Малобелковая диета и кетоаналоги аминокислот в лечении пациентов разных групп с хронической болезнью почек

Додиализным периодом ХБП называют III и VI стадии, при которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижена до 30–59 мл/мин/1,73 м² и 15–29 мл/мин/1,73 м² соответственно. При этом эпидемиологические исследования говорят о том, что количество людей с СКФ ниже 60 мл/мин – 5% всего взрослого населения мира.

К сожалению, на сегодня не существует достоверной статистики ХБП по Украине. Официальные данные 2008 года говорят о том, что ее распространенность составляет 900 случаев на 100 тысяч населения, а заболеваемость – 80 случаев на 100 тысяч. Учитывая мировые эпидемиологические показатели (7-10% населения), можно говорить о резко заниженной статистике. Отсюда же исходят и ложно оптимистические показатели количества пациентов на V стадии ХБП, обеспеченных заместительной терапией. При этом широко известны прецеденты, когда в целых городах пациенты сталкивались с риском отсутствия диализа (Черкассы, Мариуполь). Таким образом, заместительная терапия не только дорого стоит (себестоимость одной процедуры более 800 грн), но и не всегда доступна. Совершенно очевидно, что продление додиализного периода и поддержание качества жизни пациентов имеет важнейшее значение.

Скорость прогрессирования почечной недостаточности при ХБП зависит от нутритивного статуса, анемии, уровня артериальной гипертензии, ремоделирования сердца и сосудов. Коррекция этих патологических изменений может значительно отодвинуть наступление V стадии ХБП, при которой требуется диализ.

Один из эффективных способов воздействия на почечную недостаточность на III и IV стадиях ХБП – малобелковая диета и использование кетоаналогов аминокислот. Следует отметить, что этот этап в лечении хронической почечной недостаточности (ХПН) забывается многими врачами, часто недооценивающими возможности диетотерапии. Этот метод позволяет отодвинуть необходимость заместительной терапии в среднем на 1 год (1, 2).

Эффективность малобелковой диеты при ХПН имеет массивную доказательную базу. Продление додиализного периода и устранение нарушения обмена веществ – главные цели, которые ставит этот вид лечения. Действие малобелковой диеты связывают с уменьшением гиперперфузии и гиперфильтрации в сохранившихся нефронах, что замедляет их склерозирование. Множество исследований говорит о том, что она способствует снижению интенсивности проявлений уремии, уменьшению выраженности гиперпаратиреоза, росту чувствительности к инсулину, снижению риска метаболического ацидоза. Отмечается улучшение контроля артериального давления, снижение протеинурии и улучшение качества жизни пациентов.

Препараты кетокислот используются в качестве дополнения к малобелковой диете. Они дают возможность снизить потребление белка до необходимого уровня, предупреждая развитие белково-энергетической недостаточности. Кетоаналоги аминокислот не содержат азота, в незаменимые аминокислоты они превращаются в организме при помощи реакций трансаминирования. Помимо обеспечения организма аминокислотами, они способствуют снижению образования азотистых продуктов обмена, что ведет к сохранению нутритивного статуса и уменьшению симптомов уремии. Преимущества дополнения малобелковой диеты кетокислотами также подтверждены клиническими исследованиями, о многих из которых мы упомянем в статье.

Снижение азотной нагрузки и поддержание нутритивного статуса – далеко не единственные положительные эффекты кетокислот. Среди них следует выделить и следующие:

• уменьшение потребление фосфатов способствует снижению скорости прогрессирования ХПН,
• связывание фосфора в кишечнике при помощи кальция солей кетокислот способствует снижению тяжести гиперпаратиреоза (3),
• увеличение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину (4),
• снижение уровня общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (5, 6),
• снижение уровня свободных радикалов в плазме крови (7).

В последнее время на рынке стали появляться препараты, представляющие собой наборы незаменимых аминокислот. На этом вопросе стоит остановиться отдельно и разобраться, имеется клиническая целесообразность в их назначении и чем их эффект отличается от эффекта кетокислот. Исследования профессора V.Teplan и соавторов (8, 9) показали, что кетокислоты имеют весомые преимущества перед аминокислотами. Среди их достоинств авторы называют то, что они не влияют на почечную гемодинамику и не вызывают гиперфильтрации. С этим связывают их более выраженное действие по снижению протеинурии. Применение кетокислот вызывает повышение уровня аминокислот в плазме крови, однако, несмотря на это, оно ведет к снижению аминоацидурии, что положительно влияет на функции канальцев почек. Назначение кетокислот ведет к меньшему выделению NO-метаболитов с мочой. Вероятней всего, это связано со снижением гемодинамического стресса в почках. Другие перекрестные исследования (10, 11) демонстрируют, что кетотокислоты эффективней аминокислот в замедлении скорости прогрессирования ХПН.

К настоящему времени накопилось большое количество свидетельств того, что малобелковая диета и применение кетоаналогов имеет специфическую пользу для различных групп пациентов с ХБП (детей, пожилых людей, диабетиков), лечение которых наиболее проблемно.

Кетоаналоги аминокислот и малобелковая диета в додиализной стадии ХПН у детей

Кетоаналоги аминокислот и малобелковая диета способствуют нормальному росту и развитию детей с ХБП. Рассмотрим имеющуюся доказательную базу. В одном из исследований (12) авторы оценивали нутритивный статус дутей при помощи антропометрических показателей, диетического мониторирования и лабораторных данных у 11 детей от 3 до 14 лет. Контрольная группа включала 6 детей. В начале исследования в группе лечения легкая нутритивная недостаточность была выявлена у 6 детей (54,6 %), а средняя – у 5 детей (45,4%). Скорость катаболизма белка в основной группе составила 0,8+0,05 г/кг/сут, фактическое потребление белка – от 30 до 70 % от возрастной нормы. Сходные показатели были и в контрольной группе. Пациенты основной группы получали дополнительную терапию кетоаналогами аминокислот в течение одного года. У детей этой группы отмечался прирост массы (у 2/3 детей она соответствовала росту), скорость катаболизма белка составила 0,95 г/кг/сут. Только у 4 пациентов из основной группы масса не соответствовала росту, а катаболизм белка не превысил 0,8 г/кг/сут. При этом годовой прирост мочевины и креатинина в группе лечения составил 1,4+0,2 ммоль/л и 20+3,1 μмоль/л, а в контрольной группе - 9,4+2,3 ммоль/л и 140+7,4 μмоль/л соответственно. Таким образом, было показано положительное влияние кетоаналогов аминокислот на течение ХПН, качество жизни и устранение нутритивной недостаточности.

В другом исследовании кетоаналогов аминокислот в лечении ХПН у детей (13) также отмечались положительные результаты. Исследование влияние малобелковой диеты и кетоаналогов проводилось на примере 13 детей 4-15 в додиализной стадии ХПН с клиренсом эндогенного креатинина 30-7 мл/мин. Стаж ХПН у детей на момент начала лечения составлял 3-9 лет. Кетоаналоги аминокислот назначались на срок от 6 месяцев до 3 лет. Наблюдение за детьми дало следующие результаты. В течение 3-6 месяцев существенное изменение было выявлено в активности щелочной фосфатазы – наибольшее ее снижение было отмечено у пациентов с наивысшей активностью обмена в костной ткани. Также была отмечена тенденция к повышению уровня альбумина и кальция. При обследовании через 1 и 2 года уровень азотемии говорил о замедлении темпов прогрессирования ХПН. Лечение кетоаналогами аминокислот и малобелковой диетой привело к снижению уремической интоксикации, увеличению скорости роста детей, снижению гиперфосфатемии (фактор риска вторичного гиперпаратиреоилизма).

Российское исследование 2007 года (14) также подняло вопрос эффективности кетоаналогов аминокислот в комплексном лечении ХПН у детей. Авторы наблюдали за 11 пациентами в возрасте 2-16 лет. На фоне стандартной консервативной терапии дети получали малобелковую диету (белок 0,6 г/кг/сут; фосфор 0,4-0,6 г/кг; калорийность 120-160 ккал/кг/сут) и кетоаналоги течение 3-9 месяцев. Уже через 1-2 месяца было отмечено улучшение общего состояния детей: уменьшение слабости, улучшение работоспособности и аппетита. Анализ результатов за 9 месяцев показал достоверное замедление прогрессирования ХПН: средний прирост креатинина и мочевины составил 20±3,1 мкмоль/л и 1,8±0,3 ммоль/л соответственно. Биохимический анализ показал у 45,5% детей повышение уровня альбумина, а у 63,6% - повышение уровня ионизированного кальция. Важно отметить улучшение показателей физического развития детей, которое отмечалось у 81,8% пациентов. Средняя прибавка в весе составила 6±3,2 кг, в росте - 4±2,4 см. Авторы сделали вывод, что дети на фоне кетодиеты получают необходимое количество белка.

Исследование, представленное в 2000 году на 37 конгрессе ERA/EDTA (Ozkayuin N, Mir S, Cura A, Kabasakal C.) приходит к тем же выводам: кетоаналоги аминогислот и малобелковая диета способствуют увеличению скорости роста детей, улучшению их нутритивного статуса и замедлению прогрессирования ХПН. Авторы наблюдали за 20 детьми в среднем возрасте 13.35 ± 4.21 г с ХПН умеренной и средней тяжести (СКФ составляла 22.3 – 19.8 мл/мин /1.73 м²). Контрольная группа включала также 20 детей (средняя СКФ составляла 37 - 43.5 мл/мин/1.73 м²). Пациенты обеих групп получали одинаковую диету, однако в основной группе к ней добавляли кетоаналоги аминокислот. За период в 30 месяцев у детей из группы лечения отмечалось улучшение нутритивного статуса, значительно увеличились вес тела, рост, скорость роста, уровни сывороточного белка и трансферрина. Также авторы отметили сохранение артериального давления на прежнем уровне, снижение уровня щелочной фосфатазы и паратиреоидного гормона. В контрольной группе отмечалось быстрое снижение СКФ, в то время как в основной группе у 18 детей не было значимого снижения СКФ.

Таким образом, мы можем видеть, что выводы авторов о замедлении прогрессирования ХПН, нормализации роста и развития детей под действием лечения кетоаналогами аминокислот и малобелковой диетой повторяются от исследования к исследованию. Согласно приказу Министерства здравоохранения Украины №454 от 08.11.2001, дети с ХПН, являющиеся инвалидами детства, могут получать необходимое лечение бесплатно. С протоколом № 365 (от 20.07.2005) с изменениями № 627 (от 03.11.2008) можно познакомиться по ссылке. Проблема реимбурсации (компенсации средств на лечение) для пациентов с ХПН стоит очень остро, поскольку государство не выполняет всех обязательств по бесплатному лечению. С целью борьбы за адекватное лечение в некоторых городах пациенты объединяются в общества инвалидов с ХПН и борются за свои права. Такие общества существуют, например, в Луганске и Запорожье, но, к сожалению, они не имеют представительства в интернете.

Что могут дать кетоаналоги аминокислот и малобелковая диета пожилым пациентам

Итальянские ученые сообщают (15) о том, что количество пожилых пациентов с терминальной ХПН удвоилось за последние десять лет. При этом назначение диализа пожилым пациентам является очень сложным вопросом, поскольку он не всегда улучшает выживаемость при наличии сопутствующих заболеваний. Кроме этого, начало диализа ухудшает качество жизни и резко повышает затраты на лечение. Начало диализа может критично сказываться на состоянии гериатрических пациентов, среди них отмечается самая высокая общая частота госпитализаций и осложнений и самая короткая ожидаемая продолжительность жизни по сравнению с другими возрастными группами диализных больных.

В течение последних лет этой группой ученых было опубликовано два исследования, задачей которых было определение влияния малобелковой диеты на возможность отсрочивания диализа у пожилых пациентов. В первом из них было показано, что, несмотря на то, что диализ продлевал жизни пациентов старше 75 лет, при наличии множественных сопутствующих заболеваний, в первую очередь - ишемической болезни сердца, его эффект не превышал эффекта консервативного лечения. Второе исследование продемонстрировало, что при малобелковой диете пациенты старше 70 лет значительно меньшее количество дней проводят в стационаре по сравнению с диализными пациентами. Из этого делался вывод о положительном влиянии этого вида лечения на пожилых пациентов. Кроме того, стоимость консервативного лечения обходилась в 9 000 евро в год, в лечение пациента на диализе – 90 000 евро в год. Авторы акцентировались на том, что в развивающихся странах с недостаточными возможностями диализа такое лечение может быть действенной альтернативой.

Кетоаналоги аминокислот и малобелковая диета в лечении диабетиков

Использование малобелковой диеты и кетоаналогов аминокислот при диабетической нефропатии, помимо замедления прогрессирования ХПН, дает и ряд других нужных эффектов. По данным профессора Теплана (16), такая терапия способна положительно влиять и на углеводный обмен, снижая резистентность тканей к инсулину и гиперинсулинемию, а также увеличивая ингибирующую активность инсулина на эндогенную продукцию глюкозы. Учитывая постоянный рост группы пациентов с уремией на фоне сахарного диабета 2 типа и ожирения, этот вид лечения имеет большую актуальность.

Замедление прогрессирования ХПН у диабетических пациентов, получающих малобелковую диету, подтверждено соответствующими исследованиями (17, 18).

Таким образом, мы видим, что применение кетоаналогов аминокислот в додиализном периоде дает ряд преимуществ пациентам и врачам. Их использование продлевает додиализный период и предупреждает развитие осложнений. Терапия при помощи малобелковой диеты и кетоаналогов, что немаловажно, демонстрирует высокую фармакоэкономическую выгодность.

Применение кетокислот на фоне малобелковой диеты при ХПН имеет широкий спектр действий. Подытожим статью, обобщив их эффекты (19). Кетокислоты способствуют сохранению азотистого баланса, уменьшению уремической интоксикации, замедляют прогрессирование ХПН, снижают протеинурию и аминоацидурию, уменьшают метаболический ацидоз, улучшают нутритивный статус, повышают концентрацию альбумина и незаменимых аминокислот, улучшают канальцевую функцию, снижают артериальное давление, уменьшают образование NO-метаболитов, улучшают метаболизм углеводов и липидов, снижают гиперфосфатемию, снижают замедление роста детей с ХПН, уменьшают выраженность гиперпаратиреоза и снижают уровень свободных кислородных радикалов.

Кетоаналоги аминокислот и малобелковая диета дают новые возможности в лечении различных групп пациентов с ХПН, ведение которых всегда было связано с определенными трудностями. Этот вид терапии способствует нормализации развития в детском возрасте, продлевает додиализный период гериатрическим пациентам, для которых назначение диализа является нежелательным, улучшает углеводный обмен у диабетиков.

1. Modification of Diet in Renal Disease Study, 1994 Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group (prepared by Levey AS, Adler S, Caggiula AW et al.): Effects of dietary protein restriction on moderate renal disease in the Modification of Diet on Renal Disease Study. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2616–26. 2);
2. Modification of Diet on Renal Disease Study Group (prepared by Teschan PE, Beck GJ, Dwyer JT et al.): Effect of ketoacid-amino acid-supplemented very low protein dieton the progression of advanced renal disease: A reanalysis of the MDRD feasibility study. Clin Nephrol 1998; 501: 273–83.);
3. Frohling PT, Kokot F, Schmicker R et al. Influence of keto acids on serum parathyroid hormone levels in patients;
4. Aparicio M, Gin H, Potaux L et al. Effect of a keto acid diet on glucose tolerance and tissue insulin sensitivity. Kidney Int 1998 ; Suppl. 27: 231–5;
5. Bernard S, Fouque D, Laville M, Zech P. Effect of low-protein diet supplemented with ketoacids on plasma lipids in adult chronic renal failure. Miner Electrolyte Metab 1996; 22: 143–6;
6. Teplan V, SchЯck O, Vortuba M et al. Metabolic effect of keto acid – amino acid supplementation in patients with chronic renal insufficiency receiving a low-protein diet and recombinant human erythropoietin – A randomized controlled trial. Wien Klin Wochenschr 2001; 113: 661–9;
7. Peuchant E, Delmas-Beauvieux MC, Dubourg L et al. Antioxidant effects of a supplemented very low protein diet in chronic renal failure. Free Radical Biol Med 1997; 22: 313–20;
8. Teplan V, SchЯck O, HorЗckovЗ M et al. Effect of keto acid-amino acid supplement on the metabolism and renal elimination of branched-chain amino acids in patients with chronic renal insufficiency on a low protein diet. Wien Klin Wochenschr 2000; 112: 876–81;
9. Teplan V, SchЯck O, Vortuba M et al. Metabolic effect of keto acid – amino acid supplementation in patients with chronic renal insufficiency receiving a low-protein diet and recombinant human erythropoietin – A randomized controlled trial. Wien Klin Wochenschr 2001; 113: 661–9;
10. Masud T, Young WR, Chapman T, Maroni B. Adaptive response to very low protein diets: the first comparison of ketoacids to essential amino acids. Kidney Int 1994; 45: 1182–92;
11. Walser M, Hill S, Ward L. Progression of chronic renal failure on substituting a ketoacid supplement for an amino acid supplement. J Am Soc Nephrol 1992; 2: 1178–85;
12. Нутритивный статус у детей с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и методы его коррекции, тезисы ХIII Международного Конгресса по питанию и метаболизму при заболеваниях почек, Мерида, Мексика, 2006, Зверев Д.В., Гончарова Н.А., Руснак Ф.И., Эмирова Х.М.;
13. Кетостерил в комплексной терапии хронической почечной недостатоточности у детей, А.К.Цыбышева, материалы 2-го съезда педиатров-нефрологов России, Нефрология и диализ т.2, №4, 2000, с. 326;
14. Эффективность использования кетостерила в комплексном лечении хронической почечной недостаточности у детей, Долгушкина Г. В., Струков В.И., Астафьева А. Н., Галеева Р.Т., Смирнова О.К., Алексеева О.В., ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г. Пенза, Тезисы VI Российского конгресса педиатров-нефрологов, Москва, 2007;
15. How to manage elderly patients with chronic renal failure: conservative management versus dialysis, 2008: Giuliano Brunori; Battista Fabio Viola; Paolo Maiorca; Giovanni C Cancarini;
16. Значение терапии кетокислотами при диабетической нефропатии, Проф. Vladimír Teplan, Прага, Чешская республика, Материалы сателлитного симпозиума, ХIII Международный Конгресс по питанию и метаболизму при заболеваниях почек, Мерида, Мексика, 2006;
17. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis, 1996, Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC, Wang PH;
18. Effect of dietary protein restriction on prognosis in patients with diabetic nephropathy, 2002, Hansen HP, Tauber-Lassen E, Jensen BR, Parving HH.);
19. Druml W. Supplements of ketoacids in patients with chronic renal falure – more than modulators of nitrogen economy. Wiener Klinische Wochenschrift 2001; 113/17–18: 638–40.