Лікування больового синдрому у хворих з метастатичним ураженням кісток

В той же час адекватне знеболення отримують далеко не всі пацієнти, за даними Wilson J. у 32% знеболююча терапія недостатньо ефективна. Найбільш ймовірною причиною цього явища вважають застосування неефективних і застарілих лікарських засобів або режимів лікування; рефрактерність пацієнтів, які часто приймають анальгетики; обмеження в призначенні ефективного лікування із-за можливості розвитку побічних ефектів. Методичні рекомендації призначені лікарям-онкологам, хирургам, анастезіологам. Методичні рекомендації видаються в Україні вперше.

Основна частина

Біль представляє собою складний багаторівневий феномен, який включає неприємні відчуття та емоції, що пов'язані з дійсними або можливими ураженнями тканин. Сучасна багатофакторна модель болю має такий вигляд:

• ноціцепція (подразнення рецепторів);
• біль (інтеграція ноціцептивних сигналів на рівні спинного мозку);
• страждання (негативні відчуття, генероване в ЦНС і модульоване емоційними ситуаціями, такими , як гострий або хронічний стрес);
• больова поведінка (моторно-мотиваційна відповідь організму, яка регулюється усіма складовими).

Згідно багатофакторної моделі болю, подразнення больових рецепторів у патологічному осередку (ноціцепція) веде до появи у хворого низки патологічних нейросоматичних симптомів і специфічної поведінки і дозволяє зробити висновок , що хворий відчуває біль.

Інтенсивність больового синдрому і ефект проведеної терапії оцінюють декількома способами, серед них використання візуально-аналогової шкали (ВАШ), при застосуванні якої хворий відмічає рівень вираженості больового синдрому на 100 мм шкалі, де 0 – відсутність болю, 100 - максимальний біль до і через 20 хвилин після введення препарату.

Загальноприйнятою є оцінка болю самим хворим, що є єдиним корисним критерієм оцінки лікування больового синдрому. Шкала рівня болю застосовується в клініці тривалий час і дозволяє пацієнтам та лікарям оцінити ефективність лікування. Найчастіше використовується числова шкала від 0 до 10 балів, де 8-10 балів оцінюють як сильний біль, 4-7 балів – помірний, а 1-3 бали – слабкий. Крім того застосовують вербальну (бальну) оцінку: 0 – немає болю, 1 бал – слабий біль, 2 бали - помірний біль, 3 бали – сильний біль, 4 бали – дуже сильний або нестерпний біль. Бальна оцінка дозволяє об'єктивізувати інтенсивність больових відчуттів та ефективність протибольової терапії. Наведені способи оцінки інтенсивності болю прості у використанні, динамічному аналізі та документальній фіксації.

Характеристика болю включає його часові параметри, інтенсивність, топографію, якість та чинники, здатні його загострити або заспокоїти. Зібраний анамнез, дані об'єктивного обстеження, результати лабораторного та рентгенологічного дослідження дає можливість виявити взаємозв'язок між хворобою та болем та сприяє підбору оптимального варіанту лікування.

Онкологічні хворі мають різні больові відчуття, які необхідно ретельно оцінювати, пам'ятаючи про те, що вони можуть бути викликані самим новоутворенням, протипухлинним лікуванням, результатом діагностичних процедур чи супутніми захворюваннями. Дослідження свідчать, що від 3 до 10 видів болів у онкологічних хворих не пов'язані з новоутвореннями.

Больовий синдром може бути гострим та хронічним. Гострий больовий синдром часто провокується загальними діагностичними або терапевтичними процедурами і гострі напади болю значно переважають за своєю інтенсивністю хронічний больовий синдром. Синдром хронічного болю, здебільшого, є результатом прямої дії злоякісної пухлини, а гострі напади на тлі хронічного болю, зазвичай, можуть бути пов'язані з лікуванням пухлини або супутніми захворюваннями.

Персистуючий соматичний біль, частіше, пов'язаний з пухлинним ураженням кісток, суглобів, м'язів або сполучної тканини.

Найчастіше больовий синдром у онкологічних хворих пов'язаний з метастатичним ураженням кісток (70%). У таких хворих, біль різної інтенсивності може поєднуватися з гіперкальціємією, патологічними переломами та деформаціями, синдромом компресії нервових корінців та спинного мозку, локальними неврологічними розладами, вимушеною іммобілізацію, яка спричиняє значне погіршення якості життя хворих. Гіперкальціємія різко понижує поріг больової чутливості, що підсилює сприйняття болю та несе загрозу смерті хворого від серцевої аритмії.

До злоякісних новоутворень, які метастазують у кістки найчастіше, відносять рак молочної залози, передміхурової залози, нирки, щитоподібної залози, легенів, шлунку та ін. При цьому, на тлі вираженого больового синдрому, позитивні рентгенологічні ознаки метастатичного ураження тривалий час можуть бути відсутніми. Зміни в кістках рентгенологічно фіксуються тільки тоді , коли деструкція досягає значного ступеню.

Багатьом хворим можна допомогти, ліквідувавши осередок новоутворення і зробивши можливим відновлення структури кістки. Це дає можливість не тільки зменшити чи зняти болі, полегшити пересування хворого, а й подовжити життя. Зміни локалізуються головним чином у хребцях, черепі, тазові, ребрах, довгих кістках. Метастази у кістки розповсюджуються головним чином по кровоносній системі, в основному через судинні сплетення хребта і тазу, а також через артеріальні емболи і рідко лімфатичними шляхами.

Механізм виникнення болів у кістках при метастатичному ураження є результатом дії хімічних і механічних факторів. В початковій фазі нервові закінчення збуджуються простагландинами (особливо ПГЄ1 та ПГЄ2 ) та факторами, які викликають остеолізис. По мірі розвитку пухлинного процесу у результаті збільшення внутрішньо кісткового тиску по місцю змін, руйнування кістки остеолізисом, тиску пухлини на сусідні м'які тканини, а також механічної напруги у ділянці кістки (наприклад, у хребцях) – приєднуються механічні подразники. Біль, таким чином має рецепторний (ноціцепторний) характер.

Метастатичні осередки у кістках дають чіткі клінічні прояви. Інколи у хворих на рак передміхурової чи молочної залози, вони можуть бути першими клінічними проявами захворювання. Діагностування метастазів у кістки проводиться по результатах рентгенологічного дослідження, інколи з біопсією. Більш точним методом є сцинтіграфія і метод ядерномагнітного резонансу, які можуть виявити зміни навіть у тих випадках , коли рентгенівські знімки їх ще не відображають.

Найчастіше клінічним проявом метастатичного ураження, який випереджує рентгенологічне виявлення процесу, є спонтанний постійний біль, який, в залежності від розвитку захворювання може різнитися по силі, від незначного, подібного до ревматоїдного, до дуже сильного. Гострий біль у певному місці, підсилюється під час руху. Також біль підсилюється, зазвичай, під дією тепла, може супроводжуватися підвищенням температури, часто виявляється при натискуванні в ділянці змін. Метастатичні зміни в поперековому відділі хребта і крижових кістках дають характерні нічні болі. При подальшій деструкції кістки, відбуваються патологічні переломи з подразнення і пошкодженням нервових закінчень, нервів, сплетень, біль при цьому може ірадіювати у ділянку, яка інервується стисненим нервом або нервовим корінцем.

Хребет є найчастішою локалізацією метастазів у кістках. Це відбувається тому, що ділянка хребта багата кровоносними судинами і судинні сплетеннями хребців мають специфічну будову. Дослідження з використанням контрастних речовин, які вводилися у вени молочної залози, плеври, передміхурової залози продемонстрували, що ця рідина буквально миттєво з'являлася у венозних сплетеннях хребців (як і ракові клітини із цих місць у дослідженнях на тваринах). Кашель та інші форми збільшення тиску у черевній порожнині додатково впливають на те, що кров легко і швидко переміщується у ці сплетення. Це особливо суттєво у хворих на рак молочної залози, легенів і передміхурової залози. Метастатичне ураження хребців таїть в собі загрозу компресії спинного мозку або нервових корінців та, як наслідок - специфічні типи болю та вираженою неврологічною симптоматикою (швидко наростаючий біль, напади гострого болю, радикулярний біль, радикулопатія тощо).

Метастатичні зміни у довгих кістках верхніх чи нижніх кінцівок – явище доволі поширене. В проксимальній частині плечової кістки діагностуються метастази раку легень, молочної, щитоподібної та передміхурової залози. В стегновій кістці проксимальна частина є місцем локалізації метастазів. При навантаженні на кінцівку можливий патологічний перелом.

Хибною є думка про те, що онкологічні хворі, які страждають хронічним болем з часом звикають до нього, навпаки, вони стають ще більше чутливими і нетерплячими, оскільки біль підсилює емоційні порушення, викликає безсоння, відмову від їжі, ще більше підсилює тяжкість стану. В кінцевому результаті біль стає психологічною домінантою.

Успішне лікування болю у хворих на рак потребує призначення лікування з урахуванням етіології болю, об'єктивного статусу.

Знеболююча терапія, що застосовується у онкологічних хворих умовно поділяється на паліативну та симптоматичну. До паліативного лікування належать різні режими променевої терапії, застосування інкорпоративних радіонуклеотидів, хіміотерапії, гормонотерапії, біфосфанатів та ін.

До симптоматичного лікування хворих з рецепторним больовим синдромом, що виникає при більшості метастатичних уражень, належить насамперед наркотичні і ненаркотичні анальгетики, застосування яких у більшості випадків є ефективним. Арсенал таких знеболюючих засобів достатньо різноманітний і дає можливість оптимального вибору анальгетиків, їх поєднання один з одним і з деякими препаратами, які потенціюють протибольовий ефект. Для визначення оптимального для застосування знеболюючого засобу необхідно знати основні фармакологічні параметри препарату: силу знеболення, основний механізм дії, швидкість розвитку ефекту, можливість різних способів введення, основні шляхи метаболізму і варіанти небажаної фармакологічної взаємодії, можливі побічні ефекти.

Анальгетики включають у себе ненаркотичні препарати різних фармакологічних груп та наркотичні анальгетики – опіати. Ненаркотичні анальгетики застосовують при незначному та помірному больовому синдромі, крім того, вони діють синергічно з оплатами, не призводять до розвитку фізичної та психічної залежності, відносно дешеві та широко застосовуються. Опіати є невід'ємною частиною протибольової терапії онкологічних хворих та ефективним засобом зменшення больового синдрому. У світовій практиці у разі призначення анальгетиків використовують принцип сходів, запропонований експертною групою ВООЗ.

І сходинка - хворі з слабо вираженим больовим синдромом. Препарати першої сходинки – ненаркотичні анальгетики, які можуть комбінуватися з адю'вантними препаратами. ІІ сходинка – хворі, з помірно вираженим больовим синдромом, у яких лікування із застосуванням ненаркотичних анальгетиків виявилося малоефективним. Больовий синдром достатньо виражений, однак піддається корекції за допомогою пероральних комбінованих препаратів , які містять ненаркотичні та наркотичні анальгетики. У разі необхідності анальгетики також застосовуються у поєднанні з адю'вантними препаратами. ІІІ сходинка - хворі з сильно вираженим больовим синдромом або пацієнти, для яких застосування препаратів ІІ сходинки виявилося неефективним. У таких випадках показане застосування наркотичних анальгетиків (морфін, омнопон, промедол тощо), у разі необхідності – у комбінації з ненаркотичними анальгетиками та ад'ювантами.

Раннє призначення синтетичних, напівсинтетичних чи природних опіатів при больовому синдромі, який явно можна усунути ненаркотичними анальгетиками є доволі типічною помилкою.

Основне правило застосування анальгетичних препаратів у онкологічних хворих заключається у визначенні адекватної дози препарату з урахуванням ступеня анальгезуючого ефекту, індивідуальної переносимості та проявів побічної дії. Наступним правилом є поетапність використання аналгетиків – від менш сильнодіючих і малотоксичних до сильнодіючих, і від препаратів для прийому у середину до ін'єкційних лікарських форм з поступовим підвищенням разової і добової дози препарату, та більш частим ритмом його введення, паралельно інтенсивності больового синдрому. До тепер, для цієї мети широко використовуються наркотичні анальгетики. Маючи виражену знеболюючу дію, вони демонструють серйозні недоліки: пригнічують дихання, викликають нудоту та блювоту, впливають на тонус гладенької мускулатури, сонливість, мають місце адинамія, зниження апетиту, закрепи, може відмічатися дезорієнтація, галюцинації, передозування. Основним недоліком їх застосування є формування залежності і привикання до препаратів і це особливо важливо зараз коли різко зросла кількість наркоманів, не дивлячись на жорсткі правила роботи з наркотиками.

Звідси зрозумілі спроби зменшити чи при можливості утриматися від використання наркотичних аналгетиків. Однак ненаркотичні знеболюючі засоби, які складають значну групу лікарських засобів, що використовуються до останнього часу, мають недостатній анальгезуючий ефект. Серед препаратів, які все частіше використовуються для цієї мети - нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Всі вони, в тій чи іншій мірі, мають анальгетичну та протизапальну дію. Дослідження патофізіологічних механізмів формування больового імпульсу, успіхи фармакології за останні три десятиріччя привели до створення нових представників групи НПЗП у різних лікарських формах, в тому числі і для внутрішньовенного введення, які мають значно сильнішу анальгетичну активність. Цим пояснюють інтерес клініцистів до цієї групи препаратів як до анальгетиків, дія яких ефективна у пацієнтів з сильним і гострим болем, що дає можливість застосовувати їх нарівні з опіоїдними анальгетиками при гострому болі. Їх головною перевагою є мінімальний вплив на стан системи кровообігу і дихання, відсутність наркогенного потенціалу. За даними різних авторів, знеболююча дія обумовлена НПЗП, знижує потребу в опіоїдних анальгетиках на 30-50% у хворих з гострим болем (опіоїд-зберігаючий ефект).

Основний механізм дії препаратів цієї групи заключається у їх здатності пригнічувати активність циклооксигенази (ЦОГ) і тим самим утворенню метаболітів арахідонової кислоти - простагландинів, які приймають участь у процесах виникнення болю, запалення і лихоманки, що пояснює їх ефективність у лікуванні рецепторних болів. Ідентифіковані два ферменти ЦОГ – ЦОГ-1 (фізіологічна, яка приймає участь в регуляції стану слизової оболонки шлунка, функції нирок і агрегації тромбоцитів) і ЦОГ-2 (активується при пошкодженні і запаленні тканин). Гальмування ЦОГ-2 проявляється протизапальним і знеболюючим ефектом. Більшість небажаних побічних ефектів пов'язано з блокуванням ЦОГ-1. Класичні НПЗП діють неселективно, блокуючи обидва ізоферменти. Простагландини в умовах травми і запалення активують периферичні больові рецептори, викликають первинну гіпералгезію з наступним розповсюдженням больової імпульсації на структури спинного мозку, формуванням центральної сенситизації, вторинної гіпералгезії і відчуття сильного болю. НПЗП пригнічують синтез простогландинів не тільки в зоні пошкодження і запалення, а й в структурах ЦНС, створюючи тим самим анальгезуючу дію (4). НПЗС мають більшу ефективність у разі болю, пов'язаного із запальним процесом або з патологією кісток. Їх застосування лімітується побічним ефектами, насамперед їхньою токсичністю щодо нирок та шлунково-кишкового тракту. Побічні ефекти НПЗП є одним із проявів їх нерівномірного розприділення в тканинах і органах. В зонах максимального накопичення препарат приводить до майже повної локальної інгібіції ЦОГ, тому поряд з корисною дією (знеболення і протизапальна дія внаслідок блокади ЦОГ-2 у патологічному осередку) їм притаманні побічні ефекти , пов'язані з блокадою ЦОГ-1 в зонах селективного накопичення: зниження бар'єрної функції слизової оболонки шлунку з можливим ерозуванням; підвищення кровоточивості як результат ослаблення агрегаційної здатності тромбоцитів; тенденція до погіршання ниркового кровоточу, зниження діурезу, затримка води, натрію і калію. Тому при їх тривалому застосуванні можливі побічний ефект у вигляді шлункової кровотечі. При хронічних запаленнях дихальних шляхів накопичення НПЗП в слизовій оболонці бронхів може привести до вираженого бронхоспазму, тому застосування їх у хворих з бронхіальною астмою пов'язане зі значним ризиком.

Показанням до призначення НПЗП є наявність осередку гострого або хронічного болю, обумовленого патологічним процесом або пошкодженням тканин, оскільки у цих випадках пусковим фактором болю є надлишкова продукція простагландинів в уражених тканинах, що викликає різке підвищення збудливості периферичних больових рецепторів, аферентних больових шляхів і структур головного мозку. У таких випадках НПЗП розглядаються як засіб прямої патогенетичної дії, що інгібує цей механізм.

Ступінь захисту від болю з допомогою НПЗП, для яких є характерною місцева дія, залежить від масштабу травми і розвитку патологічного осередку. Моноанальгезія достатня тільки при невеликому об'ємі пошкодження. В той же час при значному пухлинному процесі і відповідно, потужним аферентним потоком больової імпульсації до структур нервової системи, НПЗП слід розглядати як допоміжний , хоча і важливий , компонент захисту хворого від болю. Провідна роль у таких випадках належить опіоїдним анальгетикам, які гальмують центральні механізми болю. Однак, якщо проводити знеболення тільки опіоїдним анальгетиком без використання захисної дії НПЗП на периферичному рівні, виникне необхідність у застосуванні більш високих доз опіоїда, що загрожує серйозними побічними ефектами і погіршанням результатів лікування. Потреба в опіоїдному анальгетику на фоні терапії гострого і хронічного болю НПЗП знижується на 30-50% (3).

Як свідчать численні дослідження, при хронічному болі у хворих з пухлинами і метастазами у кістки та м'які тканини, які завжди супроводжуються вираженим запаленням, НПЗП забезпечують особливо хороший ефект. При сильному болі, обумовленому метастазами у хребет чи ребра, опіоїдні анальгетики нерідко не приносять полегшення, а додаткове призначення або навіть заміна опіоїда одним із НПЗП усуває біль, оскільки основною мішенню у такому випадку є медіатор болю і запалення – простагландини.

На теперішній час опіоїдна монотерапія сильного гострого і хронічного болю визнана фахівцями недоцільною. Первинну ланку цього захисту краще за все забезпечують НПЗП, які розглядаються в офіціальних вітчизняних і зарубіжних виданнях як основний засіб базисної аналгезії при комплексній системній фармакотерапії гострих і хронічних больових синдромів.

Поява кеторолака трометаміна (кетанов) - нестероїдного протизапального препарату з сильно вираженим знеболюючим ефектом – можна розглядати як одне із найважливіших досягнень останніх років у фармакологічному контролі над болем. За даними Swadia V., кетанов у порівнянні з іншими НПЗП, має більшу знеболюючу дію і при внутрішньо м'язовому введенні 30 мг препарату має дію, що відповідає ефекту введення 10-12 мг морфіну (Henderson S., 2002).

Кетанов діє на циклооксигеназний шлях обміну арахідонової кислоти, інгібуючи біосинтез простагландинів. Препарат має знеболюючу і протизапальну дію, проте його системна знеболююча дія значно перевищує протизапальний ефект. На відміну від наркотичних анальгетиків препарат не має пригнічуючої дії на дихальний центр, не впливає на стан серцевого м'язу, на психомоторну функцію і не викликає гемодинамічних порушень. Після внутрішньом'язевого введення препарату максимальні концентрації у плазмі досягають вже через 45-50 хв.

Метою дослідження була оцінка ефективності препарату кетанов у лікуванні больового синдрому у 76 хворих з метастазами у кістки, віком від 34 до 76 років, чоловіків – 29, жінок – 47, які отримували паліативне лікування радіофармпрепаратами у відділенні радіоізотопної діагностики та лікування радіофармпрепаратами Інституту онкології АМН України.

Характеристика больового синдрому в залежності від локалізації первинної пухлини

При множинному ураженні кісток скелету проводилася з паліативною метою радіонуклеотидна терапія радіофармпрепаратами (фосфором-32 та метастроном), які накопичуються у кістковій тканині, є бета-випромінювачами, інкорпоруються переважно в метастатично уражених ділянках у порівнянні з інтактною кісткою. При кісткових метастазах пухлин щитоподібної залози проводилася радіойодотерапія. Показаннями для проведення радіонуклеотидної терапії є наявність множинного ураження скелету, рівень лейкоцитів не нижче 4х109/л, рівень тромбоцитів не нижче 150000/л. Усім хворим проводилися дослідження показників геодинаміки. Якість аналгезії визначалася по суб'єктивним відчуттям хворих та зменшенню потреби у наркотичних анальгетиках чи повної відмови від них.

Усі хворі при поступленні мали больовий синдром різного ступеню інтенсивності та більшість з них до поступлення у стаціонар отримували ненаркотичні (55 хворих) та наркотичні (21 хворий) знеболюючі препарати (промедол, бупренорфін, трамадол, фентаніл). До введення радіофармпрепарату, усім хворим в залежності від інтенсивності больового синдрому призначали кетанов в таблетках чи ін'єкціях. Внутрішньом'язево по 30 мг при сильному болі кожні 6-8 годин у 70% хворих та кожні 12 годин у 30%. При помірному болі тривалість знеболення 8-12 годин спостерігалася у 75% хворих, до 8 годин у 25% випадків. У хворих на рак щитоподібної залози цієї дози вистачало на 24 години у 8 хворих з 12, а при призначенні таблетованої форми по 10 мг – кожні 6-8 годин. У хворих з легким ступенем вираженості больових відчуттів призначалася лише таблетована форма препарату кожні 6-8 годин. На 3-4 добу після введення радіофармпрепарату спостерігалося значне підсилення больових відчуттів, що змушувало зменшити інтервал між внутрішньомя'зевими ін'єкціями на 2-4 години, однак наркотичні препарати, у цих хворих, не призначали. Хворим, які отримували опіоїдні препарати було можливим зменшити дозу у двічі за рахунок внутрішньо м'язового введення кетанову та у хворих, які отримували трамал замінити його на кетанов.

Хороший знеболюючий ефект при застосуванні кетанову відмічено при метастатичному ураженні кісток у хворих на рак молочної та щитоподібної залози, препарат вводився без поєднання з опіоїдними анальгетиками. Дещо гірший - у хворих на рак сечового міхура та передміхурової залози (мало місце, у частини хворих, поєднане застосування кетанову з промедолом), і у хворих на рак легенів та меланому (лише деяким хворим поряд з промедол чи омнопон призначався кетановом), а у 8 хворих змушені були утриматися від його введення. Найбільш ефективним кетанов був при слерозуючих метастазах та ефективність його була значно меншою при змішаних та літичних. Побічних ефектів при застосуванні кетанова не спостерігали.

Висновки. Застосування кетанову є ефективним і безпечним методом знеболення у хворих з метастазами у кістки; дає можливість зменшити, а в окремих випадках відмовитися від призначення наркотичних анальгетиків; препарат добре переноситься хворими, ми не спостерігали ускладнень чи побічних ефектів під час застосування препарату; кетанов слід використовувати при проведенні знеболюючої терапії хворим з метастатичним ураженням кісток.

Перелік рекомендованої літератури

1. Ганул В.,Шишкіна В.,Пономарьова О. Знеболююча терапія хворих на злоякісні новоутворення. К., Юніверс, Піраміда. 2003. 92с.
2. Брюзгин В.В. Лечение хронического болевого синдрома у больных раком молочной железы. Практическая онкология. 2000.№2. с.50-53.
3. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р. Проблема выбора нестероидного противовоспалительного препарата при хроническом болевом синдроме у онкологических больных. Вестник интенсивной терапии. 2003.№1.с.46-48.
4. Тополянский А.В., Гирель О.И. Применение кеторалака (кетанов) на догоспитальном этапе. Неотложная терапия. 2005. № 5-6.с.15-20.
5. Galasko C.S. Incidens and distribution of bone metastases. Clin.Orthoped. 1989.210.14-21.
6. Euroanaesthesia. Refresher course lectures. Vienna,Austria, 2005. Eur.Society of Anaesthesiology 2005. 117-190 p.
7. Summers K.The manegement of drug safety in the new Europe: ketorolag case study. J.Clin.Toxicol.1994.32.365-369p.