Препараты первого выбора для лечения сахарного диабета 2 типа

При этом бигуаниды предпочтительнее назначать пациентам с избыточной массой тела, а препараты сульфонилмочевины или меглитиниды – с нормальной или слегка повышенной массой тела, поскольку для пациентов с ожирением характерна гиперинсулинемия, вызванная инсулинорезистентностью, в связи с чем они не нуждаются в стимуляции секреции инсулина для лечения сахарного диабета 2 типа.

Преодоление минимального порога инсулинорезистентности у пациентов с нормальной массой тела и сахарным диабетом 2 типа является более сложным, поскольку у них наблюдается более выраженный дефект секреторных возможностей инсулярного аппарата. Снижение инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением вызывает уменьшение потребности в стимуляции секреции инсулина, а следовательно, и снижение массы тела. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной массой тела компенсация углеводного обмена достигается путём стимуляции секреции инсулина препаратами сульфонилмочевины или меглитинидами с целью преодоления барьера инсулинорезистентности.

Среди препаратов выбора для лечения сахарного диабета 2 типа следует отметить препараты сульфонилмочевины, которые способны воздействовать на оба звена патогенеза сахарного диабета 2 типа, увеличивая секрецию инсулина и, одновременно, повышая чувствительность периферических тканей (печени, жировой и мышечной) к инсулину. Препараты сульфонилмочевины обладают высокой эффективностью в снижении уровня гликированного гемоглобина (возможно снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,5-2,0 %), что позволяет использовать препараты сульфонилмочевины в качестве монотерапии почти у 70% больных сахарным диабетом 2 типа в Европе.

Механизм действия препаратов сульфонилмочевины

Назначение препаратов сульфонилмочевины для лечения сахарного диабета 2 типа началось в середине 50 годов прошлого столетия. В основе механизма действия препаратов сульфонилмочевины лежит стимуляция секреции инсулина за счёт связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки, которые встроены в структуру АТФ-зависимых К+ каналов плазматических мембран. Процесс регуляции инсулиновой секреции напрямую зависит от деятельности К+ АТФ-каналов. После поступления в β-клетку поджелудочной железы глюкозы и её окисления происходит повышение концентрации АТФ и закрытие К+АТФ каналов, прекращается трансмембранный ток ионов К+ , после чего возникает  изменение мембранного потенциала и открытие вольтаж зависимых Са2+ каналов с вхождением ионов Са2+ в клетку, что вызывает сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимуляцию секреции инсулина путём экзоцитоза. Препараты сульфонилмочевины связываются с рецепторами β-клетки, вызывая закрытие К+АТФ каналов и включение всех вышеперечисленных секреторних механизмов, заканчивая секрецией инсулина. Препараты сульфонилмочевины способны повышать чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (GIP), поэтому стимуляция секреции инсулина происходит в соответствии с изменением уровня глюкозы, вследствие чего восстанавливается нормальная кривая инсулиновой секреции, а именно, первая фаза, необходимая для снижения постпрандиальной гликемии.

Препараты сульфонилмочевины являются группой пероральных сахароснижающих средств, в отношении которой накоплен наиболее длительный опыт клинического применения. Условно выделяют три поколения препаратов сульфонилмочевины. К препаратам первого поколения относятся толбутамид (применяется с 1956 г.), карбутамид (с 1956 г.), хлорпропамид (с 1957 г.) и некоторые другие средства. В настоящее время препараты первого поколения в клинической практике уже не применяются. Препаратами второго поколения являются глибенкламид, глипизид, гликлазид и гликвидон, обладающие гипогликемическим эффектом в суточной дозе в 50-100 раз меньшей по сравнению с их предшественниками. Третье поколение представлено молекулой глимепирида.

Глибенкламид - «золотой стандарт» пероральных сахароснижающих препаратов

Различные препараты сульфонилмочевины отличаются константой сродства, что влияет на их сахароснижающую активность. Константа сродства препаратов сульфонилмочевины соотносится с SUR1-субъединицей К+АТФ-канала β-клетки. При повышении концентрации АТФ в клетке возникает связывание аденозина с SUR- субъединицей, закрытие К+АТФ-канала и деполяризация мембраны. Снижение концентрации АТФ вызывает открытие К+АТФ-канала и реполяризацию мембраны. Самой слабой константой  обладают препараты первой генерации, самой высокой – препарат второго поколения глибенкламид. Самая высокая константа сродства к SUR-рецептору глибенкламида объясняет его длительное ингибирующее влияние на К+АТФ-канал с выраженной стимуляцией секреции инсулина.

Быстрое и сильное действие глибенкламида объясняется комбинацией сульфонилмочевинной и бензамидной групп. До настоящего времени глибенкламид остаётся «золотым стандартом» среди сахароснижающих препаратов. Подтверждением этому является информация, опубликованная на сайте FDA в разделе, посвящённом клиническим исследованиям www.clinicaltrials.gov. Активность пероральных сахароснижающих препаратов сравнивается с глибенкламидом практически во всех исследованиях, изучающих различные подходы в лечении сахарного диабета 2 типа. Кроме того, в отношении глибенкламида накоплен самый большой опыт клинического применения препаратов сульфонилмочевины.

Микронизированная форма глибенкламида – Манинил Берлин-Хеми/Менарини

До середины 90 гг. прошлого столетия применялся кристаллический глибенкламид, обладавший несколько нефизиологическим профилем действия, заключавшимся в том, что для наступления эффекта требовалось 40-60 мин с момента приёма препарата, что требовало его применения за 30-40 мин до еды. Максимальная концентрация глибенкламида отмечалась на 2-3 часу, период полувыведения составлял 10-12 часов, т.о. увеличивался риск гипогликемических состояний между приемами пищи. Кроме того, кристаллический глибенкламид обладал низкой растворимостью (чуть более 40%) и недостаточной биодоступностью.

Микронизация – это технология уменьшения размера частиц, предназначенная для увеличения степени растворимости лекарственного препарата и увеличения площади его всасывания. Микронизация частиц препарата позволяет увеличивать площадь его всасывания, а также степень проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз. Лекарственная форма глибенкламида была усовершенствована также соединением с гидрофильным носителем в виде специально обработанной целлюлозы. Процесс микронизации позволил увеличить степень растворимости глибенкламида в 1,7 раза, что обеспечило лучшие условия для всасывания глибенкламида в кишечнике, обеспечивая его полное высвобождение в течение 5 мин после растворения, быстрое всасывание и возможность приема непосредственно перед едой. В свою очередь, наличие особого носителя – метилгидроксиэтилцеллюлозы – позволило увеличить дисперсную фазу препарата. Таким образом, стало возможным назначать меньшую дозу глибенкламида и, при необходимости, повышать дозу глибенкламида до оптимально эффективной дозы.

Микронизированная форма глибенкламида обладает полной биодоступностью, что позволяет снизить суточную потребность в глибенкламиде на 30-40% и уменьшить риск развития гипогликемий. Связывание Манинила с альбумином плазмы крови составляет 98%. Нарастание концентрации действующего вещества происходит плавно, достигая максимума на пике постпрандиальной гипергликемии – через 1,7 ч приема Манинила в дозе 1,75 мг и через 2,5 ч – таблеток по 3,5 мг, что позволяет предотвратить развитие гипогликемических состояний. Меньшая доза Манинила (3,5 мг) даёт такой же пик, как и большая доза (5 мг) при использовании обычного кристаллического препарата при одинаковой (16-24 ч) длительности сахароснижающего действия. Максимальная суточная доза Манинила 3,5 мг составляет 4 таб/сутки, т.е. 14 мг.

Увеличение чувствительности тканей к инсулину под действием глибенкламида связывают с возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона, что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани (B. Nyomba, D. Freymond et al., 1990), снижением печеночного синтеза глюкозы (D. Simonson, 1990), повышением связывания глюкозы в периферических тканях. Адекватная секреция инсулина и повышение чувствительности к инсулину периферических тканей обеспечивают влияние глибенкламида на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа.

Лечение начинают с назначения 1/2 таблетки Манинила 5) или (1/2 таблетки Манинила 3,5) 1 раз в сутки, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости перед завтраком. Эту дозу можно постепенно повышать с интервалом от нескольких дней до 1 нед., пока не будет достигнута терапевтическая доза. При высокой суточной дозе ее рекомендуется разделить на 2 приема в соотношении 2:1 утром и вечером. При пропуске приема Манинила нельзя принимать его удвоенную дозу взамен пропущенной. Манинил можно применять в сочетании с инсулином, метформином, акарбозой и хьюаровой смолой.

Микронизированный глибенкламид - Манинила 1,75 и 3,5 мг (Берлин-Хеми/Менарини) позволяет облегчить титрование дозы препарата, обеспечивает постоянство его всасывания вне зависимости от колебаний рН верхних отделов тонкого кишечника, а также представляет возможность эффективного применения меньших доз глибенкламида как в качестве монотерапии, так и в комбинированной терапии.