Орлистат при лечении ожирения, дислипидемии и сахарного диабета типа 2

Связь между ожирением и сопутствующими состояниями — такими, как апноэ во сне, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), липидные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, хорошо известна всем специалистам, работающим в области здравоохранения. Большинство экспертов рекомендуют пациентам с избыточной массой тела и ожирением диету с понижением количеством жиров и общей калорийности пищи, а также увеличение физической активности. Меры, направленные на изменение пищевого поведения, позволяют достичь снижения массы тела на 5—10% от первоначальной [1], что полезно для здоровья [2], но разочаровывает пациентов, которые хотели бы большего снижения [3]. К сожалению, изменение пищевого поведения замедляет повторный набор массы тела, но не предотвращает его [4]. Бариатрическая хирургия с созданием преимущественно обходного желудочного анастомоза по Ру обеспечивает продолжительное снижение массы тела [5], но не рекомендована при ожирении легкой и умеренной степени выраженности и не подходит для всех пациентов с тяжелым ожирением. Поэтому растет интерес к фармакотерапии ожирения в сочетании с изменением образа жизни.

Препараты для снижения массы тела

К сожалению, в обществе сохраняются пренебрежение к пациентам с ожирением [6], ироничное отношение к проблеме несмотря на то, что большинство взрослых в США и ЕС имеют избыточную массу тела или ожирение [7, 102]. Подобный негативизм обусловливает клиническую инертность части врачей в отношении проблемы лечения ожирения, включая медикаментозную терапию [8]. Общественное недоверие к препаратам для лечения ожирения возникает и вследствие вызываемых ими побочных эффектов, которые послужили причиной отзыва нескольких из них с фармацевтического рынка [9]. К препаратам, в настоящее время одобренным US FDA (Агентством по продуктам питания и лекарственным препаратам США) и Европейским агентством по лекарственным препаратам (the Evaluation of Medicinal Products — EMEA) и доказавшим свою эффективность для умеренного снижения массы тела, относятся сибутрамин и орлистат.

Химическое строение орлистата

Орлистат (тетрагидролипстатин) по химическому составу представляет собой)-2-формиламино-4-метилпентановой кислоты [2S-[2альфа9R*), 3 бета]]-1-[(3-гексил-4оксо-2-оксетанил)- метил] додециловый эфир N -формил-L-лейцина. Имеет вид пудры кремового цвета; молекулярная масса — 495,7 Da; эмпирическая формула С₂₉Н₅₃NO₅ представлена на рис. 1. Препарат нерастворим в воде, но полностью растворяется в хлороформе, метаноле и этаноле. У него нет pKa в пределах физиологического уровня pH [103].

Фармакология

Эффекты орлистата основаны на ингибировании желудочно-кишечных липаз, что приводит к снижению гидролиза триглицеридов принимаемой пищи и всасывания пищевых жиров. Первоначальные исследования, проведенные M. Drent и соавт. [10], показали рост параметров снижения массы тела при увеличении дозы препарата с 10 до 120 мг 3 раза в день. Кривая зависимости доза — эффект уплощалась с небольшим дополнительным снижением массы тела при дозах, превышающих 400 мг/сут. На основании доказательной базы подтверждено приблизительно 30% снижение общего всасывания жиров при приеме рекомендованных доз. Препарат практически не всасывается в системный кровоток. Обзор 5 двойных слепых плацебоконтролируемых исследований (фазы II/III) показал, что назначение орлистата не приводит к системному ингибированию липаз [11]. Другие исследования продемонстрировали, что >95% из однократной принятой дозы выделяется с фекалиями и только 1—2% — с мочой, преимущественно в виде неактивных метаболитов [12].

Орлистат назначают в виде дополнения к ограниченной по калорийности сбалансированной (<30% за счет жиров) диете в сочетании с повышенной физической активностью. Поскольку основное действие препарата заключается в ингибировании всасывания жиров, его прием можно пропустить, если не было приема пищи или последняя не содержит жиров. Завтрак многих пациентов, получивших наилучшие результаты при терапии орлистатом, обычно содержит мало жиров. Сложнее оценивать содержание жиров в пище, принимаемой в другие промежутки времени, поэтому пациенты должны стараться не пропускать прием орлистата в течение дня. Рекомендуемая доза — по 120 мг 3 раза в день во время приема пищи или в течение 1 ч после еды [103].

Так как только малая часть (до 2%) препарата выделяется с мочой, нет необходимости специально подбирать дозу у пациентов с хронической почечной недостаточностью [104]. Нет доказательств и того, что печеночная экскреция или детоксикация также имеют значение.

Клиническое применение

Ожирение

Опубликовано по крайней мере 10 двойных слепых плацебоконтролируемых многоцентровых исследований, длившихся 1—2 года, в которых была подтверждена большая эффективность орлистата для снижения массы тела, лучшего его удержания, чем при использовании только диетотерапии и повышенной физической активности [15]. Во многих исследованиях значительное число пациентов прекратили участие в них в основном из-за большой длительности этих исследований, что влияло на интерпретацию результатов. Чтобы свести к минимуму погрешности в оценке результатов, обычно используется принцип intenti-tо-treat. Об одном таком крупном 2-летнем исследовании сообщили M. Davidson и соавт. в 1999 г. [16]. Первоначально в исследование было включено 1187 человек с индексом массы тела (ИМТ) 30—43 кг/м². Через 1 нед диетотерапии и приема плацебо 892 обследуемых были рандомизированы в 2 группы терапии: плацебо или орлистатом.

После выбывания 12 пациентов оставшиеся 880 были проанализированы с позиции intenti-to-treat. В I фазу исследования все эти пациенты в течение 1 года находились на диете, после чего 576 из них вступили во II фазу исследования и, продолжая соблюдать диету, были вновь рандомизированы в группы плацебо или орлистата. При этом одни пациенты получали суточную дозу препарата, составившую 180 мг (3 раза по 60 мг), другие — 360 мг (3 раза по 120 мг). Завершили участие в исследовании 403 пациента. Статистический анализ показал, что пациенты из группы орлистата потеряли в течение 1 года исследования 8,76 кг, из группы плацебо — 5,61 кг (p < 0,001). Большинство (65,7%) обследуемых, принимавших орлистат, потеряли > 5% исходной массы тела; в группе плацебо — 43,6% (p < 0,01). В конце 2-го года исследования повторный набор массы тела в группе пациентов, получавших терапию орлистатом в дозе 360 мг/сут, был меньше, чем в группе пациентов, получавших более низкую дозу орлистата и плацебо (соответственно 3,2; 4,26 и 5,63 кг, или 32,5; 51,3 и 63,4% повторного набора массы тела; p < 0,001). В группе леченных орлистатом 39,8% пациентов потеряли > 10% исходной массы тела, в группе плацебо — 24,8% (p = 0,004). Терапия орлистатом предотвращает повторный набор массы тела и в том случае, если препарат назначают лицам, уже похудевшим вследствие изменения образа жизни [17].

Как среди врачей, так и пациентов существует недостаточно обоснованное мнение, что побочные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) делают препарат практически неприемлемым для использования в клинической практике. Однако клинические исследования терапии орлистатом показали более низкий уровень выбывания из исследования у пациентов, принимающих орлистат, по сравнению с группой плацебо. По данным M. Davidson и соавт. [16], частота выбывания из исследования составила 34% через 1 год и 55% — через 2 года. Тем не менее показатели выбывания среди завершивших исследование и причины выбывания в группах не различались. В 4-летнем исследовании XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects — Ксеникал при профилактике СД у пациентов с ожирением) J. Torgenson и соавт. [18] количество выбывших из исследования в группе орлистата было меньше, чем в группе плацебо (соответственно 48 и 66%; p < 0,0001). Аналогичные результаты получены и в других работах [19, 20, 21]. Авторы особо отметили, что при правильном отборе пациентов, которым рассказали о возможных побочных эффектах орлистата и необходимости избегать приема избыточного количества жира, получаемый результат способствовал долговременной терапии препаратом.

Основная задача специалистов в области здравоохранения — способствовать достижению и сохранению адекватного снижения массы тела для уменьшения риска заболеваний, обусловленных избыточным весом. В Докладе по продовольствию и питанию Медицинского института (the Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine) подчеркивается, что у людей с ожирением, которые теряли даже относительно небольшую часть общей массы тела, отмечалось снижение показателей АД, гипергликемии, уровня холестерина и триглицеридов в крови (показатели, ассоциирующиеся с риском сердечно-сосудистых заболеваний), уменьшалась выраженность апноэ во сне, снижался риск остеоартрита опорных суставов, уменьшалась депрессия и повышалась самооценка [22]. J. Anderson и E. Konz [23] показали значимые изменения многих факторов риска ИБС при каждом теряемом килограмме массы тела. Результаты больших эпидемиологических исследований свидетельствуют о значимом снижении уровня смертности в результате умеренного целенаправленного снижения массы тела у пациентов как с СД, так и без него [24, 25].

Возникает вопрос, обусловлены ли преимущества терапии орлистатом только снижением массы тела или препарату присущи какие-либо другие эффекты независимо от снижения веса. Многочисленные исследования показали, что терапия орлистатом может быть полезна при лечении гиперлипидемии и СД, а также для уменьшения сердечно-сосудистых факторов риска. Применение орлистата предложено у женщин с синдромом поликистозных яичников [26], поскольку было показано, что орлистат обладает аналогичным с метформином эффектом, направленным на снижение уровня общего тестостерона.

Дислипидемия

В нескольких исследованиях показано благоприятное воздействие орлистата на уровень липидов. Большое исследование K. Lucas и соавт. [31] включало 444 пациентов с гиперхолестеринемией или комбинированной гиперлипидемией, получавших орлистат или плацебо в течение 1 года. Все пациенты находились на диетотерапии, направленной на снижение массы тела, и были рандомизированы в группы получающих плацебо или орлистат — по 360 мг/сут. Показаны достоверные различия (p < 0,0001) между группами терапии орлистатом и плацебо в отношении снижения массы тела у обследуемых с гиперхолестеринемией (соответственно -11,2 и -5,7 кг) и комбинированной гиперлипидемией (-10,1 и -4,8 кг). Аналогичные результаты получены для холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина (ОХС) и отношения ЛПНП/ЛПВП. Не выявлено значимых различий между группами по влиянию на снижение уровня триглицеридов или повышение ХС ЛПВП. В отличие от этого J. Zavoral [32], объединивший данные 5 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой, отметил достоверное снижение уровня триглицеридов при терапии орлистатом по сравнению с таковым у обследуемых, находившхся только на гипокалорийной диете и в группе плацебо. В исследовании в течение 1 года у пациентов с СД типа 2, находившихся на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, которых рандомизировали в группы терапии орлистатом (в дозе 360 мг/сут) и плацебо, отмечалось более значимое снижение уровня триглицеридов (на 0,2 ммоль/л) при применении орлистата (p < 0,05) [20]. Недавний метаанализ 28 рандомизированных контролируемых исследований, выполненный B. Hutton и D. Fergusson [33], показал, что терапия орлистатом по 120 мг 3 раза в день является эффективной для снижения как массы тела, так и уровня липидов сыворотки у пациентов с ожирением.

В работах E. Muls и соавт. [34] (294 пациентов, обследованных в течение > 24 нед) и G. Derosa [35] (99 больных, обследованных в течение > 52 нед) показано, помимо влияния на массу тела, значительное снижение показателей ОХС и ХС ЛПНП у принимавших орлистат (по сравнению с группой плацебо). Результаты некоторых других больших клинических исследований [16, 20, 36] подтверждают это наблюдение. Независимый эффект орлистата в отношении снижения всасывания ХС подтвержден при исследовании с использованием двойной изотопной индикаторной метки —всасывание ХС через 3 дня терапии орлистатом снизилось на 25% [37].

Профилактика и лечение СД

У больных СД небольшое снижение массы тела ассоциируется со снижением сердечно-сосудистой смертности [25]. Орлистат является одобренным и рекомендованным препаратом для снижения массы тела, который широко изучался для определения возможности применения при СД и в целях предотвращения его развития [18].

P. Hollander и соавт. [20] провели многоцентровое 57-недельное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором участвовали мужчины и женщины (391 больной) с ожирением и СД типа 2, контролируемым препаратами сульфонилмочевины. При присоединении орлистата было выявлено достоверно большее, чем в группе контроля, снижение массы тела, а также уровня HbA1c и показателей гликемии натощак. D. Kelley и соавт. [21] сообщили об улучшении контроля гликемии и снижении потребности в инсулине, если к монотерапии инсулином у пациентов с СД типа 2 добавляли орлистат. На рис. 2 продемонстрировано влияние на массу тела и гликемию натощак как орлистата, так и плацебо (в сочетании с диетотерапией). В нескольких метаанализах подтверждена эффективность орлистата при терапии СД типа 2 у пациентов с ожирением [42—44].

Ряд исследований посвящен эффектам орлистата у пациентов с ожирением из группы риска развития СД типа 2. Относительно мало доступной информации о влиянии орлистата на чувствительность к инсулину. D. Kelley и соавт. [45] изучили этот вопрос у 39 больных СД типа 2 и показали улучшение чувствительности к инсулину и снижение уровня свободных жирных кислот плазмы в группе больных, получающих орлистат, по сравнению с группой плацебо. В исследовании S. Heymsfield и соавт. [46] проанализированы данные 3 исследований, в которых проводилась оценка эффекта орлистата в зависимости от гликемического статуса (норма, нарушение толерантности к глюкозе — НТГ — или СД). Терапия орлистатом в сочетании с диетой способствовала значительному улучшению НТГ с замедленным прогрессированием от нормальной глюкозотолерантности к НТГ, и от НТГ — к СД типа 2. В одном из самых больших исследований — XENDOS (4-летнее плацебоконтролируемое двойное слепое проспективное исследование) [18] 3305 участников были рандомизированы в 2 группы: группу, в которой добивались изменения образа жизни и назначали плацебо, и группу, в которой меры по изменению образа жизни сочетались с приемом орлистата. По завершении исследования общая частота СД составила 6,2% в группе орлистата и 9,0% — в группе плацебо, что оценено как снижение относительного риска на 37,3% (p < 0,0032). Последующий анализ данных позволил авторам допустить, что различия могли быть обусловлены преимущественно профилактическим эффектом снижения массы тела у пациентов с НТГ. Однако несмотря на то, что выраженность снижения была одинаковой как в группе с НТГ, так и при нормальной глюкозотолерантности, прогрессирование в СД у пациентов с исходным НТГ, получавших орлистат, было низким (совокупная частота составила всего 2,7% в течение более чем 4 лет).

Контроль других сердечно-сосудистых факторов риска

Мета-анализ исследований, включавших пациентов с неадекватно контролируемой АГ [47], показал, что улучшение показателей АД и частоты сердечных сокращений ассоциировалось со снижением массы тела при терапии орлистатом; следовательно, орлистат может играть положительную роль при контроле АГ у пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

Орлистат влияет на всю совокупность факторов риска атеросклероза, известных как метаболический синдром — гиперинсулинемия в сочетании с абдоминальным ожирением, дислипидемией и АГ. В недавно опубликованном открытом многоцентровом рандомизированном контрольном исследовании среди пациентов с СД типа 2 и метаболическим синдромом 94 получали гипокалорийную диету в сочетании с орлистатом и 34 — только гипокалорийную диету [48]. Через 6 мес терапии статистически значимое улучшение показателей массы тела, окружности талии, гликемии натощак, систолического давления, уровня ОХС и ХС ЛПНП наряду с улучшением индекса оценки гомеостаза (Homeostatis Model Assessment Index) получено в группе терапии орлистатом. В ходе исследования UK-PDS [105] были отмечены значимые различия между 2 группами в снижении риска развития фатальной и нефатальной кардиальной патологии или острого нарушения мозгового кровообращения в последующие 10 лет (-50% в группе орлистата и -4,5% в группе диетотерапии; p < 0,0001).

Комбинированная терапия

Есть относительно небольшое число исследований по терапии орлистатом в сочетании с другими препаратами для снижения массы тела. T Wadden и соавт. [49] рандомизированы 34 женщины, у которых понизилась масса тела при приеме сибутрамина, далее их разделили на 2 группы: получающих сибутрамин в сочетании с орлистатом и сибутрамин в сочетании с плацебо в течение 4 мес. Дополнительное к сибутрамину назначение орлистата не привело к дальнейшему снижению массы тела.

Безопасность и переносимость

В настоящее время одобрение и рекомендация к применению орлистата FDA (Агентство по продуктам питания и лекарственным препаратам США) распространяется только на лечение ожирения у взрослых и детей старше 12 лет [106]. EMEA (Европейское агентство по лекарственным препаратам — the Evaluation of Medicinal Products) одобрило орлистат для применения у взрослых с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) и с избыточной массой тела (ИМТ > 28 кг/ м²) и сопутствующими факторами риска. EMEA подчеркивает, что орлистат не рекомендован для терапии детей [107].

Несмотря на наличие хорошей доказательной базы, подтверждающей эффективность терапии орлистатом с целью уменьшения сердечно-сосудистых факторов риска, лечения и профилактики СД типа 2 и гиперлипидемии, в настоящее время препарат не имеет одобрения FDA или EMEA по данным показаниям, хотя в инструкции по применению орлистата содержится такая информация. Противопоказаниями для терапии препаратом являются гиперчувствительность к нему, хронический синдром мальабсорбции и холестаз [103].

Орлистат должен использоваться с осторожностью у пациентов с патологией ЖКТ, особенно сопровождающейся хронической диареей, при недостаточности жирорастворимых витаминов или факторах риска ее возникновения, у пациентов с гипероксалурией или оксалатными камнями [50]. Хотя установлено, что быстрая потеря массы тела ассоциируется с образованием камней в желчном пузыре, последствия применения препарата у пациентов с желчнокаменной болезнью или риском ее развития остаются неизвестными; данные, касающиеся воздействия орлистата на билиарную систему, противоречивы [51, 52]. Основными нежелательными эффектами, связанными с приемом орлистата, служат проявления со стороны ЖКТ вздутие живота, маслянистый стул, метеоризм, диарея, боли в области живота и загрязнение одежды фекалиями [108]. Эта симптоматика может быть сведена к минимуму; если ограничить избыточное количество жиров и использовать псилиум — слабительное растительного происхождения [53]. Данных о каком-либо канцерогенном эффекте нет. Не установлена безопасность приема препарата при беременности (FDA, класс препарата при беременности B) [106]. Нет публикаций о безопасности терапии орлистатом у детей в возрасте моложе 12 лет; в исследованиях у подростков 12—16 лет безопасность и эффективность препарата была сравнима с таковой у взрослых пациентов [56, 106].

Во многих исследованиях проводили анализ взаимодействия орлистата с другими препаратами, которые могут принимать пациенты с ожирением. Указывается на ингибирование всасывания циклоспорина [57—60]. Установлено также снижение всасывания некоторых жирорастворимых витаминов, включая Р-каротин [61], витамин D [62] и витамин Е [63]. В связи с этим можно рекомендовать прием мультивитаминов людям, принимающим орлистат. Теоретически предположено, что ингибирование всасывания витамина К может привести к нарушению Международного нормализованного отношения (International Normalized Ratio — INR) у лиц, принимающих варфарин [64, 65]. Поэтому рекомендовано строго контролировать уровень Международного нормализованного отношения у всех пациентов, лечащихся варфарином, если они начинают или прекращают терапию орлистатом. При изучении других средств, включая препараты сульфонилмочевины [66], статины [67], дигоксин [68], противосудорожные [69], пероральные контрацептивы [70], лекарственных взаимодействий ни с одним из них не выявлено.

Таким образом, орлистат является уникальным препаратом, который ингибирует липазы ЖКТ и приводит приблизительно к 30% снижению всасывания жиров. Этот эффект способствует более выраженному уменьшению массы тела, чем только при диетотерапии и увеличении физической активности. В дополнение к этому назначение орлистата помогает поддерживать снижение массы тела в пределах до 4 лет [18]. Препарат обычно хорошо переносится пациентами, которые могут находиться на диете с низким содержанием жиров (доля калорийности за счет жиров в такой диете составляет < 30%). Хотя у препарата есть одобрение FDA только для снижения массы тела, его прием может быть полезным дополнением при ведении пациентов с гиперлипидемией, НТГ или СД типа 2. Терапия орлистатом замедляет прогрессирование НТГ в явный СД. Позитивно влияет на уровень ХС и другие липидные фракции, но основное его преимущество в более значительном снижении массы тела на фоне диетотерапии и изменения образа жизни, чем при использовании только последних 2 факторов. Изменение образа жизни необходимо всегда рекомендовать перед началом фармакотерапии для снижения массы тела. У лиц, у которых этого не происходит при изменении образа жизни, должен рассматриваться вопрос о назначении орлистата с учетом хорошего профиля безопасности этого препарата. У пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний терапия орлистатом благоприятно воздействует на такие дополнительные факторы риска, как уровень липидов, показатели АД, уровень глюкозы в крови. Необходимы долговременные (от 5 до 10 лет) исследования, чтобы определить, приводит ли терапия орлистатом к сокращению смертности.

Мнения экспертов

Орлистат является препаратом, терапия которым (в значительной степени) безопасна в противоположность некоторым более ранним препаратам для снижения массы тела. Выраженность снижения массы тела, к которой приводит такая терапия, умеренная, но клинически значимая и достаточная для благоприятного влияния на здоровье. В частности, такое лечение может быть полезным в качестве дополнения к фармакотерапии дислипидемии и СД у ряда пациентов. Препарат не должен назначаться случайно или без подробного обсуждения с пациентом необходимости изменения образа жизни. Многие люди не готовы к изменению пищевого поведения, и непродуманное назначение орлистата таким пациентам хотя и не опасно, но часто приводит к нежелательным эффектам со стороны ЖКТ с последующей неэффективностью терапии. С другой стороны, если орлистат назначают избирательно, при хорошей мотивации пациентов, ожидания оправдываются. Новые препараты для снижения массы тела находятся в стадии разработки; возможность синергизма между новыми препаратами и уже известными — такими, как орлистат, может привести к разработке эффективного комплекса лекарственных препаратов для лечения ожирения и его осложнений.

Сайт-первоисточник