Роль Ксеникала при комплексном лечении простой гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением

Частота нарушений менструальной функции у женщин с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая гиперандрогения, час-то приводящая к формированию синдрома поликистозных яичников, а развивающаяся на этом фоне гиперэстрогения - к гиперпластическим процессам эндометрия [8].

Еще в 1979 г. Я.В. Бохманом и соавт. была разработана концепция, не утратившая своей актуальности и в настоящее время, согласно которой существуют два патогенетических варианта развития гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) и рака эндометрия. В основе первого патогенетического варианта лежит длительная стимуляция эндометрия эстрогенами при отсутствии или недостаточности анти-пролиферативного влияния прогестерона. По данному сценарию гиперплазия эндометрия развивается у большинства пациенток (60-70%), чаще в репродуктивном возрасте, и сочетается с нарушениями жирового и углеводного обмена [1]. Согласно современным представлениям ожирение является независимым фактором риска развития ГПЭ и рака эндометрия, что обусловлено рядом патогенетических механизмов, в том числе инсулинорезистентностью [13, 14].

В норме около 95-97% половых стероидов находятся в связанном состоянии в комплексе с половые стероиды связывающим глобулином (ПССГ) [2]. В условиях гиперинсулинемии, являющейся результатом инсулинорезистентности, в печени снижается синтез белков-переносчиков гормонов, в частности ПССГ, а также белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФРСБ). В результате в крови увеличиваются биологически доступные фракции андрогенов, в основном тестостерона, эстрадиола, инсулиноподобных факторов роста (ИФР), что приводит к повышению их биологического воздействия на органы и ткани [17].

Обладая сродством к рецепторам ИФР-I, инсулин, совместно с ИФР-I, в клетках теки и стромы яичников способствует усилению лютеинизирующего гормона (ЛГ) - зависимого синтеза андрогенов в яичниках, повышая активность цитохрома Р-450с17а, основного регулятора андрогенеза в яичниках и надпочечниках. Повышенные уровни свободного тестостерона и андростендиона, активация андрогенеза в яичниках приводят к атрезии фолликулов, способствуя развитию хронической ановуляции [6].

Помимо накопления стероидных гормонов, в жировой ткани идет активная их конверсия. Под действием ароматазы жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены, главным образом андростендиона в эстрон. Если у женщин с нормальной массой тела лишь около 1% андростендиона конвертируется в эстрон, то при ожирении его конверсия увеличивается в 10 раз [16].

Таким образом, при ожирении, особенно при его абдоминальном фенотипе, за счет повышения концентрации эстрона и фракции биодоступного эстрадиола, развивается относительная гиперэстрогения. Длительное монотонное воздействие эстрогенов на эндометрий при дефиците прогестерона и отсутствии его нормальной секреторной трансформации способствует развитию ГПЭ [3,15]. В то же время под воздействием повышенных концентраций эстрона в эндометрии увеличивается экспрессия ИФР-I, а пониженный уровень связывающих белков увеличивает биодоступность этого фактора роста. Инсулин и ИФР-I способны напрямую, без участия эстрогенов, стимулировать пролиферацию эндометрия. Кроме того, и ИФР-I, и эстрогены могут одновременно активировать ранние ответы некоторых онкогенов, участвующих в регуляции клеточного роста, что указывает на синергизм их действия в индукции клеточной пролиферации. Таким образом, ИФР-I поддерживает эстрогензависимую пролиферацию, а в условиях гиперэстрогении участвует в формировании ГПЭ [4].

Лечение ГПЭ у пациенток с ожирением - одна из трудновыполнимых задач, которая встает перед гинекологом. Рутинно применяемая гормонотерапия при лечении ГПЭ часто имеет недолгосрочный эффект, и ее отмена быстро приводит к рецидиву заболевания, что связано с нивелированием пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий лишь на время действия гормонотерапии [7]. Многие гормональные препараты способствует развитию и усугублению метаболических расстройств, наблюдаемых при ожирении. Так, было показано, что при применении даназола у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом повышается индекс массы тела (ИМТ), ухудшаются показатели как углеводного, так и жирового обмена, повышается артериальное давление, а на фоне приема норэтистерона ацетата усугубляются нарушения жирового обмена [2]. В другом исследовании продемонстрировано неблагоприятное влияние на инсулинорезистентность и дислипидемию терапии медроксипрогестерона ацетатом [11]. Наиболее безопасна с точки зрения метаболизма терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, но побочные эффекты препаратов и их высокая стоимость ограничивают показания к назначению данного вида терапии тяжелыми формами гиперпластических процессов [2, 11].

Альтернативой может служить сочетанная терапия гормонами и препаратами, улучшающими чувствительность тканей к инсулину. Наиболее часто с этой целью назначается метформин. На фоне его использования многие исследователи отмечают нормализацию показателей как углеводного обмена и гормонального профиля, что проявляется в снижении концентрации основных яичниковых андрогенов - тестостерона и андростендиона [12,18].

По мнению других авторов, при применении гормонотерапии у женщин с ГПЭ и метаболическим синдромом происходит ухудшение не столько углеводного, сколько жирового обмена. В связи с этим было предложено совместное назначение гестагенов (норэтистерона ацетат) и статинов (симвастатина и ловастатина). При применении данной комбинации препаратов отмечалось улучшение как показателей липидного спектра крови, так и в целом переносимости гормонотерапии [9].

Однако у женщин с ожирением применение адъювантной терапии без мероприятий, направленных на снижение массы тела, ввиду сохранения негативных влияний избытка жировой ткани, не приводит к адекватному восстановлению функций репродуктивной системы [19]. Поэтому применение препаратов, направленных на снижение массы тела, в частности орлистата, в сочетании с гормонотерапией при лечении ГПЭ у женщин, страдающих ожирением, можно считать оправданным.

Нами было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности комплексной терапии орлистатом и дидрогестероном у женщин репродуктивного возраста с ГПЭ и ожирением.

Материалы и методы

Обследованы 19 женщин в возрасте от 20 до 29 лет (средний возраст -25,4+2,7 года) с ожирением и ГПЭ. Ожирение I степени было диагностировано у 5 (26,4%) пациенток, И степени - у 7 (36,8%) пациенток и III степени - у 7 (36,8%) пациенток. Все обследуемые имели абдоминальный тип распределения жировой ткани, соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) в среднем составило 0,89+0,06. Нарушения менструальной функции носили следующий характер: олигоменорея в сочетании с метроррагиями наблюдалась у 12 (63,2%) пациенток, олигоменорея - у 4 (21,0%), метроррагии - у 3 (15,8%) больных. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 7,4+4,18 года. Показаниями к диагностическому выскабливанию служили маточные кровотечения и/или подозрение на патологию эндометрия по данным ультразвукового исследования при наличии нарушений менструального цикла. Во всех случаях гистологически была подтверждена простая гиперплазия эндометрия. У 5 (35,7%) пациенток ГПЭ носила рецидивирующий характер, количество диагностических выскабливаний в анамнезе составило от 2 до 4 (в среднем 2,4+0,89).

В течение 6 мес. все пациентки получали терапию орлистатом (Ксеникал, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.») в суточной дозе 360 мг в непрерывном режиме. С целью профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия назначался дидрогестероном (Дюфастон) с 16 по 25-й день менструального цикла в суточной дозе 20 мг. На фоне проводимого лечения рекомендовано придерживаться гипокалорийной диеты с уменьшением содержания количества жиров.

Исходно и после окончания лечения были проведены следующие исследования:

• оценка антропометрических показателей (масса тела, ИМТ, кг/м²), отношение ОТ/ОБ;
• липидный спектр крови: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВН) с расчетом коэффициента атерогенности (КА);
• пероральный глюкозотолерантный тест (ПТТГ), в рамках которого натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки 75 г глюкозы в плазме крови определяли уровень глюкозы и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) методом радиоиммунного анализа (РИА);
• уровень гормонов: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерона сульфат (ДГА-сульфат), эстрадиол, пролактин, кортизол, а также ПССГ методом РИА;
• трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза (на 6-7-й день менструального цикла при помощи конвексного трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц); особое внимание уделялось состоянию эндометрия и соответствию его дню менструального цикла.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью компьютерных программ "Microsoft Exel", "Biostat". Проводилось определение среднего значения показателя (М), стандартного отклонения (o). Полученные результаты сравнивали с помощью параметрического критерия Стьюдента t и дисперсионного анализа, непараметрических методов Вилкоксона и Манна-Уитни. Нулевую гипотезу отвергали прир>0,05.

Результаты исследования

До назначения терапии средняя масса тела пациенток составила 103,8+14,72 кг, среднее значение ИМТ -37,56+4,93 кг/м², средний показатель соотношения ОТ/ОБ - 0,89+0,06. Через 6 мес после лечения масса тела снизилась до 91,28+13,12 кг (р<0,05), ИМТ -до 33,13+4,59 кг/м² (р<0,05). Средняя потеря массы тела составила 12,0+4,33 кг, что соответствовало 12,5% от исходных значений, а ИМТ в среднем уменьшился на 11,76%. Снижение массы тела от 5 до 10% было достигнуто у 6 (31,6%) пациенток, от 10 до 15% - у 9 (47,4%) пациенток, более 15% - у 4 (21,0%). На фоне снижения массы тела наблюдалось уменьшение выраженности висцерального ожирения: так, показатель ОТ/ОБ после лечения составил 0,83+0,04 (р<0,05).

На фоне улучшения антропометрических показателей наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови (см. рисунок), что сопровождалось достоверным снижением показателя коэффициента атерогенности с 4,15+1,43 до 2,07+0,5 (р<0,001).

Нормализация жирового обмена привела к нормализации углеводного обмена (табл. 1). Так, до лечения нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 5 (26,3%) пациенток, а после лечения оно сохранилось лишь в 1 (5,3%) случае.

На фоне комплексного лечения ксе-никалом и дидрогестероном было отмечено достоверное снижение уровня андростендиона и повышение ПССГ, что в свою очередь приводило к снижению индекса свободных андрогенов (ИСА; табл. 2). Также было отмечено достоверное снижение индекса свободных эстрогенов (ИСЭ) (р<0,001).

При динамическом ультразвуковом исследовании органов малого таза средний размер М-эха достоверно уменьшился и не превышал 8 мм ни в одном случае (р<0,05).

У всех пациенток на фоне проводимой терапии наблюдалась закономерная менструальноподобная реакция. По окончании терапии дидрогестероном лечение орлистатом было продолжено. За время последующего наблюдения в течение 6 мес. не было отмечено ни одного случая рецидива гиперплазии эндометрия по клиническим и ультразвуковым данным.

Заключение

Известно, что при ожирении нарушаются чувствительность тканей к инсулину, стероидогенез и нормальная продукция гонадотропинов, что приводит к хронической ановуляции и нарушениям функций репродуктивной системы. Результаты проведенных недавних исследований показали, что коррекция массы тела у пациенток с нарушениями менструального цикла и ожирением позволяет достигнуть спонтанного восстановления репродуктивной функции [8, 10]. Однако комплекс мероприятий, применяемых для снижения массы тела, длительный и трудоемкий, требующий от пациентки силы воли, времени и желания. Поэтому очевидна необходимость назначения препаратов, которые позволяют эффективно и быстро достигнуть снижения массы тела.

Особого внимания заслуживает группа пациенток, у которых при длительно существующей хронической ановуляции на фоне ожирения развивается гиперплазия эндометрия. С одной стороны, без коррекции негативного влияния эстрогенов на фоне существующей инсулинорезистентности быстро возникает рецидив ГПЭ, с другой - назначение гормонотерапии усугубляет метаболические нарушения, характерные для ожирения. Мы считаем, что для оптимизации лечения этих больных необходимо совместно назначать гормонотерапию и медикаментозную терапию ожирения.

Результаты, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что при совместном применении ксеникала и дидрогестерона на фоне снижения массы тела достоверно улучшаются все показатели жирового обмена, снижаются уровни глюкозы натощак и через 2 ч после стандартной нагрузки, резистентность тканей к инсулину. В гормональном профиле наблюдаются позитивные изменения, связанные с повышением уровня ПССГ и снижением уровня андростендиона. В итоге после окончания лечения показатели ИСА и ИСЭ достоверно уменьшаются, что является залогом нормализации менструальной функции и высокого противорецидивного эффекта комплексной терапии.

Таким образом, применение комплексной терапии орлистатом (Ксеникалом) и дидрогестероном можно считать оправданным и рекомендовать к применению у пациенток с простой гиперплазией эндометрия и ожирением.

Литература

1. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. М.: Медицина, 1979.
2. Глазкова О.Л., Топольская И.В., Под-золкова Н.М. Динамика метаболического синдрома у больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия на фоне гормональной терапии. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научн. матер. Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. 2001-2002; 1 (1): 146-7.
3. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. Практич. гинекол 1999; 1:1.
4. Кузнецова И.В., Томилова MB. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде. Вопр. гине-кол., акуш. и перинатол 2006; 4 (5): 58-63.
5. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И.Дедова ГА.Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2004.
6. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Глазкова О.И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения игиперинсулинемия (обзор литературы). Пробл. репрод. 1998; 6.
7. Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2006.
8. Тиканова В.В. Дифференцированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения. Автореф. дис.: канд. мед. наук. М., 2005.
9. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом. Автореф. дис.: канд. мед. наук. М., 2002.
10. Цаллагова Е.В., Прилепская В.Н. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины. Гинекология. 2005; 1 (7): 51-3.
11. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Дис.: докт. мед. наук. М.,1999.
12. ЧернухаГ.Е., СметникВ.П. Применение метформинау больных с яични-ковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. Гинекология. 2000; 6 (2).
13. Cheung AP. Ultrasound and menstrual history in predicting endometrial hyperplasia in poly cystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2001; 98 (2): 325-31.
14. Gronroos M, Salmi TA, Vuento MH etal. Mass screening for endometrial cancer directed in risk groups of patients with diabetes and patients with hypertension. Cancer 1993; 71 (4): 1279-82.
15. KaaksR, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, Endogenou Hormones, and Endometrial Cancer Risk: A Synthetic Review. Cancer Epidemiol Biomar Prevent 2002; 11:1531-43.
16. PasqualiR, CasimirriF, VenturoliS etal. Body fat distribution has weight-independent effects on clinical, hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1994;43 (6): 706-13.
17. Pasquali R, Pelusi C, Genghini S et al. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update 2003; 9 (4): 359-72.
18. Pirwany o IR, Yates RWS, Cameron IT, Fleming R. Effects of insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with oligomenorrhea. Hum Reprod 1999; 14 (12): 2963-8.
19. Tang Th, Glanville J, Hay den CJ etal. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized,placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006; 21(1): 80-9.

Сайт-первоисточник