Влияние длительной терапии Ксеникалом на композиционный состав тела, костный метаболизм и минеральную плотность костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе

В постменопаузе у 50% женщин впервые развивается ожирение, либо отмечается его прогрессирование [14,15,16]. Возрастная инволюция репродуктивной системы сопровождается изменением композиционного состава тела с преимущественным отложением жира в абдоминально-висцеральной области и способствует формированию постменопаузального метаболического синдрома. В этот период у женщин в значительной степени возрастает риск развития сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, ИБС и др. Наступление постменопаузы может оказывать негативное влияние на состояние костного метаболизма, провоцируя снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Как следствие этого, у 25-40% женщин развивается постменопаузальный остеопороз. Ожирение, как показали исследования, оказывает протективный эффект в отношении снижения МПКТ [4,20,21]. В частности Л.Я. Рожинская отметила положительную зависимость между МПКТ и индексом массы тела у женщин в постменопаузе [3]. В проведенном нами исследовании было также показано, что при ожирении у женщин в постменопаузе, остеопенический синдром встречается реже, чем у женщин, имеющих нормальную массу тела. Причем снижение МПКТ у женщин с ожирением сочеталось с низким темпом костного метаболизма, тогда как у женщин без ожирения отмечалось повышение костного обмена [1].

Снижение массы тела у женщин в постменопаузе имеет большое значение для профилактики и лечения заболеваний, связанных с избыточным весом. Терапия ожирения направлена, прежде всего, на снижение массы жировой ткани и, в дальнейшем, на стабилизацию полученных результатов. Однако на практике большинство пациенток не в состоянии эффективно снижать вес или длительно поддерживать достигнутый ранее результат. В связи с этим возникает потребность в более эффективных методах лечения ожирения, в том числе медикаментозной поддержке. В сложившейся ситуации большой интерес представляет Ксеникал (Ксеникал^®) - препарат периферического действия, оказывающий терапевтическое воздействие в пределах ЖКТ и не обладающий системными эффектами. Происходящие в процессе длительного лечения ожирения снижение массы жировой ткани, изменение композиционного состава тела, а также определенные ограничения в питании потенциально могут оказать влияние на костный обмен и минеральную плотность костной ткани.

Целью нашего исследования явилась оценка влияния длительного комплексного лечения ожирения (ксеникал+диетотерапия) на композиционный состав тела, костный метаболизм и минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе.

Материалы и методы

Открытое сравнительное рандомизированное исследование длительностью 12 мес. проводилось в Эндокринологическом научном центре РАМН. Критерии включения: постменопауза >=5лет <=10 лет, индекс массы тела (ИМТ)>=30, либо >=27 кг/м² с сопутствующими факторами риска

.

Критерии исключения: остеопороз, функциональные нарушения щитовидной железы, булимия, синдром мальабсорбции, тяжелые соматические и психические заболевания.

В исследование включено: 60 женщин в возрасте от 45 до 65 лет, средний возраст 55 (51,5;59) лет, ИМТ 36,4 (33,5; 39,1) кг/м², возраст наступления постменопаузы 51(46; 52,5) лет, длительность постменопаузы 7,2 (6,3; 8,4) лет. Всем пациенткам проводилась оценка антропометрических показателей: масса тела (кг), рост (см), ИМТ (кг/м²), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. Методом двухэнерге-тической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) определялся композиционный состав тела по программе "total body" с оценкой количества и процентного соотношения массы жировой и тощей тканей, а также процентного содержания жира в организме.

С целью ранней диагностики снижения МПКТ, методом ДРА проводилась денситометрия поясничного отдела позвоночника (L2-L4) и проксимального отдела бедренной кости с избирательной оценкой костной плотности в отдельных зонах (шейка бедренной кости, большой вертел, область Варда). Исследование проводилось при помощи пакета программ на аппарате Expert XL фирмы LUNAR (США).

Для статических расчетов использовались абсолютные значения МПКТ в г/см², изменения МПКТ оценивались по Т критерию (величина стандартных отклонений - SD от средних значений "пиковой костной массы") и Z критерию (МПКТ исследуемого субъекта в % от среднепопуляционных возрастных нормативных значений). Диагностика остеопороза осуществлялась согласно критериям ВОЗ (1994 год). Снижение МПКТ до - 1 SD расценивалось как норма, от - 1 до -2,5 - остеопения, более -2,5 - остеопороз.

Определение ионизированного кальция (Са ++) и неорганического фосфата (Р) в плазме крови, Са, Р в утренней моче по отношению к креатинину и Са, Р в суточной моче проводилось на биохимическом анализаторе Hitachi 912 (Roche). Исследовались в сыворотке крови маркеры костеобразования: остеокальцин (ОК) (электрохемилюминесцентный иммуноанализ Elecsys) и общая щелочная фосфатаза (ОЩФ) (биохимический анализатор). Резорбтивная активность костной ткани оценивалась при помощи количественного определения С - терминальных телопептидов, образующихся при деградации коллагена первого типа (бета- Cross Laps) с помощью тест-системы "serum Cross Laps One Step Elisa". Изучалось содержание дезоксипиридинолина (ДПИД) в утренней моче по отношению к креатинину (Immulite Pyrilinks-D) твердофазный, хемилюминесцентный иммуноанализ. Ежемесячно осуществлялся мониторинг антропометрических показателей, оценивалась комплаентность, а на 6 и 12-м месяцах лечения проводилось полное лабораторно-инструментальное обследование.

Включение пациенток в группы осуществлялось методом простой рандомизации. В основной группе (n=31) пациентки получали ксеникал (Ксеникал^®) в дозе 120 мг (1 капсула) 3 раза в сутки во время еды, в сочетании с изменением образа жизни и питания. В контрольной группе (n=29) назначалась диетотерапия с ограничением потребления жира не более 30% калорийности суточного рациона.

Статистический анализ проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, Mc Graw Hill, перевод на русский язык - "Практика", 1998). Использовались критерий Манна-Уитни (показатель T) для сравнения независимых выборок, тест Уилкоксона (показатель W) для сравнения связанных выборок. При сравнении боле двух зависимых выборок использовались ранговый дисперсионный анализ Фридмана (показатель S), множественные сравнения с контрольной группой в этом случае проводились с использованием критерия Ньюме-на-Кейлса (критерий q). Сравнения относительных показателей производилась по критерию Х2 (хи-квадрат). Так как по большинству показателей полученные выборки имели неправильное распределение, для их описания использовались медианы с квартилями Me (25; 75) (Me - медиана; 25 и 75 - 1-ый и 3-ий квартили), дельта Ме. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования

Из 60 пациенток включенных в исследование, лечение закончили 55 человек, 30 в основной группе и 25 в группе контроля. Подробная клиническая характеристика пациенток представлена в таблице 1.

В основной группе на фоне приема ксеникала (Ксеникала^®) за 12 месяцев лечения масса тела снизилась на 10,3 кг, в контрольной на 7,2 кг, ИМТ уменьшился в основной группе на 3 кг/м² и в группе контроля на 2 кг/м². Клинически значимого снижения массы тела на ?5% от исходной за период лечения в основной группе достигли 86,7% (n=26), на > 10% 43,3% женщин (n=13), тогда как в контрольной группе - 72,4% (n=18) и 32% (n=8) пациенток соответственно.

Медиана темпа снижения массы тела в основной группе составила -9,24%, динамики ИМТ -9,18% (р<0,001), в группе контроля -6,23% и -5,23% (р<0,001) соответственно. В группе ксеникала медиана динамики окружности талии составила -4,04% (р<0,001) в контрольной -3,85% (р<0,001). Сравнительный анализ по периодам лечения показал, что на фоне приема ксеникала (Ксеникала^®) снижение антропометрических показателей было значимо, как в первом, так и втором полугодии лечения, а в группе контроля только в течение первых 6 месяцев. То есть, на фоне приема ксеникала пациентки на этапе поддержания массы тела, не только сумели удержать достигнутый ранее результат, но и продолжали снижать вес (табл. 2).

В контрольной группе 32% (n=8) женщин не смогли удержать достигнутую в процессе снижения массу тела. Снижение массы тела у всех пациенток сопровождалось изменением композиционного состава тела. У женщин получавших ксеникал масса жировой ткани уменьшилась на 7 кг, тогда как контрольной группе на 3,6 кг, что в два раза меньше, чем в основной группе. Более того, на фоне приема ксеникала потеря массы жировой ткани была статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р=0,027), и это снижение сопровождалось увеличением массы мышечной ткани на 0,6 кг (р=0,003). В контрольной группе потеря массы жировой ткани, напротив, сопровождалась снижением массы мышечной ткани (на 1,7 кг) (р=0,1). Медиана динамики потери жировой массы за 12 мес. наблюдения в основной группе составила -14,4%, в группе контроля -9,1% (табл. 3). У всех женщин с ожирением исходно был низкий темп костного метаболизма, в процессе лечения динамических изменений маркеров, отражающих состояние костного обмена не выявлено, за исключением снижения уровня ДПИДа (маркера костной резорбции) с 7,2 до 6,7 нМ/мМ (р=0,006) в основной группе (табл 4). При первичном обследовании остеопения (Т-крите-рий от -1 до -2,5 SD) в поясничных позвонках выявлена у 36% женщин основной и 38 % контрольной групп; в треугольнике Варда у 46% женщин основной группы и 34% контрольной, в шейке бедра у 10% и 7% обследованных соответственно. В целом в бедренной кости остеопения была обнаружена у 3% пациенток основной группы и 10% контрольной. В наблюдаемых группах через 12 мес. лечения частота остеопении не изменилась, и не отмечалось статистически значимого снижения МПКТ в исследуемых зонах. Результаты денситометрии поясничных позвонков и бедренной кости представлены в таблице 5. Исходно у всех женщин с ожирением не было отмечено нарушений кальций-фосфорного обмена, однако за время наблюдения прослеживалась тенденция к снижению уровня ионизированного кальция, как в контрольной, так и в основной группах. Содержание Са ++ снизилось с 1,20 до 1,17 ммоль/л в основной, с 1,19 до 1,17 ммоль/л в контрольной группе. Однако все показатели не превышали границы референсных значений. Динамических изменений со стороны экскреции кальция, фосфора в утренней и суточной моче в обследуемых группах отмечено не было (табл. 6).

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что терапия ксеникалом (Ксеникалом^®) не только способствует эффективному снижению массы тела у женщин в постменопаузе, но и позволяет стабилизировать полученные результаты в течение длительного времени, что отвечает современным требованиям лечения ожирения. Применение ксеникала способствует также улучшению композиционного состава тела: на фоне длительного приема препарата снижение массы тела происходило преимущественно за счет потери массы жировой ткани и сопровождалось увеличением массы мышечной ткани. В зарубежной литературе опубликовано большое число работ по изучению эффективности и безопасности применения ксеникала у пациентов с ожирением различных возрастных групп. Hutton B. и Fergusson D. (2004) провели мета-анализ 28 рандомизированных плацебо контролируемых исследований с участием более десяти тысяч пациентов и показали, что применение ксеникала в сочетании с гипокалорийной диетой в течение 6-12 мес более эффективно, чем только диетотерапия. Более 85% пациентов, получавших ксеникал, достигли снижения массы тела более чем на 5% от исходной. Кроме того, ксеникал существенно повышает эффективность диетотерапии у больных с нарушениями углеводного, липидного обмена, сердечно-сосудистыми заболеваниями, как в отношении снижения массы тела, так и улучшения метаболических показателей [13].

В исследованиях по изучению факторов риска остеопороза было показано, что потеря веса может рассматриваться как независимый фактор риска развития остеопороза [10,11,18], особенно у женщин в постменопаузе [17]. В проведенном нами исследовании не отмечено изменений МПКТ и маркеров костного метаболизма на фоне длительного лечения ожирения у женщин в постменопаузе. Полученные результаты согласуются с данными Г.А. Хорошевой, Г.А. Мельниченко с соавт, продемонстрировавших, что длительное лечение женщин в постменопаузе не оказывает отрицательного влияния на МПКТ[2].

Holecki М. (2005) также не обнаружил снижения МПКТ на фоне трехмесячного приема ксеникала [12]. В зарубежной литературе цитируются неоднозначные результаты исследований, оценивающих влияние снижения массы тела на маркеры костного метаболизма. Так Pace D. с соав. (2001), изучая маркеры: костеобразования (ОК, КЩФ) и костной резорбции (пиридинолин (ПИД), (ДПИД), β-кросслап, оксипролин) на фоне трехнедельного приема ксеникала, не отметили статистически значимых изменений изучаемых показателей, как в основной, так и в контрольной группе [19].

Gotfredsen A. с соавт. отметили увеличение содержания маркеров костной резорбции (отношение экскреции оксипролина к клиренсу креатинина) как в контрольной группе, так и у пациентов, получавших ксеникал [9]. Следует подчеркнуть, что, оценивая маркеры костного метаболизма, необходимо учитывать, что их уровень подвергается значительным колебаниям в зависимости от пола, возраста (особенно у женщин), приема пищи, физической активности, функционального состояния печени и почек, приема фармпрепаратов, и, кроме того, различная чувствительность лабораторных наборов может также влиять на результаты измерения [5,8,10]. В ряде экспериментальных и клинических исследований зарубежных авторов, изучавших состояние кальций-фосфорного обмена на фоне снижения массы тела, получены неоднозначные данные. Так Cifuentes M. с соавт. (2002) в эксперименте показали, что потеря массы тела у животных сопровождалась снижением абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте [7]. В последующих работах, авторы получили аналогичные результаты у женщин с ожирением в постменопаузе при соблюдении гипокалорийной диеты с физиологи-ческой нормой содержания кальция (1 г/сутки), тогда как в группе женщин с высоким потреблением кальция (1,8 г/сутки) его абсорбция не изменялась [6]. В то же время Holecki М. с соавт. (2005) не выявили изменений в содержании общего кальция и фосфора в крови на фоне комбинированного лечения женщин с ожирени-ем в постменопаузе [12]. В нашем исследовании была отмечена тенденция к снижению уровня ионизирован-ного кальция, но при этом все полученные показатели не выходили за диапазон нормативных значений.

В заключение хотелось бы отметить, что длительное применение ксеникала (Ксеникала^®) в комплексной терапии ожирения у женщин в постменопаузе не оказывает влияния на костный метаболизм и минеральную плотность костной ткани, и может эффективно использоваться у пациенток данной возрастной группы.

Выводы

1. Применение ксеникала (Ксеникала^®) в комплексной терапии ожирения у женщин в постменопаузе способствует на-иболее эффективному и устойчивому снижению массы тела и сопровождается улучшением композиционного состава тела.
2. Длительное, комплексное лечение ожирения не оказывает отрицательного воздействия на костный ме-таболизм и МПКТ у женщин в постменопаузе.

Литература

1. Мельниченко Г.А., Бутрова С.А., Чигарькова О.В., Ильин А.В. Состояние костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе // Врач - 2004. -№9 - С 32-34.
2. Хорошева Г.А., Мельниченко Г.А, Романцова Т.И., Изможерова Н.В., Попов А.А. Открытое исследование эффективности и безопасности терапии орлистатом (Ксеникалом) у женщин с метаболическим синдромом в постменопа-узе // Ожирение и метаболизм - 2005. - № 1 - С 8 - 12, № 2 - С 26 - 29.
3. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз. // Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. // 2001 - Москва. С-275.
4. Dawson-Hughes B., Shipp C., Sadowski L., Dallal G. Bone density of the radius, spine and hip in relation to percent of ideal body weight in postmenopausal women. // Calcif Tissue Int. 1987; 40:310 - 314.
5. Christgau S. - Circadian variation in serum Crosslaps concentration is reduced in fasting individuals. // Clin Chem. - 2000 - 46:431.
6. Cifuentes M., Riedt C.S., Field M.P., Sherrell R.M., Brolin R.E., Shapses S.A. Weight loss and calcium intake influence calcium absorption in overweight post-menopausal women. // Am J Clin Nutr - 2004 - 80:123-130.
7. Cifuentes, M., Morano A. B., Chowdhury H. A. & Shapses S. A. Energy restriction reduces fractional calcium absorption in mature obese and lean rats. // J. Nutr - 2002. - 132:2660-26667.
8. Delmas P.D, Eastell R., Garnero P., Seibel M.J, Stepan J. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation The use of biochemical mark-of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation. // Osteoporos Int. 2000. - 11 Suppl 6: S2 -17.
9. Gotfredsen A., Westergren Hendel H., Andersen T. Influence of orlistat on bone turnover and body composition. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Aug;
10. Hannon R., Eastell R. Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover. // Osteoporos Int - 2000 - 11 (Suppl 6): S 30 - S 44.
11. Holbrook T.L., Barrett-Connor E. The association of lifetime weight and weight control pat-terns with bone mineral density in an adult community. // Bone Miner - 1993 -; 20:141-9.
12. Holecki M., Zahorska-Markiewicz B., Nieszporek T., Olszanecka-Glinianowicz M., Mizia-Stec K., Zak-Golab A., Kocelak P., Fryzlewicz-Moska A., Wiecek A. Impact of the mass-reductive therapy with orlistat on 25-(OH)-D3 and PTH concentration in sera of obese, menopausal women. // Endokrynol Pol. May-Jun;
13. Hutton B., Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials. // Am J Clin Nutr. -2004- Dec; 80 (6):1461-8.
14. Lovejoy J.C. The influence of sex hormones on obesity across the female life span. // J Wom Health 1998; 7: 1247 - 1256.
15. Manson J.C. Willet W.C. Stampfer M.J. et al. Body weight and mortality among women. // N Engl J. Med 1995; 333: 677-685.
16. Milewicz A. Bidzinska B., Sidorowicz A. Perimenopausal obesity. // Glinecol Endocrinol 1996; 10: 285-291.
17. Nelson H.D, Morris C.D, Kraemer D.F, et al. Osteoporosis in postmenopausal women: diagnosis and monitoring. Evidence Report/Technology Assessment No. 28 (Prepared by the Oregon Health & Science University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-97-0018). AHRQ Publication No. 01-E032. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. January 2001.
18. Nguyen TV, Sambrook PN, Eisman JA. Bone loss, physical activity, and weight change in elderly women: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study. // J. Bone Miner Res 1998; 13:1458-67
19. Pace D.G, Blotner S., Guerciolini R. Short-term orlistat treatment does not affect
20. Stevenson J.C, Lees B., Devenport M., Cust M.P., Gagner K.F. Determinants of bone density in normal women: risk factors for future osteoporosis? // Br. Med. J.1989; 298:924-928.
21. Slemenda C, Hui SL, Longcope C, Johnston CC. Sex; and bone mass. A study of changes about the time of menopause. // Clin Invest. 1987 - 80:1261-1269.

Сайт-первоисточник