Юнацький гіпоталамічний синдром пубертатного періоду: патогенез, діагностика

Ожиріння і всі пов’язані з ним проблеми стають все більш важкою економічною проблемою для суспільства. В економічно розвинутих країнах світу на лікування ожиріння витрачають 8-10% всіх річних затрат на охорону здоров’я. Ожиріння часто поєднується з цукровим діабетом 2-го типу (ЦД 2Т), артеріальною гіпертензією (АГ), дисліпідемією, атеросклерозом, ішемічною хворобою серця (ІХС), синдромом апное під час сну, деякими видами злоякісних новоутворів, порушенням репродуктивної функції, захворюваннями опорно-рухомого апарату. Прогностично найкращими варіантами програми корекції ожиріння при юнацькому гіпоталамічному синдромі пубертатного періоду (ЮГСПП) є стабілізація маси тіла і його повільна корекція, оскільки різкі перепади маси спричиняють ризик ускладнень. В методичних рекомендаціях подані принципи комплексного лікування з включенням нових, власних результатів щодо комбінованого використання тіазолідиндеонів і бігуанідів.

Етіопатогенез юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду

Юнацький гіпоталамічний синдром пубертатного періоду (ЮГСПП) – нейроендокринний синдром вікової перебудови організму з дисфункцією гіпоталамусу, гіпофізу та інших ендокринних залоз. Синоніми: ожиріння із рожевими стриями, хвороба Сімпсона–Пейджа, пубертатний базофілізм, базофілізм статевого дозрівання, юнацький гіперкортицизм, пубертатний гіперкортизолізм, юнацький кушингоїд, функціональний кушингоїд, пубертатно-юнацький диспітуїтаризм, транзиторний ювенільний диенцефальний синдром. Це найбільш часта ендокринно-обмінна патологія підлітків, частота якого в останні роки значно збільшується. ЮГСПП частіше розпочинається в пре- або ранньому пубертатному періоді на фоні статевого дозрівання у віці 10-18 років (середній вік – 16-17 років). Загальноприйнято, що хлопчики хворіють частіше, ніж дівчата.

Юнацький гіпоталамічний синдром пубертатного періоду (ЮГСПП) – захворювання, при якому, як правило, формується вторинне, тобто, не пов’язане з недостатністю лептину, ожиріння. Однак, ЮГСПП може розвиватись первинно (у підлітків з нормальною масою тіла) і вторинно (у підлітків з первинним лептинзалежним ожирінням). Фактори ризику первинного ЮГСПП:

• перинатальна енцефалопатія;
• нейротоксикоз у дітей раннього віку;
• черепно-мозкові травми в дитячому віці;
• нейроінфекції (менінгоенцефаліти, арахноїдити та васкуліти) у дітей;
• часті інфекції верхніх дихальних шляхів, в тому числі, часті ангіни;
• хронічні вогнища інфекції в носоглотці та придаточних пазухах носа;
• стреси в дитячому та підлітковому віці;
• аутоалергічні захворювання центральної нервової системи;
• зловживання анаболічними стероїдами та ряд інших.

Вторинний юнацький гіпоталамічний синдром пубертатного періоду (ЮГСПП) розвивається на фоні лептинового (аліментарно-конституційного гіподинамічного ожиріння).

• Захворювання характеризується дисфункцією гіпоталамусу з порушенням продукції аденогіпофізотропних гормонів: кортико-, сомато-, люберину, і, як наслідок, дисфункція аденогіпофіза – диспітуїтаризм з порушенням секреції тропних гормонів: кортико-, сомато-, лютропіну.
• Характерною є соматотропна гіперфункція аденогіпофізу з підвищеною продукцією соматоліберину і, як наслідок, посилення росту; порушення продукції гонадоліберинів і гонадотропінів: раннє, або навпаки, пізнє статеве дозрівання.
• Типовою є гіперфункція базофільних клітин аденогіпофізу без їх гіперплазії та функціональний гіперкортицизм.
• Порушується синтез дофаміну, серотоніну, ендорфінів, розвивається гіперпролактинемія, що проявляється розвитком гінекомастії (більш часто несправжньої, внаслідок гіноїдного ожиріння).
• Спостерігається гіперфункція гіпоталамо-гіпофізарно-тироїдно-надниркової системи з гіперпродукцією кортиколіберина, кортикотропіна, глюкокортикоїдів і андрогенів надниркових залоз; порушенням продукції тироліберину, тиротропного гормону (ТТГ) і гормонів щитовидної залози.

Клінічні ознаки юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду у підлітків визначаються переважно гіперпродукцією кортизолу і дегідроепіандростерону. Механізм ожиріння при ЮГСПП пов’язаний з власне ліпогенетичним ефектом кортикотропіну і глюкокортикоїдів та з інсулінотропною дією кортикотропіну на b-клітини острівців Лангерганса.

«Андроїдне» ожиріння поєднується із збільшенням вмісту вільних жирних кислот (ВЖК), концентрації ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ), триацилгліцеринів (ТГ), посиленням глюконеогенезу, периферійною інсулінової резистентності (ІР) і зменшенням концентрації ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ). Інсулінова резистентність є, очевидно, центральним ланцюгом між ожирінням і ЦД 2Т.

Гіперінсулінемія та інсулінова резистентність – абсолютні фактори ризику ЦД 2Т, як правило, супроводжують ожиріння. Інсулінова резистентність спостерігається також при фізіологічних показниках глюкозотолерантного тесту (ГТТ).

Глюкокортикоїди пригнічують експресію рецепторів ЛПНГ, що супроводжується вираженою гіперліпопротеїнемією. Дефіцит маси тіла (МТ) при народженні, відставання від фізіологічних показників приросту МТ протягом першого року життя поєднується із перспективою розвитку МС в дорослому віці. Основні характеристики метаболічного синдрому:

• центральне («андроїдне») ожиріння;
• збільшення показників співвідношення талія/стегно > 0,9 в чоловіків, > 0,8 у жінок і/або збільшення показників індексу маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м²
• інсулінова резистентність;
• порушення ГТТ;
• збільшення концентрації ТГ ≥1,7 ммоль/л;
• зменшення вмісту холестерину ЛПВГ < 0,9 ммоль/л;
• підвищення показників АТ ≤160/90 мм. рт. ст.;
• наявність мікроальбумінурії ≥20 µg/хв.

У приєднанні та прогресуванні метаболічного синдрому (МС) мають значення також наступні чинники: низька маса тіла (МТ) при народженні, недостатньо-адекватне харчування (в дитячому віці), що поряд із генетичними факторами можуть сприяти розвитку МС, приднанню і прогресування серцево-судинної патології (ССП).

Гіперпродукція кортикотропіну, кортизолу, підвищення активності ренін-альдостеронової системи є одними з провідних причин приєднання артеріальної гіпертензії. Таким чином, гормональні порушення при юнацькому гіпоталамічному синдромы пубертатного періоду проявляються:

• гіперсекрецією кортико-, сомато, лютропіну;
• гіперпролактинемією;
• гіперінсулінемією;
• гіперестрогенією.

Клініка юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду

Ріст хворих, як правило, високий (кістковий вік випереджає паспортний на 2-3 роки). Ожиріння, виникає, як правило, ще в ранньому дитинстві. Спостерігається рівномірне гіноїдне ожиріння (за жіночим типом), інколи – євнухоїдноподібне (з широким тазом). Характерною є псевдоєвнухоподібна будова тіла, херувимоподібність або матронізм, відкладення жиру за жіночим типом. На шкірі живота, внутрішньої поверхні плечей і стегон, верхнього квадранта стегон, більш рідко, в ділянці поясниці – поперечні, незападаючі полоси (стрії рожевого кольору), які можуть виникати швидко, протягом декількох тижнів. Характерною особливістю є зворотній розвиток – зменшення МТ супроводжується регресом і/або зникненням кольору.

Шкірні прояви: ліпоми, бородавки, вітіліго, гіперпігментація складок. Дермографізм, як правило, червоний, швидко зникає. Шкіра може бути ніжною, не смагне на сонці, в зв’язку з чим, юнаки частіше білошкірі, з мармуровим відтінком (херувимоподібні). Шкіра задньої поверхні плечей і стегон, як правило, шорстка. Волосся сальне із схильністю до випадіння. Нігті тонкі та ламкі. Виявляється жирова себорея, нерідко, юнацькі вугрі. Часто спостерігається акроціаноз, гіпергідроз, «льодяні» кисті, довгі пальці, гіпермобільність суглобів. Верхні та нижні кінцівки, на відміну від синдрому Іценка-Кушінга, також повні. Виявляється збільшення молочних залоз. Гінекомастія, як правило, неправдива, без залозистої тканини.

Швидко приєднується нейроциркуляторна дистонія і/або артеріальна гіпертензія. Хворих турбує булемія, особливо, в другій половині доби; спрага і поліурія; може спостерігатись порушення ГТТ/приєднання ЦД 2Т.

Часто турбує головний біль, зниження працездатності, пам’яті, швидка втомлюваність. Можуть спостерігатись замкнутість, агресивність і/або плаксивість, депресивні стани. В той же час, таким пацієнтам властива гіперсексуальність. Виявляється варіабельність порушень функціонального стану щитовидної залози (еутироз, гіпо-, гіпертироз).

Класифікація юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду

За ступенем важкості (визначаться не стільки ступенем ожиріння, а ступенем важкості ендокринних і серцево-судинних порушень): легкий, середньо-важкий, важкий.

Легка форма: скарги відсутні, або інколи турбує головний біль, трофічні зміни шкіри у вигляді стрій, транзиторна артеріальна гіпертензія (АГ), ожиріння І ступеня.

Середня важкість: частий головний біль, ожиріння І – ІІ ст., транзиторна АГ, матронізм. Розлади трофіки шкіри: численні стрії, фолікуліт, ціаноз. Ознаки внутрішньочерепної гіпертензії. Статевий розвиток помірно прискорений або сповільнений.

Важка форма проявляється численними скаргами, ожирінням ІІ – ІІІ ст., стійкою АГ, різноманітними розладами функцій статевих залоз. Спостерігається регіонарна пігментація шкіри, раннє посивіння волосся, алопеція, виражена внутрішньочерепна гіпертензія, аутоімунний тиреоїдит.

Пропонується юнацький гіпоталамічнийо синдром пубертатного періоду (ЮГСПП) розподіляти на 4 класи:

• 1-й – типові ознаки ЮГСПП, в тому числі, ожирінням ІІІ ст.;
• 2-й – ЮГСПП з провідним симптомом ожиріння в поєднанні з тиропатією;
• 3-й – провідним симптомом є АГ;
• 4-й – стерта форма ЮГСПП.

Діагностика юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду

Достатньо типовий вигляд хворих, майже патогномічні рожеві стрії на животі, стегнах, внутрішньої поверхні стегон і плечей, дифузне ожиріння за жіночим типом, гіпоталамічна дисфункція. Спостерігається помірковане підвищення концентрації кортикотропіну і кортизолу в крові, порушення циркадного ритму кортизолу (підвищення у вечірні та нічні години), концентрації реніна, альдостерона, інсуліна; помірковане зниження концентрації тестостерона; деяке зниження концентрації тироксину, збільшення Т₃ і ТТГ, наявність антитироїдних антитіл, порушення ліпідного обміну.

Основною ознакою ожиріння є накопичення жирової тканини в організмі (у чоловіків більше 10-15% від маси тіла). Виділені підтипи абдомінального ожиріння:

• підшкірно-абдомінальний
• вісцеральний.

Хворі з вісцеральним типом ожиріння мають найбільш високий ризик розвитку ускладнень. Надлишкове накопичення вісцеральної жирової тканини при ожирінні та при нормальній МТ поєднується з ІР, гіперінсулінемією (ГІ), атерогенним спектром ліпопротеїнів.

Для діагностики ожиріння і визначення його ступеня використовують індекс маси тіла (маса тіла в кг/ріст в м²), який є також показником відносного ризику розвитку асоційованих з ним захворювань.

• Дефіцит МТ діагностується у випадках наявності показників ІМТ < 18,5 кг/м². Фізіологічні показники становлять 18,5-24,9 кг/^м2.
• Надлишкова МТ (передожиріння) – показники ІМТ в межах 25-29,9 кг/м².

Існує підвищений ризик серцево-судинної патології (ССП). Ожиріння І ст. – ІМТ в межах 30-34,9 кг/м². Високий ризик ССП. Ожиріння ІІ ст. – ІМТ в межах 35-39,9 кг/м². Дуже високий ризик ССП. Ожиріння ІІІ ст. – ІМТ >40 кг/м². Надзвичайно високий ризик ССП. Згідно рекомендацій ВООЗ (1997), показник ІМТ не є достовірним для дітей, в яких не закінчився період росту, у випадках центрального, «андроїдного» ожиріння, спортсменів, людей з добре вираженою мускулатурою.

В таких випадках доцільно визначати коефіцієнт відношення обводу талія/стегно (КТС). Обвід талії визначається на середині відстані між верхнім краєм клубової кістки і нижнім краєм реберної дуги, а обвід стегон – на рівні великого вертела. Абдомінальний тип ожиріння діагностується у чоловіків при обводі талії (ОТ) більше 102 см, збільшенні показників ОТ до обводу стегон (ОС) понад 0,95. Показники КТС більші як 1,0 у чоловіків є антропометричними маркерами ІР. Більш чутливим методом, так званим «золотим стандартом» у визначенні особливостей внутрішньо-абдомінального розподілу жиру, є комп’ютерна томографія, або дослідження за допомогою ядерно-магнітного резонансу.

Фенотипові прояви ІР (порушення ГТТ, АГ, гіперТГ і/або «андроїдне» ожиріння) потребують обов’язкового проведення скринінгу (стандартний ГТТ).

Інформативним є визначення вмісту інсуліну і С-пептиду в плазмі крові натщесерце, а також динаміки концентрації гормонів під час проведення ГТТ. Параметрами ІР є зменшення коефіцієнту глюкоза крові натщесерце/інсулін плазми крові; збільшення індексу ІР натщесерце: концентрація інсуліну в плазмі крові х вміст глюкози/25; НОМА-ФБК індексу натщесерце (Homeostasis Model Assesment – функція β - клітин) = 20 x інсулін/глюкоза – 3,5; НОМА-ІР індексу натщесерце = глюкоза (ммоль/л) х вміст інсуліну (мкОД/мл) /22,5.

Спостерігається прогресуюче зменшення показників коефіцієнту С-пептид/інсулін, (С-пептид/глюкагон)/(інсулін/С-пептид). Більш чутливими методами скринінгу є пряме визначення інсулінової чутливості і особливостей секреції інсуліну [інфузія глюкози (GIT, GIGMA), внутрішньовенний тест ГТТ, еуглікемічно-гіперглікемічна помпа, комбінована інфузія соматостатину, інсуліну і глюкози, тест супресії інсуліну, а також ряд інших]. Спостерігається зниження скоротливої здатності міокарда. На електроенцефалографії (ЕЕГ) – дифузні зміни біоелектричної активності мозку на фоні мезодиенцефальних структур із зниженням порогу судомної чутливості та співпаданням хвиль з ЕКГ. На ЕЕГ, після проби з гіпервентиляцією, часто збільшується індекс повільних хвиль.

Рентгенографія черепа. Часто спостерігаються ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, гіперостоз черепа, кальциноз твердої оболонки мозку. Турецьке сідло, як правило, незмінене. Рентгенографія поперекового відділу хребта. Часто спостерігається слабо виражений остеопороз. Необхідно визначати концентрацію кальцію, оскільки в таких хворих нерідко спостерігається гіпокальціємія. Ультрасонографічне і термографічне обстеження щитовидної залози – часто ознаки аутоімунного тироїдиту.

Диференційний діагноз юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду

Ожиріння при захворюваннях гіпоталамо-гіпофізарної системи (ГГС) може зустрічатись при юнацькому гіпоталамічному синдромі пубертатного періоду (ЮГППС), адіпозо-генітальній дистрофії (синдром Пехкранца–Бабінського–Фреліха), пухлинах головного мозку, інших церебральних структур, гормонально-неактивних пухлинах гіпофіза, синдромі «порожнього» турецького сідла, а також при ряді інших.

Хвороба і синдром Іценко–Кушінга. Ріст і диференціювання скелета завжди відстають від паспортного віку, спостерігається виражений остеопороз і атрофія м’язів, в зв’язку з чим кінцівки виглядають худими. У диференціації допомагає наявність (поряд з ожирінням) таких характерних проявів, як:

• стрії (множинні, вузькі, рожеві при пубертатному синдромі і широкі, багрові – при хворобі Іценко–Кушінга)
• артеріальна гіпертензія,
• остеопороз
• порушення ГТТ
• можливість розвитку ЦД 2Т.

На відміну від хвороби Іценко–Кушінга, циркадний ритм секреції гормонів ГГС суттєво не порушений. В типових випадках діагноз хвороби Іценко-Кушінга не викликає особливих труднощів. Однак, як справедливо наголошується, доцільно керуватися правилом: «Нехай краще у десяти повних хворих буде проведений малий дексаметазоновий тест, ніж буде пропущений хоча б один хворий з гіперкортицизмом».

Адіпозо-генітальну дистрофію виявляють звичайно після 6-7 років, особливо часто в пубертатному періоді (10-12 років). Характерною ознакою є дифузне ожиріння з переважним відкладанням жиру в ділянці живота, таза, стегон, грудей, обличчя. Обличчя кругле, місяцеподібне, однак без плетори і висипів. Спостерігається відставання вторинних і первинних статевих ознак. Діагноз виставляють на підставі характерного дифузного відкладання жиру з атрофією або недорозвитком статевих органів та вторинних статевих ознак.

Синдром Прадера–Віллі. Облігатними проявами синдрому є ожиріння, рання м’язова гіпотонія у новонароджених, непропорційні маленькі ступні та кисті, мікропенія, крипторхізм, гінекомастія, низькорослість, часто дебільність, порушення толерантності до температурних коливань.

Синдром Барде–Бідля проявляється пігментною ретинопатією, розумовою відсталістю, полідактилією, гіпогонадизмом, а також ожирінням.

Первинний гіпотироз. Збільшення МТ при гіпотирозі зумовлене переважно затримкою рідини в гідрофільній мукоїдній речовині. Позитивний вплив замісної терапії, різка затримка росту, диференціювання скелету є провідними в диференційній діагностиці.

Пухлини кори надниркових залоз. Автономну продукцію гормонів кори надниркових залоз слід запідозрити при змішаній симптоматиці, яка залежить від глюкокортикоїдів або додатково естрогенів. Коротка проба з дексаметазоном завжди дає від’ємні результати.

Синдром «порожнього» турецького сідла. Спостерігаються нейроофтальмологічні і ендокринно-обмінні порушення. До першої групи симптомів слід віднести можливість розвитку цефалгічного, церебростенічного синдрому, лікворної ринореї. Розподіл підшкірної жирової клітковини при цьому синдромі, як правило, неспецифічний.

Синдром Клайнфельтера характеризується гінекомастією, незміненими розмірами статевого члену при значно зменшених щільних яєчках. Вторинні статеві ознаки в межах фізіологічної норми. При гістологічному дослідженні тканини яєчка виявляють гіалінізацію сім’яних канальців.

Синдром Морганьї–Стюарта–Мореля. Поєднання потовщення внутрішньої пластинки лобної кістки з ожирінням і патологічним оволосінням. Відсутні підстави вважати, що подібне сполучення – щось більше, ніж збіг розповсюджених явищ (ожиріння і ендокраніоз), і немає підстав спеціально виділяти в особливу форму синдром, оскільки це принципово не змінює лікувальну тактику.

Синдром Лоуренса–Муна–Бідля. Аутосомно – рецесивне захворювання, яке характеризується пігментною дегенерацією сітківки, полідактилією, розумовою відсталістю, спастичною параплегією, мікропенією, а також ожирінням.

Синдром Клейне–Левіна. Характеризується епізодичною гіперосмією, гіперфагією, гіперактивністю, гіперсексуальністю, а також ожирінням. Зустрічається переважно в хлопчиків-підлітків.

Синдром Альстрема–Хальгрена характеризується наявністю пігментної ретинопатії, гіпогонадизму, глухоти, ожиріння, порушення ГТТ і приєднанням ЦД 2Т.

Синдром Едвардса. Аутосомно – рецесивне захворювання, яке проявляється пігментною ретинопатією, гіпогонадизмом, гінекомастією, розумовою відсталістю, глухотою, ожирінням, приєднанням цукрового діабету.

Ожиріння при дефіциті соматотропіну. Затримка росту у дітей, зумовлена дефіцитом соматотропіну супроводжується ожирінням тулуба, високим голосом, препрандіальною гіпоглікемією. Для підтвердження діагнозу визначають концентрації ІФР–1 і ІФР–2, проводять стимуляційні проби для оцінки секреції соматотропіну. Дефіцит виключають, якщо в любій з цих проб рівень гормону перевищує 10 нг/мл.

Ожиріння при краніофарінгіомі. Типові ознаки – низькорослість і ожиріння. При рентгенографії черепа часто виявляють супра-, або інтраселярні кальцифікати, ерозію стінок або збільшення розмірів турецького сідла. Можливі порушення зору. Краніофарінгіому слід запідозрити при затримці росту, відставанні кісткового віку від паспортного в поєднанні з ожирінням.

Спадкова остеодистрофія Олбрайта – синдром, який спостерігається при псевдогіпопаратиреозі Іа і Іс типів і характеризується наявністю місяцеподібного обличчя, затримкою росту, ожирінням, брахидактилією, множинними вогнищами зневапнення або оссифікації; на фоні підвищеного рівня паратирину спостерігається гіпокальціємія і гіперфосфатемія.

Синдром Паскуаліні (синдром фертильного євнуха). Клінічні прояви: затримка статевого розвитку, євнухоїдна будова тіла. Розміри яєчок, як правило, відповідають фізіологічним. Вторинне, симптоматичне ожиріння (НАІR-АN-синдром) характеризується гіперандрогенією, ІР, акантозом, вираженим гірсутизмом.

Лікування, профілактика юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду

Сергієнко О. О., Олексик О.Х., Марчук Н.Ю., Сергієнко В.О.
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького