О некоторых аспектах кардиоваскулярной безопасности производных сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета

— Сахарный диабет 2-го типа объединяет множество факторов, приводящих к развитию макро- и микрососудистых осложнений. Поэтому, говоря о современном лечении сахарного диабета 2-го типа, необходимо делать акцент не только и не столько на снижении глюкозы в крови, сколько, с одной стороны, на воздействии на основные факторы, приводящие к развитию патологии сосудов, — такие как коррекция дислипидемии, артериальной гипертензии. С другой стороны, назначая сахароснижающие препараты, всегда следует помнить о постулате «не навреди». Исследования показали, что все сахароснижающие лекарственные средства условно можно отнести к трем группам: это препараты, которые вне зависимости от гликемии оказывают благоприятное влияние на сердце (метформин); препараты, оказывающие скорее негативное действие на сердце (тиазолидиндионы), при назначении которых развивается хроническая сердечная недостаточность; и наконец, кардионейтральные препараты — инсулин, производные сульфонилмочевины. Поэтому, подбирая сегодня лечебную тактику, врач должен помнить о том, что у препаратов есть плейотропные эффекты, и, минимизируя их побочные эффекты, пытаться получить максимум действия для лечения этого сложного заболевания — сахарного диабета 2-го типа.

Еще несколько лет назад в СМИ встречались публикации, в которых обсуждалось негативное кардиоваскулярное воздействие производных сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом. Насколько сегодня это мнение правомочно?

— Все закончившиеся на сегодняшний день исследования с производными сульфонилмочевины показали, что назначение этих препаратов за счет их сахароснижающего действия однозначно улучшает прогноз у пациентов. Первым исследованием, которое во многом развенчало страхи, было проспективное исследование UKDPS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study), в котором была опровергнута гипотеза о том, что на фоне приема производных сульфонилмочевины повышается риск сердечно-сосудистых катастроф. На сегодняшний день делаются попытки разделить внутри класса препараты, обладающие дополнительными действиями. Так, в 90-х годах прошлого века возникла идея о разной степени выраженности селективности производных сульфонилмочевины, ведь рецепторы к данным препаратам располагаются не только на β-клетках поджелудочной железы, они есть и на гладкомышечных клетках, кардиомиоцитах. Отсюда возник вопрос о возможных дополнительных побочных эффектах при назначении отдельных представителей производных сульфонилмочевины. Но ни в одном серьезном клиническом исследовании не были подтверждены внутриклассовые различия в частоте развития кардиоваскулярных осложнений. Более того, было показано, что производные сульфонилмочевины с невысокой селективностью к β-клеткам поджелудочной железы могут иметь преимущества при критической ишемии миокарда или нарушениях сердечного ритма. Изменяя концентрацию и перемещение ионов калия внутрь кардиомиоцитов, эти препараты оказывают мягкое опосредованное противоаритмогенное действие.

Сегодня также имеются уникальные данные относительно производных сульфонилмочевины при инсульте. В исследованиях показано, что отсутствие селективности у производных сульфонилмочевины может быть залогом меньшего повреждения или улучшения функционирования нейронов при критической ишемии ткани мозга.

Поэтому сегодня можно с уверенностью перевернуть страницу, где подробно обсуждаются селективность производных сульфонилмочевины в отношении β-клеток поджелудочной железы и других тканей и ее клинические последствия — это не нашло серьезных клинических подтверждений. Это касается и наиболее часто упоминаемого препарата глибенкламида. При тщательном анализе частоты развития макроваскулярных осложнений и других сосудистых катастроф на фоне его применения получены данные, сопоставимые с таковыми у других производных сульфонилмочевины. Среди эффектов производных сульфонилмочевины стоит отметить препарат, относящийся к III генерации, — глимепирид. Он характеризуется мягким периферическим действием, которое позволяет за счет улучшения активности транспортеров глюкозы, прежде всего в мышечной ткани, а также в печени, оптимизировать гликемический контроль, не наращивая дозу инсулина, при этом отсутствует прибавка массы тела у пациента. Не случайно сегодня Управление контроля качества продуктов и лекарств (FDA) рекомендует глимепирид как препарат, который целесообразно комбинировать с инсулинотерапией при лечении сахарного диабета 2-го типа.

Нами был проведен систематический анализ, в котором оценивается как распространенность гипогликемических состояний, так и негативное действие на развитие макрососудистых катастроф среди всех препаратов, стимулирующих секрецию инсулина. Прежде всего были проанализированы производные сульфонилмочевины II генерации, в частности глибенкламид. Этот анализ был проведен на основе работ 1984–2008 гг. По полученным данным в проанализированных многочисленных работах не выявлено принципиальных различий по частоте развития кардиоваскулярных событий внутри производных сульфонилмочевины, что рассматривается нами как еще одно опровержение гипотезы о негативном кардиоваскулярном воздействии производных сульфонилмочевины. Данный анализ еще раз подтвердил, что количество макрососудистых катастроф (инфаркты, инсульты) у больных с СД 2-го типа не связано с тем, какая молекула из препаратов сульфонилмочевины применяется для лечения пациента. При использовании препаратов сульфонилмочевины согласно консенсусу EASD/ADA, а именно в полумаксимальных дозировках, ни одна молекула не имеет преимуществ перед другой.

Много ли было проведено исследований микронизированной формы глибенкламида?

— Если говорить о серьезных контролируемых исследованиях, то на сегодня их немного. Это, на мой взгляд, одна из важных причин отсутствия в настоящее время достаточной доказательной базы в плане того, что глибенкламид является абсолютно нейтральным препаратом в отношении высокого риска развития кардиоваскулярной патологии, гипогликемических состояний при сахарном диабете. Безусловно, можно говорить о том, что в целом у глибенкламида есть одно выраженное свойст во — достаточно быстрое и выраженное стимулирующее действие на β-клетки поджелудочной железы. В исследованиях, проведенных у больных с недавно развившимся сахарным диабетом, подтверждается быстрое достижение компенсации или существенного улучшения углеводного обмена при приеме препарата. Однако препарат, который обладает столь выраженным сахароснижающим действием, имеет и обратную сторону медали — это гипогликемии, и здесь нельзя не отметить, что большинство из них связано с несколько хаотичным приемом пищи пациентами, с пропусками еды и, как правило, с тем, что пациентами являются лица старшей возрастной группы, у которых присутствуют когнитивные нарушения разной степени выраженности.

Имеются ли данные о частоте развития гипогликемических состояний при использовании немикронизированной и микронизированной форм глибенкламида?

— В идеале сегодня необходимо отходить от использования классической формы глибенкламида и максимально широко применять его микронизированную форму, так как в настоящее время четко показано, что частота развития гипогликемических состояний при назначении микронизированной формы глибенкламида в разы меньше, чем при назначении классической. Назначение микронизированной формы гораздо удобнее, позволяет гораздо тщательнее подбирать дозу препарата в зависимости от количества приемов пищи в течение суток и объемов пищи.

При назначении глибенкламида его дозу титруют начиная с минимальной. До какой максимальной дозы можно титровать?

— Если говорить о классическом глибенкламиде, то на сегодняшний день повышение дозы с 15 до 20 мг не приводит к принципиальному увеличению сахароснижающего эффекта, а в некоторых ситуациях может даже нанести вред вследствие большей частоты развития гипогликемий. В связи с этим необходимо отдавать предпочтение микронизированной форме глибенкламида в дозе до 3 таблеток в сутки (10,5 мг), что является оптимальной максимальной дозой для лечения сахарного диабета. Если говорить о старте терапии, то в идеале при недавно диагностированном сахарном диабете, невыраженной декомпенсации заболевания (уровень глюкозы до 10–11 ммоль/л), незначительной глюкозурии или ее отсутствии терапию начинают с дозы глибенкламида 1,75 мг перед основным приемом пищи или 2 раза в сутки при наличии полноценных завтрака и ужина. При выраженной декомпенсации сахарного диабета или при наращивании сахароснижающей терапии (добавление к метформину) стартовая доза глибенкламида должна составлять 3,5 мг одно- или двукратно со средней титрацией дозы 1 раз в 7–10 дней. Постепенное наращивание дозы минимизирует риск передозировки и развития гипогликемических состояний у больного. Несомненным преимуществом микронизированной формы является прием непосредственно перед приемом пищи (за 5–10 мин до еды), что позволяет свести к минимуму риск развития гипогликемических состояний за счет того, что пик гипокликемического действия препарата и пик постпрандиальной гипогликемии совпадают.

Если ранжировать все производные сульфанилмочевины по определенному критерию, по каким критериям и в какой последовательности вы бы расположили данные препараты?

— На сегодняшний день все производные сульфонилмочевины можно разделить на две группы: в зависимости от степени афинности к рецепторам и «пищевого поведения» пациента. Наиболее эффективными в первой группе, то есть в меньшей дозе оказывающими максимальный эффект, следует признать глибенкламид и практически на одном с ним уровне расположить глимепирид. При выборе производного сульфонилмочевины в зависимости от «пищевого поведения» пациента необходимо учитывать, что пациентам со стабильным пищевым и двигательным режимом в течение суток лучше назначить глимепирид в дозе 1–2 мг. У пациентов же с нестабильным «пищевым поведением» предпочтение необходимо отдавать микронизированной форме глибенкламида и начинать лечение с дозы 1,75 мг. Это позволяет хорошо контролировать постпрандиальную гликемию, с одной стороны, и минимизировать риск развития гипогликемий — с другой, так как микронизированная форма глибенкламида имеет хорошую управляемость, а глимепирид сам по себе имеет один из самых низких рисков развития гипогликемий в классе.

А какое место в этом списке вы бы отдали гликлазиду?

— Реальная эффективность гликлазида достигается при применении 3–4 таблеток в сутки. Безусловно, можно обсуждать этот препарат и выраженность его сахароснижающего эффекта. Но нужно понимать, что для достижения выраженного сахароснижающего эффекта одной монотерапии гликлазидом недостаточно, а применение его одновременно с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулинотерапию, ставит под сомнение возможные преимущества. Именно это было показано в исследовании ADVANCE, которое в очередной раз подтвердило бесперспективность монотерапии для долгосрочного контроля гликемии. Снижение количества микрососудистых осложнений у пациентов в группе гликлазида можно связать не столько с результатами контроля уровня гликемии, сколько с жестким контролем уровня АД и использованием иАПФ — препаратов с признанными нефропротекторными свойствами. К огромному сожалению, достижение таких результатов в реальной жизни возможно лишь у небольшой части пациентов, так как для остальных это выходит за рамки разумной стоимости лечения.

К.м.н. А.В. ЗИЛОВ