Лечение пациентов с хронической болезнью почек: что нового?

С практической точки зрения внедрение понятия ХБП дало каждому врачу – как нефрологу, так и врачу общей практики (терапевту, семейному врачу) - возможность устанавливать этот диагноз сразу же, еще до диагностирования основного заболевания, обусловившего поражение почек. Безусловно, это можно считать значительным шагом вперед в ведении таких пациентов – ведь, как известно, для установления точной причины поражения почек может потребоваться использование значительного количества сложных лабораторных и инструментальных методов диагностики, применение которых зачастую возможно лишь при углубленном обследовании в условиях высокоспециализированного стационара. Напомним, что для установления диагноза ХБП любому врачу достаточно констатировать наличие у пациента любого из следующих критериев:

1. Поражение почек длительностью ≥ 3мес, которое выявлено по структурным или функциональным нарушениям почек, со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или без такового, и проявляется одним и более из следующих признаков:
   • нарушения в анализах крови или мочи;
   • нарушения, выявленные при визуализационных исследованиях;
   • нарушения, выявленные при биопсии почки.
2. СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² на протяжении ≥ 3мес в сочетании с другими признаками поражения почек, приведенными выше, или без них.

Иными словами, понятие ХБП объединяет все заболевания почек продолжительностью более 3 мес, которые могут прогрессировать с развитием терминальной ХПН. Безусловно, возможность быстрого диагностирования ХБП на основании приведенных выше простых диагностических критериев не означает отсутствия необходимости проведения точной диагностики основного заболевания, однако это позволяет начинать необходимую терапию, не дожидаясь окончательного установления непосредственной причины поражения почек.

В классификации ХБП было предложено выделить 5 стадий заболевания на основании принципиально нового по сравнению с ранее использовавшимися классификациями ХПН подхода – оценки у конкретного пациента показателя СКФ, а не уровня креатинина в сыворотке крови, как это было ранее (Таблица).

Таблица. Классификация ХБП.

И это – еще один шаг вперед в понимании развития ХБП и в определении дифференцированной тактики ведения таких пациентов. Дело в том, что СКФ является намного более точным и показательным маркером снижения почечной функции, чем уровень креатинина, который начинает повышаться только при вовлечении в патологический процесс более 50% клубочков почек. Кроме того, как хорошо известно практикующим врачам, уровень креатинина существенно варьирует у мужчин и женщин, у детей и лиц пожилого возраста, а также зависит от особенностей рациона. Так, в последнем пересмотренном международном Руководстве по выявлению, мониторингу и лечению пациентов с ХБП (Detection, Monitoring and Care of Patients with CKD), опубликованном в 2011 г. Почечной Ассоциацией (Renal Association) Великобритании, расчет СКФ рекомендуется выполнять при каждом определении уровня креатинина в крови у всех пациентов с ХБП (за исключением тех, кому в течение длительного времени уже проводится диализ) (уровень доказательности 1В). В данном руководстве указывается, что при первичном выявлении отклонения рассчитанной СКФ от нормальных значений рекомендуется повторно оценить СКФ через 2 недели с целью установления темпов ее изменения. Если СКФ остается стабильной, анализ повторяют через 90 дней для подтверждения диагноза ХБП. Следует также отметить, что определение СКФ в динамике позволяет врачу своевременно оценивать не только темпы прогрессирования ХБП, но и адекватность проводимого лечения.

Основные направления в лечении ХБП на преддиализной стадии

Сам термин ХБП предусматривает, что поражение почек, к сожалению, будет с той или иной скоростью прогрессировать с течением времени, и рано или поздно закономерно приведет к утрате почечной функции, а значит – и к необходимости проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) либо трансплантации органа. Преддиализный период охватывает 1-4 стадии ХБП, а диагностирование 5 стадии болезни однозначно указывает на необходимость проведения ЗПТ (перитонеальный диализ, гемодиализ). Таким образом, очевидно, что именно на первых четырех стадиях ХБП врачи должны сделать все для того, чтобы достичь главной цели лечения таких пациентов – максимального замедления темпов прогрессирования заболевания.

Чем медленнее будет прогрессировать ХБП, переходя от стадии к стадии, тем позже будет начата ЗПТ. Во-первых, это позволит снизить и без того высокие расходы системы здравоохранения (ведь как известно, диализ является весьма дорогостоящим методом лечения, в котором пациент с ХБП 5 стадии нуждается пожизненно), а во-вторых – как можно дольше сохранить для пациента приемлемое качество жизни и возможность вести привычный образ жизни, поскольку начало гемодиализа означает не только «привязывание» пациента к месту его проведения, но и значительные временные затраты, зачастую ограничение возможности продолжать трудовую деятельность и даже необходимость смены места проживания (например, для пациентов из небольших населенных пунктов, в которых отсутствуют диализные центры). Что же касается трансплантации почки, как радикального метода лечения пациентов с ХБП, то следует признать, что в силу целого ряда объективных причин (юридические аспекты донорства органов, настороженное отношение общества к трансплантации, уровень развития трансплантологии в целом и др.) в Украине она остается все еще недоступной для подавляющего большинства нуждающихся в ней пациентов.

Справедливо и то, что чем раньше начато лечение ХБП, тем более эффективно оно будет снижать темпы прогрессирования заболевания. Известно, что скорость прогрессирования почечной недостаточности у больных с ХБП зависит от целого ряда факторов (нарушений нутритивного статуса, выраженности анемии, протеинурии, гипергликемии, артериальной гипертензии, ремоделирования сердца и сосудов и т. д.), коррекция которых может опосредованно затормозить наступление терминальной стадии заболевания – то есть, собственно почечной недостаточности. Поэтому общие рекомендации по консервативному лечению ХБП фактически сводятся к коррекции этих факторов (Иванов Д.Д., Корж А.Н., 2012). У всех пациентов с ХБП необходимо стремиться к достижению целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. Всем пациентам с ХБП назначаются препараты, ингибирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, прямые ингибиторы ренина) с целью снижения темпов прогрессирования патологии почек и/или уменьшения выраженности либо профилактики микроальбуминурии/протеинурии. Для коррекции нарушений липидного обмена и снижения кардиоваскулярного риска, повышенного у всех пациентов с ХБП, назначают статины или фибраты; реологические свойства крови нормализуют с помощью терапии антиагрегантами. Коррекция анемии у пациентов с ХБП проводиться препаратами эритропоэтина, а также железа и витамина В12. У пациентов с сахарным диабетом осуществляют контроль гликемии в соответствии с современными рекомендациями по лечению данного заболевания.

В центре внимания – коррекция азотемии

При ХБП по мере снижения почечной функции прогрессирует накопление азотистых «шлаков» – у пациента развивается азотемия. Поэтому в комплексе мер по торможению прогрессирования ХБП и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, наряду с контролем системной гипертензии, снижением протеинурии, лечением дислипидемии и т. д., особо важная роль должна принадлежать малобелковой диете (МБД) и применению препаратов на основе незаменимых аминокислот и их кетоаналогов. МБД применяется в нефрологической практике в течение уже более 130 лет, а внедрение в практику препаратов незаменимых аминокислот и кетокислот позволило сделать ее использование еще более эффективным и безопасным. Кетокислоты представляют собой кетоаналоги аминокислот без содержания азота, которые в организме человека трансаминируются в соответствующую аминокислоту. Их использование улучшает азотистый баланс при более низком потреблении азота, удовлетворяет потребность в незаменимых аминокислотах, одновременно уменьшает образование азотистых «шлаков» и как следствие – снижает выраженность симптомов уремии при сохранении нутритивного статуса. Рекомендуется использовать препараты, которые содержат весь перечень незаменимых кето/аминокислот в оптимальном соотношении (Ермоленко В.М., 2009). Именно таким лекарственным средством является представленный в Украине препарат Кетостерил® – в его состав входят α-кетоаналоги 4-х аминокислот (DL-изолейцина, лейцина, фенилаланина и валина), α- гидроксианалог DL-метионина и 5 незаменимых аминокислот (L-лизина ацетат, L-треонин, L-триптофан, L-гистидин и L-тирозин). Показано, что сочетание МБД с препаратами, содержащими незаменимые аминокислоты и их кетоаналоги, не только уменьшает или откладывает появление симптомов уремии и предупреждает накопление токсических продуктов и развитие осложнений, но и замедляет снижение клубочковой фильтрации и в ряде случаев позволяет отсрочить начало проведения диализа. МБД в сочетании с применением незаменимых кето/аминокислот оказывает положительные эффекты, снижая влияние традиционных факторов риска, о чем свидетельствуют более низкий уровень артериального давления (АД) и улучшение профиля липопротеинов. Кроме того, такой подход позволяет добиться максимального эффекта МБД без развития белково-энергетической недостаточности, то есть – сохранить нутритивный статус пациента.

Следует отметить, что кетокислоты, входящие в состав препарата Кетостерил®, не только замещают соответствующие им аминокислоты и поддерживают азотистый баланс, но также проявляют и  другие желательные свойства (V.Teplan, 2006):

В организме кетокислоты трансформируются в полноценные аминокислоты путем замены кетогруппы С=О на группу NH2, причем для образования новых NH2-групп потребляется высвобождающийся в процессе метаболизма азот, что дополнительно разгружает азотовыделительную функцию почек. Кетокислоты способны подавлять уреагенез, повышая активность специфической аминокислотной аминотрансферазы, замедляющей  окислительное декарбоксилирование кетокислот.

Кетокислоты стимулируют синтез белка и подавляют его деградацию. Пероральное применение лейцина усиливает синтез белка в сочетании с повышением фосфорилирования двух протеинов (эукариотический фактор инициации еlF4E - связывающий белок (4E-BP)1 и рибосомальный белок S6 киназа S6K1), которые частично контролируют начало трансляции, участвуя в креплении m-PНК к   рибосомальным субъединицам 40S.

Также применение кетокислот приводит к частичной коррекции профиля аминокислот у уремических больных и наряду с этим благоприятно сказывается на коррекции метаболического ацидоза в результате  снижения потребления серосодержащих аминокислот. Это объясняется тем, что метаболический ацидоз является результатом нарушенной экскреции ионов водорода, а источником поступления большей их части выступает именно метаболизм серосодержащих аминокислот. На фоне диет с ограничением белка и применения кето/аминокислот также снижается экскреция с мочой белка, повышается уровень сывороточного альбумина, а различные индексы нутритивного статуса сохраняются в пределах нормы. В отличие от аминокислот, кетокислоты не оказывают стимулирующего эффекта на гиперфильтрацию почек. Применение кетоаналогов разветвленных аминокислот с диетами с ограничением белка стимулирует панкреатический глюкагон и последующую глюкагон-индуцированную секрецию печеночной ц-АМФ, что типично для пути с «пропуском» аминокислот.

Однако благоприятные эффекты кетокислот у больных ХБП не ограничиваются их положительным воздействием на белковый обмен и кислотно-щелочное равновесие. В настоящее время убедительно доказано, что применение препаратов, содержащих кетокислоты, позволяет существенно скорректировать имеющиеся у пациентов с ХБП нарушения углеводного и липидного обмена (а значит – и модифицировать факторы повышенного кардиоваскулярного риска), а также обмена макро- и микроэлементов. Так, терапия кето/аминокислотами может оказать благоприятное влияние на большинство нарушений углеводного обмена, наблюдаемых при уремии. К ее положительным эффектам относятся улучшение тканевой чувствительности  к инсулину, снижение уровня циркулирующего инсулина и увеличение ингибирующей активности инсулина на эндогенную продукцию глюкозы. Снижение инсулинорезистентности, уменьшение гиперинсулинемии и увеличение уровня образования энергии, отмечающиеся на фоне лечения кето/аминокислотами, делают это терапевтическое вмешательство оптимально подходящим для больных с уремией, особенно для растущей группы пациентов с ХБП в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Терапия кето/аминокислотами также способствует коррекции липидных нарушений, в частности, приводит к снижению уровня триглицеридов и повышению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что крайне важно в связи с более высокой частотой развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП. За счет наличия в составе препарата Кетостерил® кальциевых солей кетоаналогов он оказывает дополнительное положительное действие на нарушенный фосфорно-кальциевый обмен и  вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с ХБП (V.Teplan, 2006).

Последние новости с XVI Международного конгресса по питанию и метаболизму при заболеваниях почек (2012)

Несмотря на исчисляющийся десятилетиями клинический опыт применения МБД в сочетании с препаратами незаменимых аминокислот и кетокислот, а также на уже накопленную значительную доказательную базу, подтверждающую эффективность и безопасность их использования, интерес к данным препаратам со стороны ученых-нефрологов не ослабевает. Так, в рамках состоявшегося в Гонолулу (США) в июне 2012 г. XVI Международного конгресса по питанию и метаболизму при заболеваниях почек эволюции представлений о роли кетоаналогов в лечении болезни почек был посвящен отдельный симпозиум. Во время его проведения ведущие нефрологи, работающие в области изучения питания при ХБП, представили обзоры последних исследований в этом направлении, а также поделились собственным научным и клиническим опытом.

Профессор Лилиана Гарнеата (Liliana Garneata) из Румынии выступила с обзором старых и новых данных о применении кетоаналогов незаменимых аминокислот в терапии больных ХБП в преддиализных стадиях. Она напомнила, что у пациентов с ХБП применялись диетические режимы с различным количеством белка: 1) обычная малобелковая диета (МБД) с потреблением 0,6 г/кг/сут белка; 2) строгая малобелковая диета (0,3 г/кг/сут белка) с назначением незаменимых аминокислот или 3) строгая малобелковая диета (0,3 г/кг/сут белка) с назначением изомолярного комплекса незаменимых аминокислот и их безазотистых кетоаналогов (сМБД) (Mitch WE, 1991). Имеющиеся данные подтверждают, что строгая МБД с применением кетоаналогов незаменимых аминокислот приводит к торможению снижения СКФ и соответственно – к удлинению додиализного периода, к стабилизации кислотно-щелочного и фосфорно-кальциевого обмена, уменьшению инсулинорезистентности, и не оказывает отрицательного воздействия на нутритивный статус больных ХБП (Mitch WE, 1991; Mandayam S, Mitch WE, 2006; Aparicio M, Chauveau P, De Précigout V, et al., 2000; Aparicio M et al., 2009 ). Результаты недавно выполненного в Румынии одноцентрового рандомизированного контролируемого исследования с участием 207 предиализных пациентов с ХБП (стадии 4-5) показали, что строгая МБД и применение кетоаналогов незаменимых аминокислот эффективны для коррекции метаболических нарушений при тяжелых степенях ХБП (накопления продуктов азотистого обмена, нарушений кислотно-щелочного и фосфорно-кальциевого обмена) и не оказывают негативного влияния на нутритивный статус (Garneata L., Mircescu G). Результаты румынского рандомизированного контролируемого исследования, в дизайне которого первичной конечной точкой являлась скорость прогрессирования ХБП, продемонстрировали более медленное снижение почечной функции (на 57%) у больных, которым была назначена строгая МБД и кетоаналоги аминокислот по сравнению с теми пациентами, которые получали обычную МБД (Garneata L., Mircescu G.) Ретроспективное исследование Walser M. (1999), как и более поздние проспективные рандомизированные исследования, показало, что строгая МБД и применение кетоаналогов аминокислот при тщательном мониторировании позволяют безопасно проводить консервативное лечение пациентов с ХБП 4-5 стадии, имеющих высокую мотивацию (в этом исследовании мотивированных оказалось около 14% от пациентов с ХБП на стадии 4-5 (Garneata L.,Mircescu G.)), и откладывают начало ЗПТ почти на один год (Walser M, 1999; Palmer AJ, Valentine WJ, Chen R, Mehin N, 2008). Возможная отсрочка начала ЗПТ с помощью нутритивного вмешательства может оказывать значительное воздействие на качество жизни больных. С другой стороны, подчеркнула Л. Гарнеата, отсрочка ЗПТ также дает серьезный экономический эффект, особенно значимый в странах, где диализные мощности до сих пор не соответствуют потребностям.

Профессор Владимир Теплан (Vladimír Teplan) из Чешской Республики осветил в своем выступлении положительные эффекты кетоаналогов аминокислот у тех пациентов с ХБП, которым уже проводится диализ. Он отметил, что для диализных больных нутритивный статус является важным прогностическим признаком клинического исхода. Белково-энергетическая недостаточность (БЭН), определяемая как тяжелое нарушение нутритивного статуса, в основном возникает из-за неадекватного потребления нутриентов и/или неадекватного восполнения нутритивных потерь. Однако БЭН у диализных больных представляет собой целый комплекс механизмов метаболических нарушений, стимулируемых почечной недостаточностью, которые часто ведут к потере массы тела, мышечной массы и белковых запасов. Среди причин БЭН у больных ХБП - дефицит потребления, метаболический ацидоз, анорексия, потери белка/аминокислот и сопутствующие осложнения, включая хроническое воспаление. Диализные процедуры сами по себе считаются потенциально катаболическим фактором, предрасполагающим больных на хроническом диализе к БЭН.

Основной задачей лечения больных на хроническом диализе является оптимизация потребления белка в рационе, позволяющая гарантировать нейтральный или даже положительный азотный баланс. Кетоаналоги аминокислот представляют собой дополнительный источник для синтеза белка, который может компенсировать потери аминокислот и модулировать метаболические нарушения при ХБП. Определенные кетоаналоги аминокислот интенсивно взаимодействуют с азотом, участвуют в углеводном и липидном обмене. Они улучшают нутритивный статус диализных больных. Кроме того, ввиду сопутствующих метаболических и гемодинамических эффектов в резидуальных нефронах, кетоаналоги аминокислот могут способствовать замедлению потери остаточной почечной функции (ОФП).

В. Теплан также рассказал о результатах собственного долгосрочного проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования безопасности модифицированной малобелковой диеты (МБД), применяемой самостоятельно или вместе с лечением кетоаналогами аминокислот, ее переносимости и связи с улучшением метаболического статуса и сохранением ОФП у больных на перитонеальном диализе (ПД). В течение 12 месяцев было обследовано 62 пациента на ПД (32 мужчин и 32 женщин) в возрасте от 26 до 72 лет с клиренсом креатинина (Ccr) 7,9-5,7 мл/мин/1,73 м². Все пациентам была предписана модифицированная диета - МБД , содержащая 0,8 г/кг/сут белка и 135 кДж/кг идеальной массы тела (ИМТ) в сутки. Далее больных на МБД рандомизировали на 2 группы: группа I (30 больных) получала кетоаналоги аминокислот в дозе 100 мг/кг ИМТ/сут, в то время как 30 больных (группа II) получали плацебо. Мышечный и жировой обмен исследовали при помощи магнитно-резонансной спектроскопии (MРС передней большеберцовой мышцы) и магнитно-резонансной томографии (МРТ висцеральной жировой ткани). До включения в исследование все пациенты из группы I находились на консервативной терапии с применением МБД и кетоаналогов аминокислот (0,6 г/кг/сут белка + кетоаналоги аминокислот 0,1 г/кг ИМТ/сут) в течение длительного периода (18-48 мес., в среднем 28 мес.) с хорошей комплайентностью. Пациенты группы II никогда не придерживались МБД и не принимали кетоаналоги аминокислот. Всех пациентов обследовали в начале ПД и затем каждые 3 месяца в течение 12 месяцев.

В группе I достигался продолжительный нейтральный или положительный азотный баланс (nPCR, г/кг/ИМТ/сут) (p<0,05). ОФП, пересчитанная на Ccr, оставалась в группе I стабильной (от 6.5 ±2,18 до 5,9±2,54 мл/мин, p=НД), в то время как она снизилась в группе II (от 6,7 ±2,22 до 1,44 мл/мин, p<0,02). Уровень сывороточного альбумина значительно увеличился (с 29,5±2,5 до 35,4±3,4 г/л, p<0,01) в группе I по сравнению с группой II (c 30,4 ±3,4 до 31,8 ±3,5 г/л, p=НД). По сравнению с контрольной группой II, длительное применение модифицированной МБД и кетоаналогов аминокислот в группе I сочеталось с лучшими показателями метаболического статуса и клубочковой фильтрации (ОФП, диурез, общий клиренс, общий Kt/V мочевины, сывороточный альбумин, nPCR). Были продемонстрированы положительные изменения в мышечной и жировой ткани. Длительное применение модифицированной диеты и препарата кетоаналогов аминокислот (Кетостерил) у диализных больных было безопасным и хорошо переносилось.

Таким образом, можно выделить следующие преимущества применения кетоаналогов аминокислот у диализных пациентов:

• компенсация потерь незаменимых аминокислот с диализатом;
• нормализация низкого уровня аминокислот в плазме (особенно разветвленных аминокислот);
• улучшение общего нутритивного статуса диализных пациентов с БЭН;
• поддержка нормализации фосфорно-кальциевых нарушений (повышение уровня сывороточного кальция и снижение уровня сывороточного фосфора);
• замедление снижения остаточной функции почек (в основном у пациентов на ПД).