Кеторолака трометамин: эффективность и безопасность при медицинском применении

НПВС – большая фармакологическая группа препаратов, благодаря своей высокой эффективности (70–80%) и достаточной безопасности широко используемых в фармакотерапии многих заболеваний [5]. Одним из представителей этой группы ЛС является кеторолака трометамин – препарат, который оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. В одинаковой степени он подавляет активность обеих изоформ ЦОГ – ЦОГ1 и ЦОГ2. Хотя кеторолак обладает всеми типичными эффектами НПВС, его используют для системного применения, в основном, в качестве аналгетика. Препарат обладает мощными анальгетическими свойствами и в некоторых случаях используется даже вместо морфина при послеоперационной боли легкой и средней степени тяжести. Чаще всего его вводят парентерально, но возможен и пероральный прием. Следует подчеркнуть, что препараты кеторолака трометамина разрешены для медицинского применения в 58 странах мира, в том числе в США, Великобритании, Канаде, Испании, Франции, Германии и др. По своей эффективности и безопасности, анальгетическим свойствам он превосходит такие представители НПВС, как кетопрофен, пироксикам и др.

В Северной Америке, Великобритании, некоторых других европейских странах и Гонконге кеторолак является единственным НПВС, используемым для лечения болевого синдрома в виде быстрого внутривенного введения [15].

В США, например, широко применяются препараты производства компаний F. Hoffmann-la-Roche, Ranbaxy, Dr. Reddy's и др. [11].

В Украине разрешено к медицинскому применению 27 наименований кеторолака в различных лекарственных формах: глазные капли (3,7%), растворы для инъекций (40,7%), таблетки (55,6%). Отечественные и зарубежные производители представлены примерно одинаково (48,1% и 51,9%, соответственно).

В различных мультицентровых рандомизированных контролируемых исследованиях эффективность и безопасность кеторолака трометамина были подтверждены в различных клинических ситуациях: в ортопедии и травматологии (тотальное протезирование тазобедренного сустава, артропластика коленного сустава, артроскопическая реконструкция крестообразной связки, амбулаторная артроскопия коленного сустава, малые по объему ортопедические операции, операции на кисти); хирургии (лапароскопическое вправление паховой грыжи, амбулаторная хирургия, абдоминальные операции большого объема, торакальные операции); педиатрии (после хирургических вмешательств); гинекологии и акушерстве (абдоминальная гистерэктомия, амбулаторные манипуляции, малые амбулаторные операции, кесарево сечение, большие лапаротомические операции); офтальмологии (фоторетрактивная кератотомия без и с использованием эксимерного лазера, радиальная кератотомия, устранение косоглазия); челюстно-лицевой хирургии (лечение зубных каналов, экстракция 3-го моляра нижней челюсти, экстракция вросшего моляра и др.).

Вместе с тем, как и для любого представителя группы НПВЛС, для кеторолака трометамина характерны нежелательные побочные реакции (ПР), вероятность развития которых следует учитывать при медицинском применении препарата.

Наиболее частыми ПР при приеме кеторолака могут быть реакции со стороны ЖКТ или мочевыделительной системы. Отмечаются сухость во рту, тошнота, рвота, диарея или запор, тяжесть в эпигастрии, метеоризм, абдоминальные боли, стоматит, гастрит. Реже возможны эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, перфорация язвы ЖКТ, окрашивание кала в темный цвет, желудочно-кишечное кровотечение, редко – нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз). Поскольку метаболизм препарата осуществляется в печени, это может привести к возрастанию риска развития гепатотоксичности и других ПР. Известны нарушения со стороны ЦНС, которые могут проявляться в виде головной боли, головокружений, характеризоваться бледностью кожных покровов, тревожностью, сонливостью, нарушением концентрации внимания, депрессией, эйфорией, оглушенностью, астеническим синдромом. Что касается аллергических реакций, имеются сообщения о развитии крапивницы, эозинофилии, пузырчатки, бронхоспазма, синдрома Стивенса-Джонсона. Со стороны мочевыделительной системы – учащение мочеиспускания, отеки, ухудшение течения интерстициального нефрита, гломерулонефрит, нефротический синдром, олигурия, дизурия, острая почечная недостаточность (в норме до 90% препарата выводится почками, при почечной недостаточности клиренс замедляется, возрастает опасность токсических явлений и развития других ПР). ПР со стороны системы гемостаза могут проявляться удлинением времени кровотечения, склонностью к кровотечениям. Среди других реакций отмечались также диспноэ, потливость, сильная жажда, миалгия, изменения вкуса, нарушения зрения, а также местные реакции – болезненность в месте введения.

Во избежание развития осложнений при фармакотерапии не рекомендуется введение препарата с анальгетической целью дольше, чем 5 дней. Существует также мнение специалистов, что пациентам старше 70 лет лучше начинать лечение с половины обычной терапевтической дозы.

Существенную роль в развитии ПР кеторолака могут играть негативные последствия нерационального комбинирования препарата с другими ЛС (табл.).

Взаимодействие кеторолака трометамина с другими лекарственными средствами [3, 4, 7, 10, 11]

Рациональная фармакотерапия кеторолаком предполагает неуклонное соблюдение предостережений и учет ситуаций риска, которые могут существенно повлиять на эффективность и безопасность медицинского применения препарата [3, 11, 15].

Во время лечения необходимы:

• контроль пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом (гиперчувствительность, «аспириновая астма», бронхоспазм, ангионевротический отек);
• контроль числа тромбоцитов у пациентов с нарушением свертывания крови, что особенно важно для послеоперационных больных, требующих тщательного контроля гемостаза;
• учет факторов, обусловливающих повышение риска развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ (возраст старше 65 лет, наличие пептической язвы, совместный прием антикоагулянтов и/или НПВС, парентеральное введение дольше 5 сут., передозировка);
• учет возможной задержки жидкости, декомпенсации сердечной деятельности, артериальной гипертензии, прекращения влияния на агрегацию тромбоцитов через 24–48 часов присовместном приеме с другими НПВС;
• пациентов с геморрагическим инсультом (абсолютное противопоказание), при нарушениях коронарного и мозгового (предположительно геморрагического происхождения) кровообращения;
• отказ от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Если кеторолак назначают больному, принимающему с профилактической целью кардиологогическую дозу аспирина, его целесообразно перевести на лечение кишечно-растворимой формой последнего.

Растворы, предназначенные для в/м и в/в введения, не следует вводить эпидурально или интратекально из-за наличия в их составе этанола.

Не рекомендуется применять препарат для премедикации, поддержания анестезии и обезболивания в акушерской практике.

С осторожностью кеторолак назначают при наличии полипов слизистой оболочки носа и носоглотки.

Накопленные в течение 1996–2007 г г. отделом фармандзора Государственного фармакологического центра (ГФЦ) МЗ Украины данные позволяют характеризовать зарегистрированные ПР кеторолака следующим образом: на 1.01.2008 г. в 24 регионах Украины за указанный период зафиксировано около 100 случаев ПР (24,2% ожидаемых серьезных и 75,8% несерьезных) при медицинском применении всех зарегистрированных в Украине препаратов кеторолака (79,8% при инъекционном введении и 20,2% при пероральном), что составляет 7,7% от общего количества зарегистрированных ПР при медицинском применении НПВС и 9,8% от числа случаев ПР, связанных с назначением анальгетических (неопиоидных) ЛС. ПР чаще всего отмечались независимо от пола у больных в возрасте от 19 до 60 лет (дети – 3,3%). По системным проявлениям доминировали аллергические реакции – ангионевротический отек, отек Квинке, анафилактический шок, нарушения со стороны кожи и ее придатков и др. (74,7%), нарушения со стороны ЖКТ (14,2%), органов дыхания (3,3%), сердечно-сосудистой системы (2,2%). Следует подчеркнуть, что аллергологический анамнез при этом был отягощен только у 16,5% пациентов. В 55% случаев потребовались дополнительные лечебные мероприятия (в том числе и фармакотерапевтические) для устранения последствий развившихся ПР. У 98,9% пациентов проявления ПР проходили без последствий.

Представленные данные свидетельствуют о том, что совокупность как позитивных, так и негативных фармакологических свойств кеторолака трометамина требуют постоянного внимания и контроля в реальных условиях его медицинского применения в качестве анальгетического средства для умеренных болей и болей высокой интенсивности различного генеза, а также продолжения изучения эффективности и безопасности препарата.

С этой целью по инициативе компании Ranbaxy Laboratories Ltd (Индия) – производителя препарата Кетанов (кеторолака трометамин), представленного на фармацевтическом рынке Украины, было осуществлено открытое многоцентровое проспективное с использованием ретроспективных данных исследование его профиля безопасности. В исследовании использовали две лекарственные формы препарата – раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (30 мг) и таблетки для внутреннего применения по 10 мг.

Кетанов разрешен для медицинского применения в нашей стране с 2000 г., и за это время накоплен значительный опыт его использования. Так, Н.В. Новицкой-Усенко и Ю.Ю. Кобеляцким в 2000–2005 гг. на клинической базе кафедры анестезиологии и реанимации Днепропетровской Государственной медицинской академии было изучено влияние Кетанова на различные компоненты болевого синдрома (поверхностный соматический и висцеральный). Препарат вводили внутримышечно по 1 мл (30 мг) на протяжении 3 суток после операции 44 женщинам с послеоперационным болевым синдромом после абдоминальной гистерэктомии. В процессе исследования проводился анализ интенсивности боли, динамики белой крови, температурной реакции, показателей цитокинов. Доказана эффективность Кетанова в устранении компонентов послеоперационного болевого синдрома и неспецифического воспалительного ответа (нарушение биохимических показателей, изменение уровней катехоламинов, серотонина, гистамина и их метаболитов) на операционную травму. В этих исследованиях была показана большая эффективность Кетанова при устранении висцерального компонента боли, подтверждена целесообразность проведения периоперационной инфильтрации раны путем комбинации Кетанова и опиоидного анальгетика морфина гидрохлорида. Подобный подход повышает также качество обезболивания после абдоминальной гистерэктомии.

В последующем (2006–2007) в этом же клиническом центре под руководством проф. Ю.Ю. Кобе ляцкого было проведено простое открытое проспективное исследование профиля безопасности Кетанова у 60 пациентов (мужчины и женщины 18–65 лет) в послеоперационном периоде в отделениях эндокринной и общей хирургии, а также микрохирургии уха.

Как показали исследования, Кетанов проявил себя достаточно безопасным и эффективным средством для обезболивания после малых и средних по объему оперативных вмешательств, сопровождающихся умеренным и интенсивным болевым синдромом.

На клинической базе кафедры анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО Донецкого государственного медицинского университета им. Горького (зав. кафедрой – чл.-корр. АМН Украины В.И. Черний) в отделении анестезиологии и интенсивной терапии Донецкого областного клинического ТМО в период 2004–2007 гг. проведено исследование (ретро- и проспективное) влияния применения Кеторолака на свертывающую систему крови и агрегацию тромбоцитов во время операции/анестезии у 140 больных хирургического профиля (обоего пола в возрасте от 19 до 75 лет). Пациенты были прооперированы в плановом порядке по поводу злокачественных и доброкачественных новообразований легких, толстой и прямой кишок, почек, мочекаменной болезни, вентральной и паховых грыж, а также калькулезного холецистита в отделениях общей, торакальной хирургии, а также в проктологическом и урологическом.

Одним из главных критериев исследования являлось включение в него пациентов, которые в течение последних 14–16 дней до операции не принимали НПВС.

Кетанов вводили внутримышечно по 1 мл (30 мг) однократно за 30 минут до начала операции. Наряду с обычными методами клинического, лабораторного, инструментального, функционального обследования и контроля изучали влияние препарата на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, агрегацию тромбоцитов в интра- и раннем послеоперационном периоде, влияние на величину кровопотери во время выполнения операции, качество и длительность послеоперационного обезболивания.

Было отмечено, что Кетанов является безопасным и эффективным анальгезирующим НПВС, не оказывающим существенного влияния на свертывающую систему крови, агрегацию тромбоцитов при однократном применении с целью премедикации во время анестезии/операции. Хорошая анальгезия сохранялась в течение 30–60 минут после окончания операции. Исследователи пришли к выводу, что ЛС является безопасным и эффективным препаратом для премедикации с целью предупреждения периферической и центральной сенситизации ноцицептивных структур во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

На клинической базе Терно поль ского государственного медицинского университета им. И.Я. Горба чевского (областной клинический онкодиспансер) проведены исследования Кетанова как одного из основных анальгетических компонентов премедикации, общей анестезии и послеоперационного обезболивания онкогинекологических операций [8]. Действие препарата изучено у 97 женщин (возраст от 23 до 74 лет), которым были выполнены операции по поводу рака шейки матки, саркомы тела матки, фибромиомы тела матки, рака яичников, кист яичников, дисплазии шейки матки. У 34 больных кеторолак применяли как средство премедикации и послеоперационного обезболивания, в 63 случаях – только для послеоперационного обезболивания.

Кетанов раствор для инъекций (30 мг) использовали для премедикации в сочетании с атропином в общепринятой дозе за 30–40 мин. до операции. Для наркоза при операциях по поводу дисплазии шейки матки (конизация шейки матки) вводили тиопентал натрия (дополнительного введения анальгетиков в дальнейшем не требовалось ни у одной из пациенток). Вводный наркоз при полостных операциях начинали с введения 10 мг морфина, для выключения сознания использовали тиопентал натрия перед интубацией трахеи, для миорелаксации – дитилин в обычных дозах. Искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) осуществляли в режиме умеренной гипервентиляции на фоне миорелаксации ардуаном. Адекватность общей анестезии оценивали по общепринятым показателям кровообращения. Общую анестезию поддерживали фракционным введением тиопентала, калипсола и дроперидола в обычной дозировке. При повышении АД, увеличении ЧСС дополнительно вводили фентанил в дозе 0,1 мг.

Для купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде назначали Кетанов в/м 30 мг 2 раза в сутки. При необходимости добавляли морфин. Обезболивающие средства пациенты получали в течение 2 суток после операции. В последующие сутки снятие болевого синдрома достигалось введением анальгина.

Контрольную группу составили 104 больных, которым обезболивание оперативного вмешательства проводилось морфином и фентанилом, в послеоперационном периоде – морфином.

Премедикация Кетановом, реланиумом и атропином давала полноценный адекватный эффект при стабильных показателях АД и ЧСС. Интубация трахеи на фоне вводного наркоза тиопенталом не сопровождалась сдвигами показателей кровообращения. У 26 из 34 больных, получавших Кетанов как компонент премедикации, необходимости в введении наркотических анальгетиков во время анестезии не возникало. У 6 из остальных 8 больных для обеспечения адекватности обезболивания достаточно было введения 0,1 мг фентанила, у 2 – 0,2 мг фентанила.

В отличие от контрольной группы выход из наркоза больных основной группы не сопровождался мышечным гиперкинезом и нарушениями микроциркуляции. Сохранялась достаточная посленаркозная анальгезия в среднем на протяжении 2,2±0,2 ч. Было отмечено отсутствие центрального действия, присущего опиатам (выраженное посленаркозное угнетение дыхания, позднее восстановление сознания, необходимость продленной ИВЛ, рвоты в ближайшем послеоперационном периоде). В связи с исключительно периферическим действием препарата не наблюдались ПР, свойственные опиатам (привыкание, зависимость, необходимость увеличения дозы, угнетение центральной нервной системы, влияние на гемодинамику и дыхание). В комбинации с центральным анальгетиком морфином Кетанов производит сильное анальгезирующее действие без ПР, свойственных опиатам.

Мощный и длительный анальгезирующий послеоперационный эффект обеспечивает стабильное, полноценное обезболивание после гинекологических операций. Однако у 32 больных требовалось дополнительное введение морфина. У 94 (95%) больных, получавших кетанов как обезболивающее в послеоперационный период, в первый день после операции выслушивалась моторика кишечника, у 73 (75%) больных не было отмечено задержки мочи. В контрольной группе моторика кишечника появлялась в среднем на 12 часов позже, чем в основной группе, а задержка мочи не отмечалась у 40 (38%) больных. Пациентки были активны, случаи тошноты и рвоты – крайне редки (3,8% и 2,9%, соответственно). В контрольной группе тошнота наблюдалась у 19%, рвота – у 5,7% больных. Выявленные ПР относились к несерьезным предвиденным и не требовали отмены препарата или коррекции дозового режима.

У всех 97 исследуемых основной группы комбинация, при необходимости, Кетанова и морфина гидрохлорида позволяла достигнуть адекватного эффекта обезболивания практически у всех пациентов, при этом употребление опиатов снижалось на 50–70%, не вызывая привыкания и зависимости.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что Кетанов является эффективным анальгетиком периферического действия, который в комбинации с морфином обес печивает адекватную анальгезию в хирургическом лечении онкогинекологических больных.

Представленные выше данные были подтверждены в исследовании, проведенном во Львовской областной клинической больнице [1]. Здесь было показано, что Кетанов, назначенный 64 больным для купирования болевого послеоперационного синдрома в результате трансуретральных операций, позволяет практически отказаться от наркотических анальгетиков (88–89%) при достижении стойкого обезболивающего эффекта и отсутствии побочных реакций.

В травматологическом отделении Львовской городской больницы скорой помощи и в госпитале инвалидов войны и репрессированных г. Львова под руководством проф. О.Р. Пиняжко было проведено простое открытое проспективное исследование профиля безопасности препарата Кетанов у 60 больных с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательного аппарата (мужчины и женщины от 18 до 75 лет) с болевым синдромом средней и высокой интенсивности в послеоперационном или посттравматическом периоде. Препарат вводили однократно внутримышечно по 1 мл (30 мг) и перорально (табл. 10 мг) на протяжении 2–7 дней. Эффективность и безопасность Кетанова оценивали с учетом данных клинического и лабораторного обследования по общепринятым критериям. Было установлено, что препарат является достаточно безопасным и эффективным средством для обезболивания в ортопедии и травматологии у больных с умеренным и выраженным болевым синдромом. Выявленные ПР относились к несерьезным ожидаемым, не требуя отмены препарата или коррекции дозы. Ни один из пациентов по указанной выше причине не выбыл из исследования. Кроме того, обезболивающее действие препарата значительно превышало противовоспалительный эффект в условиях обезболивающей монотерапии.

Дальнейшее подтверждение эти и другие результаты наблюдений получили в хирургическом отделении Винницкой областной клинической больницы при анализе 460 историй болезни пациентов с проведенными аппендэктомией, холецистэктомией и грыжесечением с пластикой [16]. Было показано, что лицам с избыточной массой тела с целью послеоперационной анальгезии необходимо вводить меньшее количество наркотических анальгетиков. Применение Кетанова у 32 пациентов этой категории позволило у 28 из них (80,8%) полностью исключить применение опиатных анальгетиков. Кроме того, у этих больных практически не наблюдалось тромбоэмболических осложнений (в связи с влиянием кеторолака трометамина на уменьшение агрегации тромбоцитов).

Позитивный опыт применения Кетанова был получен и в стоматологии. По результатам клинического исследования, проведенного на клинической базе кафедры общей стоматологии Национальной медицинской академии последипломного образования [13], у 30 пациентов доказана высокая обезболивающая эффективность и практическое отсутствие ПР при применении Кетанова (лишь у двух пациентов отмечались жалобы на тошноту). Последнее позволяет рекомендовать препарат для купирования болевого синдрома у больных с пульпитом и периодонтитом при постпломбировочных болях.

На другой клинической базе – кафедры челюстно-лицевой хирургии – Национальной медицинской академии последипломного образования исследованием 127 больных с хирургической патологией челюстно-лицевой области в послеоперационном периоде было показано, что Кетанов обладает выраженным и продолжительным аналгетическим действием [14]. Отмечено его положительное действие на оксигенацию крови и гемодинамику, а также высокий противовоспалительный эффект. На основании этих данных препарат рекомендован для использования в постоперационном периоде после удаления опухолеподобных и опухолевых образований челюстей и мягких тканей лица и шеи, а также пластических и реконструктивных операций, при переломах челюстей, гнойно-воспалительных процессах, одонтогенных невралгиях, послеоперационных и посттравматических невралгоневритах периферических ветвей тройничного нерва и после проведения хирургического этапа дентальной имплантации.

Анализ ретроспективных данных исследований 2000–2004 гг. свидетельствует, что среди 429 проанализированных случаев применения Кетанова у хирургических и стоматологических больных разного профиля выявлено 14 случаев (3,2%) ожидаемых несерьезных ПР, которые не требовали отмены препарата или изменений его дозового режима. Большая часть отмеченных ПР (71,4%) проявлялась в виде гастроэнтерологических нарушений (тошнота, боли в эпигастрии), а также головокружений (14,3%). Кроме того, назначение Кетанова позволило значительно уменьшить или не прибегать вовсе к использованию опиатных анальгетиков как в пред-, так и, особенно, в послеоперационном периоде.

Результаты проведенных проспективных исследований (2006–2007) на 361 пациенте в перечисленных выше клинических центрах выявили 5 случаев ПР (1,38%) при использовании Кетанова у хирургического контингента больных в пред- и послеоперацонной анальгезии. Их появление в виде диспепсических явлений и головокружения (2 случая, 0,52%) также не требовало каких-либо мероприятий «прикрытия». Таким образом, суммарная оценка особенностей проявления ПР при медицинском применении Кетанова у 790 больных хирургического профиля свидетельствует, что только у 2,4% из них возникали ожидаемые несерьезные ПР, развитие которых не требовало отмены ЛС либо коррекции дозового режима.

Сопоставление отношения объема продаж препарата в 2006–2007 гг., т.е. только в период проведения проспективной части данного исследования, к числу зарегистрированных ожидаемых ПР в соответствии с критериями ВОЗ свидетельствует о достаточной безопасности Кетанова при различных путях, дозировках и методах введения, соответствующих положениям инструкции для медицинского применения препарата [2].

Таким образом, полученные данные подтверждают, что Кетанов (кеторолака трометамин, раствор для инъекций в амп. по 1 мл/30 мг, таблетки 10 мг) производства компании Ranbaxy (Индия) является эффективным и достаточно безопасным ЛС, которое может быть рекомендовано для дальнейшего медицинского применения в Украине в качестве анальгетического ЛС для купирования умеренных и острых по интенсивности болей различного генеза (хирургического, стоматологического), болевого синдрома в послеоперационном периоде, а также в комбинации с анальгетиками из других фармакологических групп в предоперационной подготовке больных при плановых оперативных вмешательствах.

Литература:

1. Артыщук О.А., Повх Ю.Б., Артыщук Н.Ф. Наш опыт применения препарата Кетанов для обезболивания после трансуретральных операций//Кетанов: новое слово в обезболивании.– Киев-Днепропетровск, 2005.– С. 73–74.
2. Безопасность лекарств. Руководство по фармнадзору/Под ред. А.П.Викторова, В.И.Мальцева, Ю.Б.Белоусова.– К.: Морион, 2007.– 240 с.
3. Вудли М., Уэлан А. Терапевтический справочник Вашингтонского университета.– Пер. с англ.– М.: Практика, 1995.– 832 с.
4. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии/Под ред. Н.М.Перцева.- Х.: Мегаполис, 2001.– 784 с.
5. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты.– К.: Морион, 1999.– 122 с.
6. Дрыжак В.И., Кочан Н.Н., Гуменюк В.В.и др. Применение Кетанова как компонента интраоперационного и послеоперационного обезболивания при онкогинекологических операциях//Кетанов: новое слово в обезболивании.– Киев-Днепропетровск, 2005.– С. 36–38.
7. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т.– Т.2.– Пер.с англ.– М.-СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998.– 670 с.
8. Кобеляцкий Ю.Ю. Кетанов (кеторолака трометамин) и послеоперационное обезболивание в различных областях хирургии (рандомизированные контролируемые исследования)//Кетанов: новое слово в обезболивании.– Киев-Днепропетровск, 2005.– С. 1–27.
9. Кобеляцький Ю.Ю. Застосування Кетанову для знеболювання після абдомінальної гістеректомії// Кетанов: новое слово в обезболивании.– Киев-Днепропетровск, 2005.– С. 53–62.
10. Компендиум 2007 – Лекарственные препараты/Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова.–К.: Морион, 2007.– 2270 с.
11. Ланс Л., Чейси Ч., Голдман М. Фармакологический справочник.– Пер.с англ.– М.: Практика, 2000.– 728 с.
12. Насонова В.А. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Сер. рук. для практ. врачей.– М.: Литтерра, 2003.– Т.3.– 507 с.
13. Павленко А.В., Волосовец Т.Н. Современные подходы к контролю болевого синдрома в стоматологии //Кетанов: новое слово в обезболивании.– Киев-Днепропетровск, 2005.– С. 75–79.
14. Тимофеев А.А., Горобец Е.В., Весова Е.П. и др. Опыт использования препарата Кетанов в челюстно-лицевой хирургии//Кетанов: новое слово в обезболивании.– Киев-Днепропетровск, 2005.– С. 80–84.
15. Тополянский А.В., Гирель О.И. Применение кеторолака (Кетанов) на догоспитальном этапе// Неотложная терапия.– 2006.– №5–6 (14–15).– С. 1–7.
16. Хіміч С.Д. Про особливості знеболення в післяопераційному періоді у людей з ожирінням//Кетанов: новое слово в обезболивании.– Киев-Днепропетровск, 2005.– С. 63–64.
17. Forrest J.B. et al. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery//Br. J. Anaesth.– 2002.– V.88, №2.– Р. 227–233.