 кг проти 7,0 ± 7,1 кг, р < 0,02). Кількість учасників, які досягли зниження маси тіла ≥ 5 %, також більша на користь орлістату (67 проти 56 %, р = 0,037). Окружність талії значно зменшилася в групі орлістату (р < 0,05), але жодних інших відмінностей у факторах ризику між обома групами не спостерігалося. Частота нових випадків цукрового діабету 2-го типу була істотно нижчою у групі орлістату (8 випадків у 153 осіб) порівняно з плацебо (17 випадків у 156 осіб) (р = 0,041).

Висновки. У пацієнтів з ожирінням терапія орлістатом в поєднанні з модифікацією способу життя асоціювалася з підтриманням додаткового зниження маси тіла на 2,4 кг після ДНЕД упродовж періоду до 3 років. Комбінація терапії орлістатом і модифікації способу життя обумовлювала зниження частоти цукрового діабету 2-го типу.

Effect of Orlistat on weight regain and cardiovascular risk factors following a very-low-energy diet in abdominally obese patients. A 3-year randomizes, placebo-controlled study

Objective. To investigate the efficacy of orlistat on the maintenance of weight loss over 3 years following a major weight loss induced by very-low-energy diet (VLED) in obese patients with metabolic risk factors such as dyslipidemia, impaired fasting glucose, and diet-treated type 2 diabetes.

Research Design and Methods. Initially, weight loss was induced by an 8-week VLED (600–800 kcal/day) in 383 patients with a mean BMI of 37.5 kg/m² (range 30.0–45.2). Those who lost > 5 % of their body weight (309 of 383 patients) were then randomized to receive lifestyle counseling for 3 years together with either orlistat 120 mg t.i.d. or matching placebo capsules. Primary end points were the maintenance of > 5 % weight loss after 3 years. Additionally, differences in the development of type 2 diabetes between orlistat and placebo were analyzed.

Results. The VLED induced a mean weight loss of 14.4 ± 2.0 kg among the subsequently randomized patients. The mean weight gain after 3 years was lower with orlistat than with placebo (4.6 ± 8.6 kg vs. 7.0 ± 7.1 kg; р < 0.02). The number of participants who achieved > 5 % weight loss also favored orlistat (67 % vs. 56 %; р = 0.037). Waist circumference was significantly more reduced in the orlistat group (р < 0.05), but no other differences in the risk factors were observed between the two groups. The incidences of new cases of type 2 diabetes were significantly reduced in the orlistat group (8 cases out of 153 subjects) versus placebo (17 cases out of 156 subjects) (р = 0.041).

Conclusions. The addition of orlistat to lifestyle intervention was associated with maintenance of an extra 2.4 kg weight loss after VLED for up to 3 years in obese subjects. The combination of orlistat and lifestyle intervention was associated with a reduced occurrence of type 2 diabetes.