Оценка использования ксеникала в лечении пациентов с ожирением в условиях амбулаторной практики

В настоящее время каждый четвертый житель нашей планеты уже имеет избыточную массу тела или страдает от ожирения. Во всех странах отмечается прогрессирующее увеличение численности больных ожирением как среди взрослого, так и среди детского населения.

В начале XXI века распространенность ожирения среди населения активного трудоспособного возраста (20—50 лет) большинства экономически развитых стран увеличилась более чем в 2 раза, и уже 20—25% взрослого населения планеты страдает ожирением, а около 40—50% людей имеют избыточную массу тела [1, 3]. Всемирная организация здравоохранения предполагает, что к 2025 году от ожирения будут страдать 40% мужчин и 50% женщин [1]. Уже сейчас в Великобритании 51% населения с избыточной массой тела, в Германии — 50%. Ежегодно в ряде европейских стран и Америке распространенность избыточной массы тела и ожирения увеличивается в среднем на 0,5%, в то время как в странах Азии и Латинской Америки — на 1,5—2% [5]. В России по предварительным данным не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела, 25% — ожирение [1, 2] (рис. 1). Даже в Японии, где распространенность ожирения была традиционно низкой, в настоящее время около 16% населения имеют ИМТ более 25 кг/м² [2]. В Китае избыточный вес имеют 24,5% населения, ожирением страдают 3% взрослого населения [1].

Эпидемия ожирения опасна тем, что значительно ухудшает здоровье населения. Ожирение связано с наиболее распространенными и требующими больших затрат на лечение заболеваниями: сахарным диабетом (СД) 2 типа, артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), рядом опухолей. В организме человека ожирение нарушает деятельность, по крайней мере, 9 органов и систем. Опасными и практически неизбежными спутниками ожирения являются синдром обструктивных апноэ во сне, артрозы, повышенная частота случаев рака толстого кишечника и желчного пузыря.

Именно андроидный тип ожирения чаще сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД 2 типа. Висцеральное ожирение способствует развитию инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), приводя к развитию метаболического синдрома. Установлено, что продукция холестерина (ХЛ) у людей с ожирением увеличивается в среднем на 20 мг на каждый избыточный килограмм жира. На каждые 4,5 кг массы тела показатель систолического АД повышается на 4,5 мм рт. ст.

У женщин ожирение сопровождается высокой частотой ановуляций, нарушением менструального цикла, бесплодием, гиперплазией и полипозом эндометрия, ассоциированными с нарушениями продукции половых гормонов, а также с высоким риском развития рака эндометрия шейки матки, яичников, молочных желез [1]. Смертность среди больных с тяжелыми (морбидными) формами ожирения в возрасте 25—30 лет в 12 раз выше, чем у людей с нормальной массой тела. В США ожирение служит причиной смерти примерно у 3 000 000 человек в год. Более значительный вред здоровью приносит только курение.

Согласно доклада комитета по ожирению ВОЗ, «избыточная масса тела и ожирение в настоящее время столь распространены, что влияют на здоровье населения больше, чем традиционные проблемы здравоохранения, в частности, голодание и инфекционные заболевания».

Учитывая высокий сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД 2 типа и ожирением, профилактические мероприятия должны начинаться рано. Следовательно, даже на стадии ожирения, особенно висцерального с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) необходимо начинать активное лечение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и прогресси-рования нарушений углеводного обмена.

Основная концепция терапии метаболических нарушений базируется на представлении о том, что уменьшение инсулинорезистентности и хронической гиперинсулинемии способно предотвратить клиническую манифестацию сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, а при развившихся заболеваниях снизить тяжесть их течения.

При похудении на 10% и более риск развития сердечно-сосудистой патологии снижается на 9%, сахарного диабета — на 44%, смертность от онкозаболеваний, ассоциированных с ожирением, — на 40%, общая смертность на — 20%[1].

На сегодняшний день известен целый ряд исследований, доказавших большие возможности фармакотерапии в лечении ожирения, составляющих метаболического синдрома, в частности профилактике развития СД 2 типа. Исследование по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показало, что даже умеренное уменьшение массы тела у больных с НТГ может значительно уменьшить процент ее перехода в СД. Однако следует учитывать, что интенсивное изменение образа жизни требует очень больших усилий, которые не могут выдержать подавляющее большинство больных. Анализ результатов нескольких проспективных контролируемых исследований эффективности изменения образа жизни как без медикаментозной терапии, так и в сочетании с ней (метформин, акарбоза, росиглитазон) показал, что эти мероприятия приводят к снижению риска развития СД 2 типа на 31 — 58%. Эффективность ксеника-ла — ингибитора фермента желудочно-кишечной липазы, который примерно на 30% снижает всасывание жиров, показана в большом числе рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований. Результаты 4-летнего исследования использования ксеникала для профилактики диабета у больных с ожирением (XENDOS), в котором участвовали 3304 пациента, показали снижение относительного риска прогрессирования СД 2 типа при применении ксени-кала на 37% по сравнению с плацебо. В отчете Европейской многоцентровой исследовательской группы сообщается о снижении массы тела на 10,2% от исходной и уменьшении всех факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний через 2 года терапии ксеникалом в сочетании с изменением образа жизни.

Показана также эффективность ксеникала в снижении массы тела и контроле гликемии у больных диабетом независимо от наличия или отсутствия показаний к применению инсулина.

В Германии было проведено крупнейшее исследование в сети первичной медицинской помощи XXL (Xenical ExtraLarge Study), в которое было включено 15 549 тучных пациентов (средний возраст 48 лет) с рядом сопутствующих заболеваний (около половины пациентов имели 2—3, а треть пациентов — 3 и более коморбидных ожирению заболеваний). Цель исследования состояла не столько в оценке влияния ксеникала на различные клинические показатели, сколько в оценке терапевтического результата лечения, проводимого в обычных условиях стандартной сети медицинской помощи. АГ имела место у 41%, дислипидемия — у 34% и СД 2 типа — у 16% пациентов. Большинство пациентов (15201 человек) наблюдались в амбулаторных условиях терапевтами, 348 пациентов — врачами стационаров. Длительность терапии ксеникалом составила в среднем 7,1 мес. Большинство пациентов ранее имели попытки снизить массу тела, однако, менее 10% из них сумели достигнуть 5% снижения массы тела и дальнейшего его поддержания. В конце исследования среднее снижение массы тела составило 10,7%, индекс массы тела (ИМТ) — уменьшился на 3,76 кг/м². В ходе исследования 87% пациентов потеряли более 5%, а 51% пациентов — более 10% от исходной массы тела. Наряду со снижением массы тела, благоприятные эффекты ксени-кала отмечались у пациентов, имеющих патологические состояния, ассоциированные с ожирением. В первую очередь наблюдалась положительная динамика гемоди-намических показателей. Так, снижение систолического и диастолического АД в конце исследования составило 8,7 и 5,1 мм рт. ст. соответственно. У пациентов с АГ в среднем систолическое АД снизилось на 12,9 мм рт. ст., а диастолическое — на 7,6 мм рт. ст. [14].

В связи с изложенным, целью нашего исследования явилась сравнительная оценка эффективности лечения абдоминального ожирения, а также ассоциированных с ожирением заболеваний препаратом орлистат (ксеникал, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» в условиях обычной амбулаторной практики и высокоспециализированной помощи).

Материалы и методы исследования

Первая группа пациентов наблюдалась в условиях консультативно-диагностического отделения ГКБ № 67, на протяжении 14 недель, осуществляя визиты через каждые 3 недели. В исследовании участвовали 27 пациентов, из них 24 женщины и 3 мужчин в возрасте от 21 до 62 лет. В исследование включали пациентов с показаниями к назначению ксеникала (ИМТ>30 кг/м²), возраст более 18 лет. Наличие противопоказаний к применению ксеникала (синдром мальабсорб-ции, холестаз, гиперчувствительность к препарату или его компонентам) являлись критерием исключения из протокола. Также критерием исключения из протокола являлось наличие сахарного диабета, повышение систолического АД более 159 мм рт. ст., и/или диасто-лического более 99 мм рт. ст., спонтанная потеря веса более 4 кг за последние 3 месяца. Все наблюдаемые пациенты были мотивированы на снижение массы тела, длительный процесс терапии. Пациентам были даны рекомендации по изменению образа жизни. На этапе снижения массы тела рекомендовалась диета с ограничением суточного калоража на 500—600 ккал. Пациентам были даны разъяснения, что низкокалорийная пища — это продукты с низким содержанием жира и легкоусвояемых углеводов. Пища должна быть богата растительной клетчаткой. Это различные виды капусты, морковь, редис, зеленая фасоль, брюква, болгарский перец, баклажаны и др., несладкие фрукты. Следует употреблять нежирные сорта мяса, рыбы в отварном, запеченном и тушеном виде, но не жареном. С учетом того, что многие больные значительно увеличивают долю растительного масла в суточном рационе, обращали их внимание на то, что это нельзя делать, ибо оно также калорийно, как и животный жир.

Как известно, для обеспечения энергетического равновесия потребление энергии должно быть равно ее затратам. У человека индивидуальный расход энергии зависит от трех факторов. Первый: основной обмен, пропорциональный массе тела (без жира) и поверхности тела, соответствующий затратам энергии на поддержание основных физиологических функций в стандартных условиях (обследуемый должен быть в состоянии покоя, бодрствовать, находиться в тепле, измерения должны производиться не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи). Второй фактор: термогенный эффект (специфическое динамическое действие пищи), составляющий примерно 5—10% общей затраты энергии (у лиц с высокой физической активностью до 15%) и связанный с дополнительным расходом энергии на пищеварение и со стимуляцией метаболизма благодаря притоку нового субстрата. Третий фактор расхода энергии: физическая активность, обусловливающая наибольший и значительно варьирующий расход энергии (диапазон колебаний энергозатрат между состоянием покоя и максимальной физической активностью у спортсменов может достигать 10-кратной величины). Параллельно с диетотерапией пациентам рекомендовали проводить мероприятия, направленные на повышение двигательной активности. Рекомендовали физические нагрузки умеренной интенсивности, достаточно длительные (по 30—45 минут) и регулярные (не менее 3—5 раз в неделю).

Вторая группа пациентов в количестве 10 человек, из них — 7 женщин и 3 мужчин в возрасте от 29 до 43 лет. Данная группа пациентов с аналогичными критериями включения/исключения и сроком наблюдения имела условия для интенсивного изменения образа жизни, включая, кроме визитов в клинику через каждые 2 недели, дополнительные еженедельные телефонные контакты с врачом-эндокринологом, расчеты диеты и консультацию диетолога, индивидуальные консультации по физической нагрузке с посещениями тренажерного зала несколько раз в неделю, физиотерапевтическими процедурами (лимфодренаж, мезотерапия), массаж спины, живота, рук. Все пациенты этой группы в период исследования заполняли дневники с указанием количества съеден -ного и выпитого, а также подсчетом суточной калорийности пищи. Финансовая поддержка для пациентов второй группы по интенсификации образа жизни оказана компанией «Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.» (Швейцария).

Критериями оценки статуса и эффективности лечения в первой группе служили следующие показатели: масса тела, рост, ИМТ, окружность талии (ОТ), соотношение окружностей талии и бедер (ОТ/ОБ), АД, ЧСС. Исследовали липиды крови, триглицериды, глюкозу плазмы натощак и в ходе стандартного теста на толерантность к глюкозе. Перечисленные параметры определяли каждые 3 недели в течение 14 недель.

В исследовании определение ИМТ у пациентов производилось согласно рекомендации ВОЗ, на основании классификации массы тела по ИМТ (ВОЗ, 1997). ИМТ рассчитывали делением показателя массы тела в килограммах на показатель роста человека, выраженный в метрах и возведенный в квадрат (кг/м²):

Идеальное значение ИМТ составляет 18,5—24,9 кг/м². Согласно критериям включения, в протокол были включены лица, имеющие ИМТ 30 кг/м² и более.

Для оценки типа отложения жира использовали определение ОТ, а также соотношение окружности талии и бедер (ОТ/ОБ). Измерение ОТ производилось на середине расстояния между подреберьем и тазовой костью по срединно-подмышечной линии. В норме ОТ у женщин не более 80 см, у мужчин — до 94 см. Увеличение показателя ОТ свидетельствует о наличии избытка жира в абдоминальной области и позволяет определить риск развития осложнений. Окружность бедер измеряли ниже больших бедренных бугров.

Ожирение расценивали как абдоминальное при соотношении ОТ/ОБ свыше 0,85 у женщин и свыше 1,0 у мужчин.

АД измеряли на каждом визите 3 раза на одной руке с интервалом в 5 минут, далее рассчитывали средний показатель АД.

В первой группе проводилось обследование пациентов с использованием прибора OMRON BF 302 Body Fat Monitor с целью определения процентного состава жира в организме. При использовании данного прибора предложена следующая оценка результатов, указанных в таблице 1.

Необходимо отметить, что по условиям протокола ни пациенты, ни врачи, наблюдающие пациентов первой группы по месту жительства, не получали инструкций специально снижать потребление препаратов для лечения сопутствующих заболеваний. Во второй группе пациентов необходимая коррекция сопутствующей терапии осуществлялась врачом-эндокринологом в ходе визитов в клинику.

Статистическая обработка данных производилась на персональном компьютере с использованием программы Биостат. Для определения достоверности различий между сравниваемыми группами использовался парный критерий Стьюдента.

Результаты

На скрининговом визите у пациентов первой группы показатели веса составили 96,1±11,5 кг (р<0,005), ИМТ 34,89±4,29 кг/м² (р<0,005), ОТ у женщин 93,75±10,83 см (р<0,005), у мужчин ОТ 111,7±16,2 см (р<0,164), соотношение ОТ/ОБ в группе женщин составило 0,80±0,70 (р<0,005), у мужчин ОТ/ОБ составило 0,89±0,14 (р<0,005). В группе исследуемых у 7 человек (29,9%) отмечалась артериальная гипертен-зия и данная группа получала гипотензивную терапию. Средние значения систолического давления на скрининговом визите составили 132±1,82 мм рт. ст. (р<0,361), диастолического — 80±5,49 мм рт. ст., (р<0,361) На скрининговом и заключительном визитах проводили забор крови для биохимического анализа. Результаты представлены в табл. 2. Тест на толерантность к глюкозе у пациентов данной группы был неизменен. Общее число визитов в консультативно-диагностический центр составило 6. Ксеникал назначался на втором визите через 2 недели от момента скрининга. Период лечения составил 3 месяца — 12 недель. Исследование в динамике показало, что наиболее интенсивное снижение массы тела на фоне лечения ксеникалом происходит в первые два месяца лечения, причем потеря массы тела более >5% от исходной за этот период являлась предиктором долгосрочных эффективных результатов лечения.

На заключительном визите на фоне лечения в первой группе пациентов вес снизился до 90,51±11,3 кг (р<0,005), ИМТ до 32,79±4,27 кг/м² (р<0,005), ОТ у женщин составила 87±9,27 см (р<0,005) и у мужчин ОТ 98,67±12,57 см (р<0,164), ОТ в группе женщин уменьшилась более чем на 4 см у 19 пациенток, в группе мужчин у 3 пациентов. Соотношение ОТ/ОБ в группе женщин составило 0,78±0,49 (р<0,005), у мужчин ОТ/ОБ составило 0,86±0,13 (р<0,005).

В результате проведенного лечения мы отмечали тенденцию к снижению уровня холестерина, показателей ЛПНП (различия недостоверны). Отмечена тенденция к увеличению содержания холестерина ЛПВП. При этом отмечали достоверное снижение показателей уровня триглицеридов, до лечения этот показатель составил 1,48±0,65 ммоль/л, после — 1,21±0,61ммоль/л. Показатели глюкозы плазмы оставались без существенных изменений в ходе всего исследования. Результаты лабораторных показателей 1 группы представлены в табл. 2.

В результате проведенной терапии у 7 (29,9%) пациентов, имевших артериальную гипертензию, было отмечено снижение уровней систолического АД на 15 мм рт. ст., и диастолического АД на 10 мм рт. ст. и средние показатели составили соответственно систолическое 122±8,71 и диастолическое 70±4,97 мм рт. ст. Данная положительная динамика гемодинамических показателей отмечалась без изменения гипотензивной терапии лишь на фоне снижения массы тела. У всех наблюдаемых пациентов с гипертензией это позволило достичь целевых значений, рекомендуемых ВНОК для всех групп больных не выше 130 и 80 мм рт. ст. У пациентов с нормальными показателями АД на фоне лечения изменений гемодинамических показателей не отмечалось. Показатели ЧСС оставались в пределах нормы у всех пациентов в ходе всего исследования.

По окончании лечения орлистатом, у 74,1% больных масса тела снизилась более чем на 5%, у 18,5% — более чем на 10% от исходной массы тела, и только у 7,4% больных меньше чем на 5% от исходной (рис. 2).

Для оценки содержания жира в организме с использованием прибора OMRON BF 302 Body Fat Monitor пациенты были разделены на 2 группы по половому признаку. На скрининговом визите показатели процентного состава жира в организме в группе женщин (24 пациентки) составили 39,28±4,7% и в группе мужчин (3 пациента) 28,4±1,8% (р<0,005). На заключительном визите показатели процентного состава жира в организме в группе женщин составили 37,19±4,1% (р<0,005) и в группе мужчин 26,7±1,4% (р<0,005). Среди побочных эффектов у одной из пациенток отмечался метеоризм и жирный стул, но это было связано с нарушением рекомендаций по питанию. Все пациенты завершили участие в исследовании.

Во второй группе пациентов с интенсификацией образа жизни показатели эффективности лечения оказались более значимыми. Исходно из 10 человек у 4 — имела место артериальная гипертензия, средние значения систолического давления на скрининговом визите составили 146+15,51 (р<0,04), диастолическо-го — 90±6,8 мм рт. ст. (р<0,04), у 2 — дислипидемия, у 2 — нарушение толерантности к глюкозе, у 1 — бесплодие. Средние показатели до лечения составили на скрининговом визите: вес 112,5+26,53 кг (р=0,002), ИМТ 38,75+7,38 кг/м² (р=0,001), ОТ у женщин 103,2+14,25 см (р=0,008), у мужчин ОТ 129,2+13,8 см (р=0,411), соотношение ОТ/ОБ в группе женщин составило 0,82+0,048 (р=0,62), у мужчин ОТ/ОБ составило 1,03+0,07 (р=0,451).

На заключительном визите на фоне лечения во второй группе пациентов вес снизился до 95,88+22,7 кг (р=0,002), ИМТ до 32,88+5,82 кг/м² (р=0,001), ОТ у женщин 93,33+13,44 см (р=0,008) и у мужчин ОТ 112+5,7 см (р=0,411), ОТ в группе женщин уменьшился более чем на 6 см у 6 пациенток, в группе мужчин у 2 пациентов. Соотношение ОТ/ОБ в группе женщин составило 0,82+0,048 (р=0,625), у мужчин ОТ/ОБ составило 1,03+0,07 (р=0,451). В результате проведенного лечения мы отмечали тенденцию к снижению уровня холестерина: до исследования 5,13+2,31 ммоль/л, на заключительном визите 3,8+1,50 ммоль/л. При этом, так же как и в первой группе мы отмечали достоверное снижение показателей уровня триглицеридов, до лечения этот показатель составил 1,30+0,83 ммоль/л, после — 0,86+0,61 ммоль/л. Показатели глюкозы цельной крови оставались без существенных изменений в ходе всего исследования: до исследования 5,08+0,78, после — 4,9+0,41 ммоль/л. Но у 2 пациентов, у которых отмечалось нарушение толерантности к глюкозе в начале исследования, показатели глюкозы в конце снизились до нормы. В результате проведенной терапии у 4 (50%) пациентов, имевших артериальную гипертензию, было отмечено снижение уровней систолического АД на 18 мм рт. ст. и диастолического АД на 13 мм рт. ст. и средние показатели составили соответственно систолического АД 128+6,59 мм рт. ст., и диастолического АД 77+4,61 мм рт. ст. Данная положительная динамика гемодинамических показателей отмечалась у 2 пациентов с уменьшением дозы гипотензивной терапии и у 2 пациентов с полной отменой гипотензивной терапии. Показатели ЧСС оставались в ходе всего исследования в пределах нормы у всех пациентов. У пациентки с диагнозом «бесплодие» восстановился нормальный менструальный цикл, наступила беременность, в связи с чем ксеникал был отменен.

Выводы

1. Полученные результаты исследования убедительно доказывают высокую эффективность ксеникала в терапии абдоминального ожирения. У 22 из 27 пациентов первой группы отмечено устойчивое уменьшение окружности талии более чем на 4 см и во второй группе более чем на 6 см у всех пациентов.
2. В ходе проведенного обследования пациентов с использованием прибора OMRON BF 302 Body Fat Monitor на фоне лечения ксеникалом, снижение веса происходило за счет уменьшения жировой ткани.
3. Результаты показали возможность эффективного снижения степени тяжести сопутствующих заболеваний в результате применения Ксеникала. Пациенты с артериальной гипертензией достигли целевых значений АД (до 130 и 80 мм рт. ст.) без изменения сопутствующей гипотензивной терапии только на фоне снижения массы тела, во второй группе пациентов нормализация АД привела к снижению либо отмене гипотензивной терапии. Отмечена тенденция к нормализации показателей липидного профиля с достоверным снижением уровня триглицеридов.
4. Полученные данные продемонстрировали, что снижение массы тела и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в обычной амбулаторной практике было сопоставимым с результатами рандомизированных контролируемых исследований. Среднее снижение массы тела за 3 месяца лечения составило более 6 кг, ИМТ — более 2,15 кг/м², 92,6% больных снизило массу тела более чем на 5 и 10% от исходной.
5. Интенсификация образа жизни в сочетании с фармакотерапией позволяет достичь исключительного результата в лечении ожирения с потерей массы тела более 20% от исходного за период лечения 3 месяца (среднее снижение массы тела составило 17 кг, ИМТ - более 6 кг/м²).
6. Как и в исследовании XXL показано, что лечение ожирения может проводиться врачами в амбулаторных условиях столь же эффективно, как и в специализированных центрах.

Литература

1. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение. М.: Мед. информ. агентство; М.; 2004; 16–23.
2. Ожирение.(клинические очерки). Под редакцией Барановского А.Ю, Ворохобиной Н.В. Диалект; С-Петербург, 2007 ; 9–20.
3. Yanovski S. Z., Yanovski J. A. Obesity. N. Engl. J. Med. 2002; 346:591–602.
4. Bjorntorp P. Obesity. Lancet 1997; 350:423–426.
5. Flegal K. M., Carroll M. D., Kuczmarski R. J., Johnson C. L. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960–1994. Int. J. Obes. Relat. Metabol. Disord. 1998; 22:39–47.
6. Tounian P., Aggoun Y, Dubern B. et al. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective study. Lancet 2001; 385:1400–1404.
7. Desideri G., De Simone M., Iughetti L. et al. Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2005; 90(6):3145–3152.
8. Kahn В. В., Flier J. S. Obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2000; 106:473–481.
9. Aronne L. J., Segal R. K. Adiposity and fat distribution outcome measures: assessment and clinical implications. Obes. Res. 2002; 10(l):14S–21S.
10. Bray G. A., Greenway F. L. Current and potential drugs for treatment of obesity. Endocr. Rev. 1999; 20:805–875.
11. Aronne L. J. Therapeutic options for modifying cardiometabolic risk factors. Am. J. Med. 2007; 120(3, suppl.l):S26–S34.
12. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebocontrolled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352:167–172.
13. Pinkston M. M., Poston W. S., Reeves R. S. et al. Does metabolic syndrome mitigate weight loss in overweight Mexican American women treated for 1-year with orlistat and lifestyle modification? Eat Weight Disord. 2006; 11(1):e35–e41.
14. Richelsen В., Tonstad S., Rossner S. et al. Effect of orlistat on weight regain and cardiovascular risk factors following a verylowenergy diet in abdominally obese patients: a 3-year randomized, placebo-controlled study. Diabet. Care 2007; 30(l):27–32.

Сайт-первоисточник