Современные аспекты эффективности и безопасности медикаментозного лечения

Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире является ожирение, которое называют «эпидемией XXI века», что обусловлено урбанизацией, снижением физической активности людей и доступностью калорийной пищи. Ожирение представляет собой хроническое гетерогенное, прогрессирующее заболевание, связанное с рядом генетических, поведенческих, внешнесредовых, гормональных и неврологических факторов, приводящих к нарушениям пищевого поведения, нарушениям углеводного и липидного метаболизма и энергетическому дисбалансу. Ожирение ассоциировано с развитием многочисленных заболеваний, с высокой инвалидизацией и снижением общей продолжительности жизни больных. Многочисленные исследования последних лет подтверждают важнейшую роль ожирения в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) 2 типа и метаболического синдрома, которые относятся к наиболее значимым проблемам здравоохранения большинства стран мира.

Помимо внешнесредовых факторов, развитие ожирения обусловлено дисфункцией регулирующих энергетический баланс систем, включающих психоневрологические, гормональные и метаболические факторы. Причины нарушения их сбалансированной работы отчасти связаны с генетическими мутациями и изменениями структуры кодирующих белков, отчасти - с бактериальной флорой кишечника, и во многом, - с нарушениями работы сигнальных систем на уровне центральных структур головного мозга и периферических тканей. Конечным эффектом указанных выше процессов является формирование устойчивого положительного энергетического баланса и прогрессирующее накопление жировой ткани. Опасность переизбытка жировых отложений в организме состоит в особенностях его запасания, которое может происходить не только внутри жировых клеток (адипоцитов), но и в жизненно важных органах и тканях, нарушая их работу. Нефизиологические депо жировой ткани в миокарде, печени, мышцах, поджелудочной железе и т. д. рассматривают как важнейшее патогенетическое звено повышения распространенности хронических заболеваний на уровне этих систем.

Снижение избыточной массы тела и последующее поддержание здорового веса становится все более и более актуальной проблемой современного цивилизованного общества, и объявлено основой профилактики многочисленных хронических заболеваний, замедления процессов старения, сохранения высокого качества и продолжительности жизни. Очевидно, что достижение поставленной задачи требует в первую очередь грамотного и всестороннего анализа пищевого поведения, разработки индивидуального подхода к коррекции установленных отклонений, и предполагает активное участие пациента. Самый высокий уровень доказательности по эффективности воздействия на массу тела имеет изменение суточной калорийности питания, а это значит, что любое уменьшение количества питательных нутриентов в рационе питания будет отражаться на весе, однако наиболее важным здесь является объективное улучшение состояния здоровья. Рекомендации ВОЗ подчеркивают обоснованность умеренного снижения калорийности питания, с акцентом на ограничение жиров до 25-30 % в сутки, поскольку это наиболее эффективно и безопасно с позиции доказательной медицины. Однако наибольшую привлекательность в снижении массы тела всегда представляли медикаментозные средства, поиск которых не прекращается и до сегодняшнего дня.

Первые публикации о лечении ожирения медикаментозными препаратами появились в 1893 г., а начиная с 1933 г. началась эпоха активного применения средств, воздействующих в первую очередь на центральную нервную систему - блокирующих аппетит, или аноректиков. На сегодняшний деньтакие препараты как амфетамины, другие адренергические и серотонинергические вещества почти все отозваны из клинической практики. Опыт использования этих средств позволил установить, что для достижения поставленной цели требуется длительный срок их применения, поскольку эффективность оказалась не столь велика, как ожидалось, часто развиваются повышение возбудимости, зависимость, привыкание, а также другие очень серьезные побочные эффекты. В результате ряд препаратов запретили использовать довольно быстро, а некоторые все же удерживались определенный срок ввиду отсутствия достойной альтернативы.

Так, более 15 лет назад достаточно широко использовали аноректики адренергического действия, к которым относятся фентермин, дезопимон, фепранон, мазиндол. Их избыточное стимулирующее действие на нервную систему у подавляющего большинства пациентов вызывало тревогу, агрессию, внутреннее напряжение, раздражительность, нарушало засыпание, а главное - появлялось привыкание, требующее увеличения дозы. Более того, несмотря на то, что эти препараты подавляли чувство голода, количество съедаемой пищи не уменьшалось и снижение веса отсутствовало. Исследования показали, что больные старательно заедали появившийся от таблеток внутренний дискомфорт, и чем больше они его ощущали, тем больше ели, несмотря на лекарство. Кроме того, эти препараты оказывали стимулирующее действие на сердечнососудистую систему, повышая и без того исходно повышенное артериальное давление (АД), и учащали сердцебиение. Разрешенный срок приема этих препаратов ограничивался 1-2 месяцами из-за привыкания и побочных действий. Из-за всех перечисленных недостатков фепранон, дезопимон и фентермин сняты с производства и запрещены к клиническому использованию.

К более современным средствам центрального действия, широко использовавшимся более 10 лет назад, относятся серотонинергические препараты (фенфлюрамин, дексфенфлюрамин), которые влияли на центр насыщения, ускоряя насыщение. В результате снижалась тяга преимущественно к высокоуглеводной пище, уменьшалось количество и кратность приема пищи, что приводило к снижению веса. Однако это требовало достаточно продолжительного применения препаратов, что было сложно по причине ограничения срока максимального применения: 3-6 месяцев. С целью повышение эффективности лечения ожирения в США была разработана и широко применялась схема комбинированного лечения двумя препаратами центрального действия (фентермин и фенфлюрамин) под названием «фен-фен». Сочетанное использование этих средств в максимально допустимых дозах в течение 6 месяцев более выражено блокировало аппетит, усиливая эффективность снижения веса. Однако усиливались не только известные ранее неблагоприятные побочные эффекты, но и возникали крайне серьезные неожиданные последствия, такие как легочная гипертензия или изменения клапанов сердца. В результате схема «фен-фен» была запрещена к применению, а серотонинергические препараты -фенфлюрамин, дексфенфлюрамин были отозваны с рынка.

Длительное время после всех неудач попытки использовать препараты центрального действия с целью коррекции веса не возобновлялись. Прорыв в этом вопросе произошел после регистрации сибутрамина (Меридия, Линдакса, Редуксин, Голдлайн) как нового эффективного лекарственного вещества центрального серотонинергического действия рецептурного отпуска. Другими словами, сибутрамин должен назначать только врач, который может оценить показания и противопоказания, а главное - контролировать и наблюдать пациента на протяжении всего срока лечения. Итак, сибутрамин представляет собой селективный блокатор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы. Вследствие двойного механизма действия он уменьшает количество потребляемой пищи, включая перекусы, за счет усиления и пролонгации насыщения и уменьшения пищевой зависимости. Однако при его использовании может наблюдаться повышение АД и увеличение ЧСС, поэтому он противопоказан пациентам, страдающим ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, тахикардией, аритмией, нарушениями мозгового кровообращения, гипертонией и т.д. Наиболее частыми побочными эффектами являются запоры, головная боль, сухость во рту, повышение АД, учащение сердцебиения, может усиливаться чувство депрессии и тревоги, может наблюдаться бессонница. В 2010 году Европейский комитет по медицинским препаратам, применяемым у людей (СНМР), рекомендовал приостановление использования сибутрамина по причине увеличения кардиоваскулярных событий, выявленных в исследовании SCOUT у пациентов с высоким риском сердечено-сосудистых заболеваний. Анализ данных исследования SCOUT показал, что сибутрамин повышает риск развития сердечно-сосудистых расстройств на 16% по сравнению с группой, получавшей плацебо. Экспертный анализ исследования SCOUT остается неоднозначным, многие придерживаются мнения, что все же препарат имеет положительный эффект у пациентов, не входящих в группу риска. Однако в соответствии с рекомендацией СНМР, сибутрамин в любом составе запрещен к применению во всех странах Евросоюза с января 2010 года, а в США - по требованию Американского агентства по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA) — Канаде и Австралии с октября 2010 года. В России регуляторные органы не поддержали подобные санкции, и сибутрамин остается на рынке под названием Редуксин, Линдакса, Голдлайн — дженерики, которых нет в других странах. Компания-разработчик — Эбботт, выполняя предписания регуляторных органов, приостановила продвижение препарата Меридия во всех странах мира, включая Россию, поскольку риск развития побочных эффектов от применения препарата превышает его пользу в отношении снижения веса.

Следует подчеркнуть, что не только динамика веса интересует медиков, вовлеченных в лечение ожирения. Вопросы безопасности применения лекарств в борьбе с ожирением выходят на ведущее место. Как показывает история, именно безопасность тормозит процесс создания и продвижения медикаментозных средств для снижения веса. Дексфенфлурамин и фенфлурамин были сняты с продажи в 1997 году после того, как стало известно о повреждении сердечных клапанов и легочной гипертензии. Неудачными оказались препараты класса агонистов канабиоидных рецепторов, такие как Акомплия (римонабант), отказ от которого был вызван беспокойством о неврологическом и психическом влиянии препарата. Римонабант никогда не попадал на рынок США, так как FDA не одобрил его регистрацию, в Европе был запрещен из-за возросшего количества психических расстройств и суицидов.

Подводя итог сказанному, хочется подчеркнуть, что вмешательство в энергетический обмен является очень сложным и порой не безопасным процессом, а применение препаратов центрального действия требует особой осторожности и проверки в клинических исследованиях. На сегодняшний день остается хорошая возможность медикаментозного лечения с помощью препарата локального действия на уровне желудочно-кишечного тракта — Орлистата (Ксеникала). Орлистат блокирует фермент, расщепляющий жиры, в результате примерно 30% пищевых жиров выводятся из кишечника в неизменном виде естественным путем,что позволяет создать дефицит калорий, а снижение массы тела происходит за счет расщепления ранее накопленного жира. Ксеникал изучен в многочисленных международных плацебоконтролированных исследованиях. Препарат можно принимать пациентам с сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниям. При приеме Ксеникала снижается всасывание холестерина в кишечнике, а это снижает риск развития атеросклероза. Длительные (до 4 лет) исследования показали, что снижение веса на фоне приема орлистата замедляет развитие и прогрессирование сахарного диабета 2 типа. Орлистат хорошо известен клиницистам и доказал свою высокую безопасность и эффективность. Ксеникал остается на сегодняшний день единственным безопасным способом медикаментозной коррекции веса во всем мире, разрешенным к применению с 12 лет.

Сайт-первоисточник