Многообразие спектра действия статинов: краткий обзор

Общее представление о статинах

Статины представляют собой продукты жизнедеятельности грибкового микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетические аналоги. Данные препараты, ингибируя активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови изменяется: снижается содержание общего холестерина (ХС), уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, несколько повышается уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – «хорошего холестерина».

Статины назначают для приема внутрь (до или после еды) вечером, так как максимальный синтез холестерина происходит ночью. Все препараты статинов достаточно хорошо всасываются и активно захватываются печенью при первом прохождении. Это принципиально важно, так как большинство статинов (кроме флувастатина) неактивны - они являются пролекарствами, и только в печени превращаются в активные вещества.

Только 5% от введенной перорально дозы статинов достигает кровотока в виде активной формы – большая часть остается в печени, где главным образом и оказывает свое действие.

Исследования, посвященные применению статинов в кардиологии

Целью назначения статинов, в первую очередь, является уменьшение сосудистых осложнений при кардиологических катастрофах. В 2000 году в исследовании PURSUIT (Platelet glycoprotein IIb-IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) было установлено значительное снижение ранней летальности после острого коронарного синдрома на фоне приема липидоснижающих средств. Это снижение было достоверным и наступало в ранние сроки после перенесенного кардиособытия.

В исследовании GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), с участием почти 20 тыс. пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), было показано, что у больных, ранее принимавших статины, меньше вероятность регистрации повторного ОКС с элевацией сегмента ST и развития инфаркта миокарда (ИМ). В свою очередь, смертность пациентов, ранее не принимавших статины, но начавших их прием в стационаре, ниже по сравнению с пациентами, которые никогда не принимали статины. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что терапия статинами может модулировать ранние патофизиологические процессы у пациентов с ОКС (Spencer F.A. et al., 2004).

Канадскими учеными в исследовании RECIFE (изучение влияния статинов на дисфункцию эндотелия после перенесенного острого коронарного синдрома) установлено увеличение эндотелий-зависимой вазодилятации на фоне приема статинов (Dupuis J. et al., 1999). И на сегодняшний день доказано, что лечение статинами больных с инфарктом миокарда приводит к уменьшению размеров некроза и тяжести течения.

Симвастатин как представитель статинов: данные об эффективности

На сегодняшний день наиболее изученным представителем статинов является симвастатин. На его основе в мире производится несколько десятков препаратов, часть из которых представлены и на фармацевтическом рынке Украины. Среди наиболее качественных из них можно назвать Вабадин, произведенный немецкой компанией Берлин-Хеми АГ (Менарини групп). Диапазон назначаемых доз Вабадина составляет от 5 до 80 мг/сут. Повышения дозы проводят с интервалам как минимум 4 недели.

В отношении главного действующего вещества Вабадина – симвастатина – проведено немало глобальных исследований, подтвердивших его высокую эффективность. Например, результаты скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость (Scandinavian Simvastatin Survival Study – "4S") показали убедительное снижение уровня смертности среди лиц, получавших данный препарат. Также, в 4S было отмечено достоверное уменьшение частоты развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) как у мужчин, так и у женщин, в том числе, при наличии таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия и сахарный диабет. Также, в данном исследовании было выявлено, что применение симвастатина на 30% снижает частоту случаев нарушения мозгового кровообращения.

В исследовании 4S риск возникновения новых случаев недостаточности кровообращения симвастатин сократил на 19%, а в исследовании The Heart Protection Study (HPS), проведенном в Великобритании – на 30%. Это значит, что при длительном применении статины обладают свойством уменьшать дисфункцию миокарда, поддерживать нормальную морфологию и насосную функцию миокарда, сохранять гемодинамику та удовлетворительном уровне без развития застойной сердечной недостаточности.

Необходимо также отметить, что препараты симвастатина и других статинов оказывают положительное влияние не только на коронарный, но и на мозговой атеросклероз. Под их воздействием, во всех крупных программах по вторичной профилактике сосудистых осложнений, наблюдалось снижение числа инсультов и смертей от них. Например в исследовании The Heart Protection Study (HPS) число инсультов у больных, получавших симвастатин, сократилось на 27%, а ишемических инсультов на 35%.

Кроме того, обнаружено, что длительный прием статинов (от трех лет) приводит к существенному снижению случаев сосудистой деменции у лиц старше 50 лет (Jick et al., 2000) в том числе развития болезни Альцгеймера (Wolozin et al., 2000; Lacotelli et al., 2003). Установлено, что длительный прием статинов препятствует развитию остеопороза и сокращает частоту переломов костей таза и бедренной кости у пожилых больных (Cumming Bauer, 2000; Wang et al., 2000).

Действие статинов, не связанные с коррекцией гиперхолестеринемии

По мере выявления и оценки разнообразных позитивных эффектов приема статинов, укрепляется представление о том, что их фармакологические эффекты не ограничиваются просто снижением уровня холестерина: помимо влияния на обмен липидов, статины также оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Вот некоторые дополнительные сведения о действии статинов:

1. Влияние на функцию эндотелия.

С учетом того, что гиперхолестеринемия уменьшает образование оксида азота (NO) и усиливает его распад, становится понятно, почему снижение уровня холестерина под действием статинов значительно улучшает функцию эндотелия. Однако накопленные данные позволяют считать, что статины оказывают прямое, не связанное с ЛПНП, влияние на функцию эндотелия.

Так, симвастатин вызывает транскрипционную активацию гена синтазы NO в эндотелиоцитах человека in vitro. Более того, доказан дозозависимый защитный эффект симвастатина при экспериментальной модели инсульта, обусловленный не снижением уровня холестерина, а усиленной выработкой синтазы NO в эндотелии.

2. Влияние на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки.

Доказано, что статины в лечебных дозах, способны подавлять рост гладкомышечных клеток in vitro.

Кроме того симвастатин угнетает пролиферацию макрофагов, индуцируемую окисленными липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) in vitro, а также уменьшают накопление холестериновых эфиров в макрофагах, находящихся в среде окисленных ЛПНП.

Помимо этого хорошо известно, что статины подавляют рост мононуклеарных клеток посредством многочисленных механизмов, не связанных с метаболизмом холестерина.

3. Влияние на тромбообразование и воспаление. Статины могут оказывать влияние на формирование тромба за счет воздействия на способность эритроцитов к деформации и на уровень ингибитора-1 активатора плазминогена. При этом отмечаются значительные различия в свойствах между молекулами разных статинов.

На заметку практикующему врачу: назначение статинов для длительного приема

Несмотря на то, что статины имеют хорошие показатели по соотношению «стоимость-эффективность», в настоящее время они недостаточно назначаются даже кардиологическим больным с высоким риском повторных сердечно-сосудистых осложнений.

Как в отечественных, так и в европейских рекомендациях отмечено, что статины должны назначаться всем больным с инфарктом миокарда, кроме случаев их непереносимости (Bassand J.P. et al., 2007; van de Werf F. et al., 2008). Согласно украинским рекомендациям, статины показаны всем больным при остром коронарном синдроме (ОКС) с элевацией сегмента ST (ИМ с зубцом Q) и при ОКС без элевации сегмента ST (ИМ без зубца Q, нестабильная стенокардия).

При уровне общего ХС < 4,5 ммоль\л и\или ХС ЛПНП < 2,5 ммоль\л, решение о приеме статинов принимает лечащий врач, учитывая сопутствующую патологию (Коваленко В.М. та співавт., 2007).

Не существует ни одного препарата статинов, который можно было бы назначить на 1 месяц, так как проявление защитного противоатеросклеротического действия статинов проявляется через достаточно продолжительный период времени. Так, в исследовании 4S (1994 г.), длившемся 6 лет, показано, что при применении статина после ИМ кривые выживаемости расходятся почти через 2 года от начала приема. Расхождение кривых выживаемости после одного года терапии также было отмечено в исследованиях LIPID (1998 г.) и IDEAL (2005 г.). Поэтому при назначении статинов очень важно, чтобы больной принимал их не только в условиях стационара, но и после выписки.