Современные подходы к лечению ожирения и решающая роль препарата Ксеникал

Сегодня ожирение является глобальной проблемой – пандемией, которая охватила взрослых и детей всех континентов планеты. Так по данным нашего пилотного исследования на ограниченной выборке пациентов, показали, что в Украине распространенность ожирения среди лиц старше 40 лет может составлять 52 %, а избыточной массы тела – 33 % (суммарно ожирение и избыточная масса тела составляют 85 %). Нормальная масса тела наблюдалась лишь у 13 % взрослого населения. С учетом очаговых форм ожирения (например, абдоминального) этот процент может быть больше.

Несмотря на то, что распределение жировой ткани в организме генетически предопределено, основной причиной его развития является переедание, а с научной точки зрения – нарушение энергетического баланса (поступления с пищей и расхода в движении). За последние 200 лет человек стал употреблять в два раза больше пищи, чем ранее. Так в 19-веке люди съедали около 1000-1200 Ккал/сутки, в середине 20-века уже 1300-1600 Ккал/сутки, а в начале 21-века – более 2000 Ккал/сутки. Пища стала доступна, причем самая дешевая является самой калорийной, богатой насыщенными жирами и простыми углеводами, бедна полноценными белками и сложными углеводами (овощи, злаки, фрукты). Ежедневное переедание на 100 Ккал приводит к увеличению массы тела на 3-5 кг за год.

Ожирение всегда сопровождается накоплением жировой ткани в организме, которая может накапливаться в различных местах, например, под кожей, в брюшной полости, в капсуле или паренхиме органов между мышечными волокнами и др. Одновременное накопление этой ткани в разных частях тела приводит к развитию общего ожирения.

Ожирение – это медицинская проблема, т. е. болезнь, и в настоящее время оно не рассматривается как косметическая или психологическая проблема. Ожирение опасно своими осложнениями (ассоциированными состояниями, рисками). Средняя продолжительность жизни пациентов, страдающих тяжелой степенью ожирения, снижается на 10 лет, небольшим – на 3-5 лет.

Если сравнивать вред от накопления жировой ткани в разных частях тела, то наиболее опасным является скопление в области живота, а защитным (уменьшающим риски абдоминального) в области бедер, поэтом принято сравнивать окружности талии и бедер.

Избыток висцерального жира тесно связан с различной патологией:

• 57 % – с СД 2 типа;
• 30 % – с болезнями желчного пузыря;
• 75 % – с артериальной гипертензией ;
• 17 % – с ишемической болезнью сердца (ИБС);
• 14 % – с остеоартритом;
• 11 % – с раками молочной железы, матки и толстого кишечника.

Ожирение – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Масса тела – наиболее надежный прогностический фактор для развития ИБС, чем АД, курение или нарушение толерантности к глюкозе. Шестьдесят процентов больных ожирением имеют артериальную гипертензию. При развитии ожирения происходит жировая инфильтрация миокарда, гипертрофия желудочков сердца, избыточное накопление жира в эпикардиальной области, что вызывает нарушения функции миокарда, увеличение давления в левом желудочке. Эти изменения усугубляются по мере увеличения продолжительности ожирения. Мужчины и женщины, страдающие ожирением, на 50 % чаще подвержены желудочковой аритмии. Каждая единица индекса массы тела выше нормативных показателей повышает риск развития аритмии на 4 %.

Широко отражена в литературе зависимость неблагоприятных исходов беременности у лиц с ожирением. Часто со стороны плода наблюдается внутриутробная смерть, риск которой увеличивается с каждой неделей беременности, растет вероятность смерти новорожденных.

Многие пациенты с ожирением страдают от болей, ограничения подвижности, имеют низкую самооценку, депрессию, эмоциональный дистресс и другие психологические проблемы, обусловленные предубеждением, дискриминацией и изоляцией, существующими по отношению к ним в обществе.

Согласно последним обзорам, в США риск возникновения диабета увеличивается на 9 % с каждым новым килограммом массы тела. Риск развития СД 2 типа у пациентов с ожирением увеличивается прямо пропорционально массе тела и продолжительности ожирения. Крупные демографические исследования в Швеции также показали, что абдоминальное ожирение является главным фактором риска для развития СД.

Результаты финской «Программы профилактики диабета» (3200 пациентов с увеличенной массой тела и нарушением толерантности к углеводам) показали, что даже незначительное снижение массы тела, на 7 %, ведет к существенному уменьшению негативных последствий и рисков развития СД. Эффективное изменение образа жизни уменьшает такой риск на 58 % по сравнению с плацебо, а в сравнении с метформином – на 39 %, во всех расовых группах.

Длительное соблюдение диеты влечет за собой улучшение гликемического контроля, увеличение чувствительности к инсулину, уменьшение висцерального ожирения, концентраций атерогенных липидов, триглицеридов, снижение ХС-ЛПНП, артериального давления, летальности, увеличение ХС-ЛПВП.

Отмечено, что за счет снижения массы тела уменьшается АДс и АДд. После хирургических вмешательств улучшается выживаемость пациентов, главным образом, за счет снижения сердечно-сосудистых осложнений.

В целом снижение массы тела уменьшает на 25 % общую смертность и на 28 % смертность от сердечно-сосудистой патологии.

Диагностика ожирения

Жировая ткань составляет в норме 10 – 20 % от массы тела у мужчин и 15 – 25 % – у женщин.

В 1998 году ВОЗ предложен унифицированный показатель для оценки избытка или дефицита массы тела – индекс массы тела (ИМТ). В настоящее время он является наиболее важным стандартизованным критерием ожирения, применяемым в медицине и научных исследованиях. ИМТ также применяется для оценки факторов риска для здоровья. Формула расчета данного индекса имеет следующий вид [ИМТ (кг/м²)= отношение массы тела (в кг) к площади поверхности тела (в м²)]. Нормальными значениями ИМТ является диапазон 18,5 – 24,9 кг/м² для любых групп пациентов (см. табл. 1).

Таблица 1 – Классификация индекса массы тела и связанных рисков для здоровья

В соответствии с принятой классификацией ВОЗ ожирением считается ИМТ равный 30 кг/м² или более, которое делится на три степени. За последние несколько лет появилась оговорка о том, что такое деление справедливо лишь для лиц белой расы и близких к ним этнических групп. Для лиц не европеоидной (не белой) расы ожирением следует считать уровень от 25 кг/м² в связи с большими рисками развития СД 2 типа, онкопатологии, сердечно-сосудистых заболеваний.

Косвенными методами определения количества жировой ткани являются методика определения электрического сопротивления и двойная рентгеновская абсорбциометрия (DEXA). Ни КТ и ЯМР-томография, ни DEXA не пригодны для рутинного применения в медицине с целью скринингового исследования количества накопленной жировой ткани, в т. ч. в амбулаторных условиях. Однако для этого идеально подходят приборы – жирометры, или по-другому – «Приборы для определения жировых отложений в организме», которые подобно глюкометру компактны, мобильны, относительно просты и недороги.

Немедикаментозные методы лечения ожирения

Коррекция массы тела является ключевой целью, направленной на снижение рисков, связанных с ожирением, увеличение качества и продолжительности жизни пациентов с ожирением и СД 2 типа.

Основными задачами для достижения этой цели являются:

• предотвращение дальнейшего увеличения массы тела;
• уменьшение массы тела на 10 – 15 % (от исходных значений) за 6 месяцев;
• поддержание достигнутых значений веса на протяжении длительного времени, не менее 5 лет.

Следует понимать, что без регулярной психотерапии только 42 % пациентов с ожирением будут соблюдать рекомендации врача. При выраженном ожирении не следует стремиться достичь идеальной массы тела, поскольку большинство пациентов никогда не достигнет этих значений, вне зависимости от своего желания. Кроме того, такая неудача часто приводит к снижению чувства собственного достоинства с быстрым восстановлением массы тела и/или к отказу от дальнейшего лечения.

Поддержание достигнутых значений массы тела является более трудной задачей, чем само похудение. Оно требует пожизненной коррекции образа жизни, поведенческих реакций и диетотерапии. Поэтому программы коррекции массы тела должны подчеркивать непрерывность такой терапии на протяжении всей жизни.

Основой лечения ожирения является ограничение калорийности питания и увеличение физической активности для достижения энергетического баланса, что входит в понятие образа жизни. Сегодня это самые эффективные и относительно недорогие подходы, имеющиеся на вооружении у врачей.

Уменьшение калорийности питания и увеличение расхода энергии позволяет не только предотвратить дальнейшее нарастание массы тела, но и уменьшить ее. Для большинства пациентов, страдающих ожирением, целевая потеря массы тела должна составлять до 10 – 15 % от исходных значений, а еженедельная потеря массы тела около 0,5 кг. Быстрая потеря массы тела сопряжена с увеличением рисков и обязательно приведет к возврату веса.

В первые недели лечения пациенты должны посещать врача дважды в неделю, измерять массу тела. В дальнейшем контроль лечения должен осуществляться ежемесячно. Врач обязан анализировать рацион питания, причины избытка массы тела, физическую нагрузку, обсуждать факторы риска, осложнения ожирения, требовать от пациента ведения дневника самоконтроля. У большей части больных ожирением имеются поведенческие дефекты (злоупотребление алкоголем, прием пищи в вечернее или ночное время и др.). В связи с этим такие пациенты должны ежедневно фиксировать свой рацион питания, физические нагрузки в специальном журнале, в котором регистрируют и массу тела 1-2 раза в неделю.

Лечение избыточной массы тела и ожирения представляет собой многоступенчатый процесс, который включает изменение образа жизни, медикаментозную терапию и, в некоторых случаях, хирургическое лечение.

Тем не менее имеются многочисленные данные о том, что модификация образа жизни не очень эффективна для длительного лечения ожирения у большей части пациентов . Несмотря на низкую результативность консервативного лечения, многие врачи отказались от применения инвазивных методов лечения этого заболевания . В настоящее время фармакотерапия ожирения является стандартом для лечения большинства других хронических заболеваний, но с большой предосторожностью . Не следует забывать о том, что медикаментозная терапия ожирения рекомендуется как дополнение к модификации образа жизни.

Медикаметозное лечение ожирения

Современная официальная медицина отдает предпочтение лекарственным препаратам, клиническая эффективность которых неоднократно доказана многими многоцентровыми плацебоконтролируемыми и рандомизированными исследованиями с применением принципов доказательной медицины. Поэтому на сегодняшний день в фармакопеи стран Европы и Северной Америки вошло лишь несколько препаратов с доказанной эффективностью для лечения ожирения.

Лекарственные препараты рекомендуют назначать пациентам с ожирением только в составе комплексной программы лечения, которая должна включать диетотерапию, физические нагрузки, коррекцию поведения и режима питания, что позволяет повысить эффективность снижения массы тела. Она осуществляется под наблюдением опытных врачей (эндокринолога, диетолога, терапевта, семейного врача).

Американская диабетическая ассоциация и Американская ассоциация по борьбе с ожирением не рекомендуют использовать медикаментозные препараты для лечения ожирения с косметологической целью или в тех случаях, когда достижение снижения массы тела возможно без применения этих препаратов. Медикаментозное лечение противопоказано беременным и кормящим женщинам, пациентам с декомпенсацией сердечно-сосудистой патологии, неконтролируемой артериальной гипертензией, психическими нарушениями и некоторыми другими состояниями.

В настоящее время лишь два препарата одобрены FDA для длительного использования: сибутрамин и орлистат (Ксеникал). Сибутрамин с января 2010 года запрещен к применению в Европе как потенциально опасный препарат. Лишь Ксеникал рекомендован как самый безопасный и эффективный препарат для лечения ожирения, для длительного применения – на протяжении более 4 лет.

При первичном назначении препаратов для снижения массы тела рекомендуется прибегать к месячному пробному лечению ожирения. За этот период можно оценить чувствительность пациента к применяемой схеме лечения. Если пациент не похудел в течение данного периода, дальнейшее лечение этим препаратом, по-видимому, будет неэффективно даже при назначении максимальных доз.

Через какое-то время после прекращения лечения пациенты склонны к восстановлению массы тела, однако при проведении повторного курса лечения вес не только уменьшается, но и наблюдается дополнительное снижение массы тела. Не следует планировать снижение массы тела более чем на 15 % от исходных значений.

В качестве монотерапии любой препарат может снизить массу тела не более чем на 8 – 10,6 % в год от исходных значений. Однако для максимального снижения рисков ожирения и СД потеря веса должна составлять не менее 12 %. Это та цель, которая не может быть достигнута только за счет применения медикаментозной монотерапии.

Единственным препаратом для уменьшения всасывания жиров является Ксеникал. Это ингибитор кишечной липазы, который блокирует всасывание части жиров пищи – наиболее изученный и безопасный препарат для коррекции массы тела, не обладающий негативным действием на сердечно-сосудистую систему.

У Ксеникала отсутствует системное действие, он практически не всасывается из кишечника. Ксеникал смешивается с каплями жира в желудке, блокирует активный центр молекулы липазы, не позволяя ферменту расщеплять жиры (триглицериды). Благодаря структурному сходству Ксеникала с триглицеридами, препарат взаимодействует с активным участком фермента – липазы, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через желудочно-кишечный тракт остается неизменным. Вследствие этого около 30 % триглицеридов пищи не перевариваются и не всасываются, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты, равный приблизительно 150 – 180 Ккал/день. Нерасщепленные триглицериды не могут проникнуть в кровь и выводятся с калом, что создает дефицит энергии и способствует снижению массы тела.

Ксеникал не влияет на гидролиз и всасывание углеводов, белков и фосфолипидов. Перорально принятая доза Ксеникала почти полностью (около 97 %) выводится с калом, причем 83 % элиминируется в виде неизмененного препарата.

Более трех четвертей пациентов, принимавших Ксеникал и соблюдавших диету, через 1 год достигли клинически значимого уменьшения массы тела (более 5 % от исходной массы тела). При приеме Ксеникала и соблюдении диеты через 1 или 2 года лечения более чем на 10 % от исходной массы тела похудело вдвое большее число больных, чем при соблюдении диеты и приеме плацебо. Можно прогнозировать, что больные, строго соблюдающие полученные рекомендации (о чем можно судить по уменьшению массы тела более чем на 5 % за 3 месяца), к концу первого года лечения заметно уменьшат массу тела (на 14 %). После первоначального уменьшения массы тела пациенты, получавшие плацебо и диету, повторно прибавляли вдвое больше, чем пациенты, находящиеся на диете и Ксеникале.

Table 1 Percentage of Patients Losing ≥ 5% and ≥ 10% of Body Weight From Randomization After 1-Year Treatment*

тительно назначать Ксеникал всем пациентам с ожирением, у которых есть пристрастие к жирной пище . При анализе содержания жиров в рационе пациента необходимо оценивать не только животные, но и растительные жиры, не только явные (видимые), но и скрытые жиры.

Помимо действия, опосредованного уменьшением массы тела, Ксеникал оказывает дополнительный положительный эффект на уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП. Применение Ксеникала уменьшает количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, растворимость и последующее всасывание холестерина способствуют снижению гиперхолестеринемии. Соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, хорошо известного прогностического фактора сердечно-сосудистого риска, через 1 и 2 года лечения Ксеникалом достоверно улучшилось (р < 0,001 и р < 0,001, соответственно, по сравнению с группой плацебо). Достоверное улучшение за 2 года лечения Ксеникалом было отмечено и со стороны аполипопротеина-В – хорошо известного сердечно-сосудистого фактора риска.

Ксеникал достоверно снижает повышенное артериальное давление. Уменьшению массы тела через 1 и 2 года его приема сопутствовало снижение как систолического (АДс), так и диастолического (АДд) артериального давления.

В 4-летнем шведском исследовании XENDOS, которое проводилось среди 3277 взрослых пациентов с ожирением, изучался метаболический синдром и эффективность применения Ксеникала. Было выяснено, что около 40 % больных ожирением имели все признаки метаболического синдрома (исследование NCEP ATP III), однако эффективность снижения массы тела при помощи Ксеникала приводила к равноценному улучшению показателей массы тела, артериального давления, глюкозы натощак, липидов крови, как и у других 60 % пациентов с ожирением, которые не имели метаболического синдрома.

Ряд исследований показал, что применение Ксеникала может предотвратить развитие или замедлить прогрессирование СД 2 типа. Среди пациентов с исходно нормальными результатами перорального глюкозотолерантного теста, получавших Ксеникал в течение 2 лет, диабет не развился ни у одного.

Ксеникал принимается с каждым приемом пищи, запивая водой. Наличие липаз в желудочно-кишечном тракте необходимо для проявления эффекта Ксеникала. Поскольку секреция липаз стимулируется присутствием пищи в желудочно-кишечном тракте, Ксеникал следует принимать во время еды. Эффективность Ксеникала оптимальна при приеме препарата во время или в пределах до 1 часа после еды, содержащей менее 30 % калорийности за счет жиров. В ряде исследований было установлено, что содержание жира в пище напрямую связано с частотой и выраженностью нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме каждой дозы Ксеникала . При увеличении содержания жиров в пище общее количество жира, выводимое с каловыми массами, возрастает. При приеме Ксеникала рекомендуется употреблять поливитаминные препараты (добавки).

Переносимость Ксеникала обратно пропорционально коррелирует с количеством жира в пище. Побочные эффекты заключаются в частом жидком стуле, которые усиливаются после употребления продуктов богатых жирами. При его применении наблюдаются общие отрицательные явления в виде учащения стула и стеатореи, что отмечено в трехгодичном исследовании среди пациентов, получающих различные комбинации Ксеникала с сахароснижающими препаратами и умеренной диетой, содержащей около 30 % жиров. Следует отметить, что эти побочные эффекты являлись следствием неумеренного потребления жиров и, безусловно, свидетельствуют о высокой эффективности препарата . Ксеникал необходимо применять с умеренно низкокалорийной диетой, содержащей не более 30 % калоража в виде жиров. В этом случае дискомфорта со стороны кишечника, как правило, не наблюдается.

Ксеникал не взаимодействует с алкоголем. Он увеличивает биодоступность правастатина на 30 %, а их комбинация усиливает гиполипидемический эффект.

Рекомендованная эффективная доза Ксеникала составляет 120 мг 3 раза в сутки (360 мг/сутки). Более высокие дозы существенно не увеличивают положительный эффект, а более низкие не сопровождаются заметным улучшением переносимости.