Артериальная гипертензия при ожирении

Доказано, что МТ тесно коррелирует с АД и ожирение считается ведущим фактором риска развития артериальной гипертензии (АГ). Так, эпидемиологические исследования выявили [1], что более 50% больных ожирением (при индексе массы тела — ИМТ > 27 кг/м2) страдают АГ, а по данным Framingham Heart Study, АГ отмечается у 78% мужчин и 65% женщин с ожирением [8]. Особенно четкая линейная зависимость между ожирением и систолическим (САД) и диастолическим (ДАД) АД выявлена в исследовании The Korean National Blood Pressure Survey [7], в котором участвовали 22 тыс. мужчин и женщин; большинство из них не страдали ожирением. В многочисленных клинических исследованиях многократно подтверждается ведущая роль увеличения МТ в развитии АГ.

Хотя взаимосвязь ожирения и АГ установлена давно, механизм ее полностью не изучен. Хорошо известно, что ожирение сопровождается увеличением количества циркулирующей крови и ростом сердечного выброса, что может вызвать повышение АД. Многие исследователи, особенно в последнее время, важную роль отводят нарушениям функции почек, в частности усилению канальцевой реабсорб-ции натрия и нарушению выведения натрия. Указанные изменения зависят от внутрипочечного давления и одновременно являются причиной и следствием АГ, обусловленных ожирением, а также важным фактором риска развития хронических заболеваний почек и почечной недостаточности. Патофизиологические механизмы, нарушающие функцию почек и стимулирующие усиленную реабсорбцию натрия и последующее развитие связанной с ожирением АГ, включают повышение активности симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [5]. Регуляция АД осуществляется за счет сложного взаимодействия этих двух прессорных систем.

Механизмы развития АГ при ожирении Симпатическая активность, выявленная у лиц с ожирением, играет основную роль в развитии АГ [3], хотя ее происхождение остается неясным. В настоящее время рассматривается несколько факторов, способствующих развитию АГ при ожирении.

Роль инсулина

Ожирение и АГ часто сочетаются с инсулинорезистент-ностью (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемией. Ожирение, особенно абдоминальное, ведет к гиперинсулине-мии, нарушению толерантности к глюкозе и инсулину, которая возникает как защита от повреждающего действия инсулина. Согласно существовавшей ранее гипотезе, увеличение концентрации инсулина рассматривалось в качестве медиатора активности СНС; в соответствии с этой гипотезой, феномен ИР оказывал прямое действие на увеличение почечной реабсорбции натрия (однако, как известно, не все ткани становятся резистентными к инсулину при гипе-ринсулинемии). В более поздних исследованиях эта гипотеза не получила подтверждения [4].

Кратковременные инфузии инсулина могут усиливать активность СНС и способствовать умеренной задержке натрия. Большинство современных исследований убедительно доказывают [4], что гиперинсулинемия, продолжающаяся длительное время, не нарушает натрийурез, зависящий от внутрипочечного давления, и не повышает уровень АД ни у людей, ни у животных. В острых опытах введение инсулина может вызывать умеренную реабсорбцию натрия и увеличивать активность СНС, что, в свою очередь, повышает АД, и нет ничего удивительного в том, что в этом случае АД коррелирует с уровнем инсулина в плазме. Обнаружено также, что инсулин не потенцирует повышение АД и почечные эффекты других прессорных субстанций — таких, как норадреналин и ангиотензин II (АТН). Более того, гиперинсулинемия не увеличивает АД у животных с ожирением, которые были резистентны к метаболическому и сосудорасширяющему действию инсулина. Не подтвердилась также гипотеза о прямом действии инсулина на повышение АД через ЦНС. Существуют данные, свидетельствующие о том, что пациенты с инсулиномой, у которых концентрация инсулина в плазме чрезвычайно высокая, не страдают АГ. В настоящее время считается, что ги-перинсулинемия не влияет на развитие АГ при ожирении. Итак, роль инсулина как гормональной субстанции при АГ, связанной с ожирением, продолжает обсуждаться.

Роль лептина

Другим возможным медиатором почечной симпатической активности является лептин. Все больше данных свидетельствует о том, что именно лептин не только предотвращает ожирение, но также участвует в регуляции ряда эндокринных механизмов и сложных гипоталамо-гипофизарных взаимодействий в организме человека. Уровень лептина в крови повышается при увеличении массы жировой ткани, причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо. Концентрация леп-тина отражает не только количество накопленного жира, но и нарушение энергетического баланса: при голодании он значительно снижается, при переедании — повышается [6]. В том же исследовании даже после внесения поправок на массу жировой ткани уровень лептина у женщин оказался выше, чем у мужчин, что может быть связано с иным распределением жира в женском организме, стимулирующим эффектом эстрагенов и прогестерона или подавляющим действием андрогенов.

Действие лептина основано на активации специфических лектиновых рецепторов (ЛР), которые располагаются в различных областях головного мозга (включая гипоталамус, мозжечок, кору), почках, сосудистых сплетениях и эндотелии мозговых капилляров. На уровне гипоталамуса лептин влияет на продукцию нейропептидов, участвующих в регуляции аппетита. Полный диапазон влияний лептина на различные органы и ткани изучен недостаточно.

Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной формах. Рецепторы ЛР обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость через гематоэнцефалический барьер. При достижении определенной концентрации лептина в сыворотке крови (25—30 нг/мл) дальнейшее ее повышение не сопровождается параллельным увеличением концентрации лептина в ткани мозга. Этот феномен может свидетельствовать о развитии резистентности к лептину при ожирении.

Необычные результаты, полученные при введении леп-тина грызунам с дефицитом лептина из-за мутаций в его гене, позволили предположить, что ожирение у человека также может быть вызвано дефицитом этого гормона и введение лептина способно привести к коррекции массы тела при ожирении. Но в широкомасштабных популяционных исследованиях подобные мутации не были обнаружены. Из этого следует, что дефицит лептина вовсе не является основной причиной развития ожирения. Наоборот, у лиц, страдающих ожирением, очень часто отмечается повышенный уровень лептина, т.е. в большинстве случаев ожирение обусловлено наличием резистентности к нему. В недавних исследованиях показано [11], что гиперлептинемия может повышать активность СНС. Кроме того, авторы предположили, что лептин оказывает непосредственное вазопрессорное действие. А в эксперименте на животных было установлено, что при длительном введении лептина (когда его уровень в плазме был от 1 до 94 нг/мл в течение 12 дней) АД достоверно увеличилось с 87 до 93 мм рт. ст. (p<0,05). Таким образом, повышение концентрации лепти-на, действующего через сложные гипоталамические пути, может обусловить активацию СНС, что, в свою очередь, способно приводить к стимуляции секреции лептина и развитию характерной для ожирения лептинрезистентности.

Роль ренина

Повышенная симпатическая активность также может способствовать стимуляции секреции ренина, уровень которого, как правило, повышен у тучных пациентов. Активация РААС, как считают многие исследователи [12], играет ведущую роль в генезе АГ при ожирении. Центральное звено РААС — АТН, который до открытия вазопрессина считал ся мощным вазопрессорным агентом, становящимся активным под действием ренина. Напомним, что ренин был впервые обнаружен в экстракте коркового слоя почки в 1898 г В физиологических условиях именно ренин контролирует образование АТН. У большинства больных ожирением уровень ренина в плазме крови повышен, несмотря на выраженную задержку натрия и большой объем внеклеточной жидкости. Есть основания предполагать, что вазоконстрикторный эффект АТН способствует реабсорбции натрия и нарушает на-трийурез [9].

Есть и другое объяснение повышеннной активности РА-АС при ожирении: повышенная выработка жировыми клетками ангиотензиногена, предшественника АТН. Недавние исследования подтвердили избыточную экспрессию ангио-тензиногена в жировой ткани человека. У здоровых людей с нормальной МТ концентрация ангиотензиногена в плазме крови достоверно коррелирует не только с МТ, но и с маркером количества жировой ткани — уровнем лептина в плазме.

Более того, у лиц с наследственной предрасположенностью к АГ уровень ангиотензиногена в плазме коррелирует с величиной АД. Изменение почечной гемодинамики при ожирении ведет к активации РААС. Так, R.Zhang и E.Reisin еще в 1995 г показали, что у больных ожирением с АГ и без АГ понижена резистентность почечных сосудов и увеличен почечный кровоток по сравнению с аналогичными показателями у людей с нормальной массой тела [12]. В других исследованиях у больных ожирением отмечены увеличение уровня клубочковой фильтрации и нарушение натрийуреза. Задержка натрия при ожирении возникает вследствие увеличения клубочковой реабсорбции, которая также может влиять на повышение АД. Задержку натрия некоторые исследователи [5] объясняют следующим образом: при ожирении, как отмечалось выше, увеличена активность СНС и РААС, что вместе с инсулинорезистентностью и характерной для ожирения компенсаторной гиперинсулинемией ведет к задержке натрия. Структурные изменения почек, причина которых в увеличении внутрипочечного давления, играют важную роль в реабсорбции натрия при ожирении. Микроальбуминурия, а позже и протеинурия часто сопутствуют повреждению почек еще до гистологических изменений в почечных тканях. Эти нарушения в сочетании с повышенным АД увеличивают риск развития гломерулосклероза и почечной недостаточности.

Существует еще одно объяснение нарушения функции почек при ожирении [10]. Скопление жировой ткани в области живота при центральном типе ожирения ведет к механическому сдавлению почек и увеличению впоследствии внутрипочечного давления. Внутрибрюшное давление возрастает пропорционально увеличению окружности живота и у некоторых больных может достигать 35—40 мм рт. ст. при норме 10—12 мм рт. ст. Можно предположить, что именно увеличение внутрипочечного давления, вызванное компрессией почек жировой тканью и повышенным внутриаб-доминальным давлением, ведет к увеличению клубочковой фильрации, что стимулирует выработку ренина, который активирует РААС.

Роль натрийуретических пептидов

В качестве другого патофизиологического фактора, вызывающего АГ при ожирении, обсуждается роль натрийу-ретических пептидов (НП). Предполагают, что избыток жировой ткани может приводить к увеличению плазменного клиренса НП, тем самым уменьшая их активность в почках и способствуя развитию АГ.

В жировой ткани человека обнаружено большое число устраняющих НП рецепторов [11]. Существует 3 вида НП: артериальный (АНП), головного мозга (МНП) и С-типа (СНП). Два первых секретируются в основном в артериях сердца в ответ на увеличение АД или растяжение сосудов, последний продуцируется клетками головного мозга и эндотелия. НП проявляют свою активность, воздействуя на специфические рецепторы, обнаруженные в жировой ткани как у людей, так и у животных.

В почках активность НП проявляется в нескольких направлениях: это модуляция резистентности почечных сосудов, уменьшение внутрипочечного давления, увеличение клубоч-ковой фильтрации и ингибирование реабсорбции натрия. НП также уменьшают активность РААС, резистентность периферических сосудов и тем самым снижают АД. Роль НП при ожирении изучалась в нескольких клинических исследованиях, описанных A.Mark [11]. По результатам одного из них, снижение массы тела при ограничении калорийности питания ведет к обильному натрийурезу, диурезу, снижению АД одновременно с повышением уровня циркуляции НП в плазме. Напротив, снижение МТ увеличивает биологическую активность НП, которая при ожирении подавлена.

Лечение больных ожирением и АГ

Лечение АГ с помощью снижения МТ было предложено R. Rose (1992), который отметил уменьшение АД у ряда тучных пациентов, после применения диеты, снижающей МТ на 4,5 кг Однако в других случаях снижения АД с уменьшением МТ не произошло, и объяснения этому не было.

Длительное проспективное исследование N.Kaplan [8] позволяет заключить, что вновь набранная МТ сопровождается увеличением АД до уровня, предшествовавшего снижению таковой. Эта связь носила линейный характер и отмечалась во всей популяции (не только у тучных и больных АГ) и была слабее выражена у женщин.

Изменение МТ явилось лучшим показателем изменений АД впоследствии.

В исследовании L.Ramsay и соавт. [8], связанном с вмешательством по поводу АГ, тучные пациенты с АГ были разделены на 2 группы: основную — с ограничением калорийности питания и контрольную. Снижение МТ привело к менее жесткому контролю АД и уменьшению дозы антигипертен-зивных препаратов. У пациентов основной группы снижение МТ на 5,4 кг сопровождалось уменьшением уровня АД на 9— 10 мм рт. ст. (в среднем 2,5 — 1,5 мм рт. ст. на каждый 1 кг). Авторы подсчитали, что изменение МТ на 0,45 кг вызывало снижение АД на 0,2 мм рт. ст. Правда, эти изменения могли быть связаны и с другими методами профилактики, используемыми в данной программе (такими, как физические упражнения, отказ от курения).

Некоторые исследователи пытались предсказать количественные изменения АД при снижении МТ. Так, во Framing-ham Heart Study изменения САД связывались с 10% снижением МТ, но поскольку в это исследование была включена вся популяция, результаты оказались неприменимы к каждому участнику отдельно. L.Ramsay и соавт. [8], изучая тучных пациентов в Шотландии, установили, что снижение МТ на 4,5 кг сопровождалось уменьшением САД на 3,5 — 2,6 мм рт. ст. В другом длительном проспективном исследовании у пациентов с ожирением и АГ отмечена корреляция АД с изменениями МТ при ее потере и последующем возвращении к исходной, однако индивидуальная вариабельность была столь высока, что достоверность изменений АД была продемонстрирована только после снижения МТ более чем на 8,5 кг, или на 10% от исходной. У многих больных с АГ существенное снижение АД связано с весьма умеренным уменьшением МТ (часто в пределах нормы) и продолжается до достижения нормальных ее показателей.

Еще один положительной фактор снижения МТ — это уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний — таких, как гиперлипидемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к углеводам. Хотя в этом случае высока возможность рецидива после снижения МТ, но она не превышает частоту резистентности к антигипертензивной лекарственной терапии у пациентов с бессимптомным течением АГ.

Основной целью лечения пациентов с ожирением в сочетании с АГ должно стать снижение МТ, поскольку это позволяет добиться у них уменьшения АД. Основные направления немедикаментозного лечения хорошо известны. Изменение образа жизни уже продемонстрировало свою эффективность в профилактике и лечении АГ. Особенно эффективны у пациентов с ожирением и АГ три составляющих фактора немедикаментозного лечения: снижение МТ, увеличение физической активности и уменьшение потребления натрия. Существенная польза от снижения МТ заключается также в уменьшении количества и дозы препаратов, необходимых для лечения АГ при ожирении. Наиболее общие подходы, способствующие снижению МТ у тучных пациентов с АГ, включают не только изменение образа жизни, но и обучение пациентов увеличению физической активности и(или) ограничению калорийности питания для восстановления нормального энергетического баланса [2,13].

Медикаментозные методы лечения, применяемые для снижения МТ с целью контроля АД, включают использование нескольких классов препаратов, которые вызывают чувство насыщения, или увеличивают термогенез, или уменьшают всасывание жиров в желудочно-кишечном тракте. К препаратам периферического действия относится Ксеникал, который одобрен Food Drag Administration как один из самых безопасных препаратов для лечения ожирения. Препарат был изучен более чем в 100 клинических исследованиях III и IV фаз продолжительностью от 1 года до 4 лет, в которых участвовали 30 тыс. человек [15]. Это была целая группа контролируемых исследований по изучению эффективности и безопасности медикаментозной терапии ожирения [14]. В соответствии со стандартами по лечению ожирения исследования проводились с использованием комплексной программы контроля МТ, включая диету, частые посещения врача, консультации диетолога. В ранее выполненных исследованиях было показано, что ингибитор желудочно-кишечной липазы ксеникал достоверно (по сравнению с контрольной группой) снижает АД на фоне уменьшения МТ у пациентов с АГ, связанной с ожирением. Так, в одном из исследований у пациентов контрольной группы, которые лечились в течение 1 года по немедикаментозной стандартной программе, отмечено уменьшение МТ на 6,1% от исходной, а у пациентов, дополнительно принимавших ксеникал, — на 10,2%. В другом исследовании в контрольной группе зарегистрировано снижение МТ на 7,0 кг, среди принимавших ксеникал в дозе 60 мг 3 раза в день — на 9,6 кг, а при дозе ксеникала 120 мг 3 раза в день — на 9,8 кг. По данным мета-анализа, у больных ожирением (примерно у 1/3 из них была АГ), снизивших МТ более чем на 5% за 1 год приема ксеникала, САД и ДАД понизилось в среднем соответственно на 7,1 и 5,4 мм рт. ст. Отмеченная закономерность сохранялась и через 2 года приема ксеникала. У больных группы высокого риска (исходное ДАД > 90 мм рт. ст.) на фоне приема ксеникала ДАД снизилось 7,9 мм рт. ст., в то время как в контрольной — только на 5,5 мм рт. ст. (p=0,06). Аналогичные результаты получены в группе высокого риска в отношении САД (исходное САД > 140 мм рт. ст.): в группе леченных ксеникалом отмечено снижение САД на 10,9 мм рт. ст., контрольной — только на 5,1 мм рт. ст. (p<0,05).

В 2004 г. закончились 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования по изучению влияния приема Ксеникала на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с ожирением. В одном исследовании отмечено более значимое снижение показателей индивидуального риска развития ССЗ по сравнению с контрольной группой, в другом — не только более эффективное снижение МТ (р=0,001), метаболических показателей (р=0,001) и САД (р=0,025), но и, что особенно важно, снижение 10-летнего относительного риска возникновения коронарных событий по сравнению с таковым в контрольной группе (соответственно на 50 и 4,5%; р<0,0001) [16,17].

Учитывая представленные результаты по сопутствующему снижению АД относительного риска сосудистых осложнений у пациентов с ожирением при уменьшении МТ всего на 5%, можно заключить, что даже умеренное снижение этого показателя эффективно в лечении АГ и снижении риска развития ССЗ у больных ожирением. Безопасность препарата подтвердилась в 4-летнем исследовании, в котором приняли участие более 4 тыс. пациентов. Подсчитано, что в последние 8 лет во всем мире 22 млн человек принимают ксеникал как самый безопасный препарат для лечения ожирения.

Литература

1. Аметов А.С. Ожирение — эпидемия XXI века // Тер. архив. — 2002;10:5—7.
2. Кабалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь? // Клин. фарм. и терапия. — 2000; 9(3):35—39.
3. Esler M. The sympathetic system and hypertension // Am. J. Hypertens. — 2000;13:99—105.
4. Holl J.E., Brands M.W., Mizelle H.L. et al. Chronic intrarenal hyperinsu-linemia does not cause hypertension // Am. J. Physiol. — 1991;260:663—669.
5. Holl J.E., Brands M.W., Dixon W.N. et al. Obesity-induced hypertension: renal functional and systemic hemodynamics // Hypertension. — 1993;22:292—299.
6. Holl J.E., Hildebrandt D.A., Kuo J.J. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system // Hypertension. — 2001;14:103—115.
7. Jones D.W., Kim J.S., Andrew M.E. et al. Body mass index and blood pressures in Korean men and women: the Korean National Blood Pressure Survey // J. Hypertens. — 1994; 12:1433—1437.
8. Kaplan N.M. Obesity in hypertension: effects on prognosis and treatment // J. Hypertens. — 1998;16:35—37.
9. Landsberg L., Krieger D.R. Obesity, metabolism and the sympathetic nervous system // Am. J. Hypertens. — 1989;2:1255—1325.
10. Mansuo K., Micami H., Ogihara T. et al. Weight gain-induced blood pressures elevation // Hypertension. — 2000;35:1135—1140.
11. Mark A.L., Correria M., Morgan D.A. et al. Obesity-induced hypertension: new concepts from the emerging biology of obesity // Hypertension. — 1999;33:537—541.
12. Messerly F.H., Christie B., DeCoralho J.G. Obesity and essential hypertension. Hemodynamics, intravascular volume, sodium excretion and plasma rennin activity // Arch. Intern. Med. — 1981;141:81—85.
13. Ryan D. Risks and benefits of weight loss: challenges to obesity research. Eur. Heart J. Supplement. — 2005;7:27—31.
14. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo-controled trial orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patient // Lancet. — 1998;352:167—172.
15. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Drug therapy: obesity // N. Engl. J. Med. — 2002;346:591—602.
16. Swinburn B.A., Carey D., Hills A.P. Effect of orlistat on cardiovascular diseases risk in obese abdults // Diab, Obes and Met. — 2005; 7: 254—262.
17. Didangelos Р.Т., Thanopoulou A.K., Bousboulas S.H. Orlistat and CV risk in metabolic syndrome // Curr. Med. Opin. — 2004; 20(09).

Сайт-первоисточник