Неалкогольная жировая болезнь печени

Термин неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) был введен Людвигом и его коллегами в 1980 году для описания изменений, выявленных в биоптате печени женщин с ожирением и диабетом, которые чрезмерно не потребляли алкоголя.

Неалкогольная жировая болезнь печени в настоящее время признана одной из самых распространенных причин хронического заболевания печени во многих странах мира включая США. Она признана печеночной манифестацией метаболического синдрома - кластер метаболических нарушений, который включает центральное ожирение , гипертриглицеридемию, гипертонию и сахарный диабет II типа.

Неалкогольная жировая болезнь печени является общим термином, который охватывает широкий спектр клинических и патологических изменений, начиная от простого стеатоза, который обычно протекает доброкачественно, до неалкогольного стеатогеатита, который потенциально может прогрессировать в цирроз печени, печеночную недостаточность и гепатоцеллюлярную карциному. "Перегоревший неалкогольный стеатогепатит” является одной из ведущих причин цирроза. Популяционные исследования показали, что пациенты с НАЖБП обладают более высоким риском всех причин смертности по сравнению с общим населением.

Имеющиеся в наличие данные свидетельствуют о том, что у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом заболевание чаще прогрессирует в цирроз печени, чем при простом стеатозе или стеатозе с неспецифическим воспалением. Примерно в 3% случаев простого стеатоза он перерастет в цирроз печени, в то время как 15-20% больных с НАСГ со временем поставят диагноз цирроза. Протекает цирроз также как и цирроз печени от других причин.

Патогенез

Наше понимание патофизиологии неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита является незавершенным.

Первоначальным повреждением является развитие макровезикулярного стеатоза с накоплением жира в результате повышения липолиза и повышение доставки свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Печеночный стеатоз является результатом трех различных метаболических путей: снижения окисления печеночных свободных жирных кислот, повышения печеночного липогенеза de-novo или уменьшения липидного экспорта из печени. Описанные механизмы являются результатом повышения уровня инсулина, связанным с резистентностью к инсулину.

Второй патологический процесс включает в себя окислительный (оксидативный) стресс, вызываемый активными формами кислорода, продуцированных в митохондриях и цитохромом Р-450, что приводит к воспалению и некрозу. Окислительный стресс вызывают эндотоксины, цитокины и токсины окружающей среды. Оксидативная нагрузка, в свою очередь, способствует перекисному окислению липидов в мембранах гепатоцитов, что может привести к секреции провоспалительных цитокинов и активации звездчатых клеток, в результате чего развивается фиброз.

Гистологический диагноз

Поскольку клиническое, лабораторное и радиологическое обследование для подтверждения неалкогольного стеатогепатита часто неинформативны, биопсия печени остается золотым стандартом для окончательного диагноза НАСГ.

Гистологически неалкогольная жировая болезнь печени определяется наличием жировой инфильтрации печени, проявляющейся накоплением жировых структур в > 5% гепатоцитов. С другой стороны, минимальные гистологические критерии НАСГ включают стеатоз печени, смешанные очаговые воспаления и гепатоцеллюлярную баллонную дистрофию. Другие патологические находки, такие как тельца Мэллори или перисинусоидальный фиброз, еще больше повышают вероятность диагноза.

Клиническая картина неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита, как правило, клинически невыражена. Большинство пациентов с НАЖБП бессимптомны и, часто, повышение уровней ферментов печени обнаруживается случайно. НАЖБП и НАСГ необходимо подозревать у всех пациентов с повышением активности печеночных ферментов и компонентами метаболического синдрома. Последние японские исследования показали, что увеличение массы тела и наличие метаболического синдрома в начале исследования являются независимыми прогностическими факторами развития неалкогольной жировой болезни печени.

Патологиями, связанными с НАЖБП, являются метаболические факторы риска, такие как ожирение (центральное), сахарный диабет II типа, гипертриглицеридемия, низкий уровень ЛПВП, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, синдром поликистозных яичников и липодистрофия.

Вторичные причины неалкогольной жировой болезни печени включать ранние типы еюноилеального шунтирование, некоторые лекарства, такие как метотрексат, амиодарон, тамоксифен, глюкокортикоиды и эстрогены. Кроме того, парентеральное питание и недоедание может привести к жировому перерождению печени.

Важно отметить, что НАЖБП является диагнозом исключения, поэтому другие причины хронического заболевания печени должны быть исключены, особенно алкогольная болезнь печени, гепатит, болезни Вильсона (у молодых пациентов). Также не стоит забывать, что гистологически алкогольный стеатогепатит (АСГ) и НАСГ не могут быть дифференцированы. Таким образом, достоверный анамнез употребления алкоголя в том числе количество потребляемого алкоголя является обязательным условием. Чтобы заподозрить диагноз "не алкогольных" заболеваний печени, «разделительной чертой» дозы для пациенток является 10 грамм алкоголя в день, а для пациентов мужского пола - 20 г в день.

У некоторых пациентов могут наблюдаться недомогание, усталость, дискомфорт в правом верхнем квадранте и незначительная боль в животе. Физическое обследование может выявить умеренную гепатомегалию. Наиболее распространенными лабораторными изменениями являются подъемы уровней аминотрансфераз: в 2-5 раза выше верхней границы нормы. Ферменты печени у пациентов с НАЖБП могут колебаться и не коррелируют со степенью стеатоза и фиброза. Были описаны случаи выраженного заболевания НАЖБП у пациентов с нормальными показателями ферментов печени.

Повышение щелочной фосфатазы - редкая находка и довольно незначительно. Сывороточные альбумин и билирубин остаются нормальными, если только не развивается цирроз печени.

Радиологические методы, такие как УЗИ и КТ, могут обнаружить стеатоз, но не в состоянии отличить простой стеатоз от НАСГ. Ультразвук является чувствительным методом скрининга, когда более 33% паренхимы печени поражено стеатозом. Однако, с его помощью нельзя определить стадию фиброза печени.

Магнитно-резонансная спектроскопия представляет собой неинвазивный метод измерения содержания триглицеридов в паренхиме печени и этот новый метод весьма перспективен. Другие радиологические методы, которые выглядят многообещающими, включают усиленный контрастом ультразвук и быстрая магнитно-резонансная томография.

Относительно новым методом является эластография (Фиброскан), оценивающий состояние фиброза путем измерения эластичности печени.

Исследования показали, что степень эластичности печени значительно коррелирует со стадией фиброза, независимо от причины заболевания. Тем не менее, этот метод может быть не информативным у пациентов с центральным типом ожирения.

 Лечение

В настоящее время нет утвержденной эффективной терапии неалкогольной жировой болезни печени. Кроме того, критерии определения тех пациентов, которые нуждаются в терапии, до сих пор четко не определены.  

Снижение веса показало обнадеживающие результаты для пациентов с ожирением и НАЖБП. Стратегия снижения веса направлена на изменение образа жизни, что включают в себя диету с или без физических упражнений или хирургическим вмешательством. Большинство исследований показывают, что потеря веса может привести к улучшению биохимических показателей.

Препараты для снижения веса. Клинические исследования с использованием Орлистата - ингибитора кишечной липазы - показали среднее снижение массы тела на 10,3 кг и значительное снижение в сыворотке крови уровня трансаминаз у пациентов с ожирением НАСГ.

Бариатрическая хирургия. Недавние выводы работы шведской исследовательской группы предположили о том, что бариатрическая операция может быть связана с более долгосрочными положительными результатами, с точки зрения сердечно-сосудистых факторов риска, таких как сахарный диабет, гипертриглицеридемия и гипертония, по сравнению с неинвазивными сособами потери веса.

Препараты, направленные на резистентность к инсулину

Резистентность к инсулину является важным фактором в патофизиологии НАСГ. Более 80% пациентов с НАСГ соответствуют критериям метаболического синдрома, и почти все пациенты имеют резистентность к инсулину. Эти результаты привели к разработке методов лечения, направленных на уменьшение резистентности к инсулину и на составляющие метаболического синдрома. Они также защищают печень от окислительного стресса. В центре внимания нескольких текущих исследований находятся препараты, повышающие чувствительность к инсулину: тиазолидиндионы и метформин.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) повышают чувствительность жировой ткани к инсулину активируя ядерный фактор транскрипции, избирательно связывая лиганды. Почти две трети пациентов, получавших тиазолидиндионы, прибавили в весе и улучшения биохимических показателей обернулись вспять после того, как лечение было прекращено.

Метформин является бигуанидом, который повышает чувствительность к инсулину за счет уменьшения производства глюкозы в печени и увеличения поглощения глюкозы периферическими мышцами. Одним из механизмов действия является снижение TNF-α-индуцированной резистентности к инсулину.

Хотя метформин и хорошо переносится во всех исследованиях с понижением уровней АЛТ у большинства пациентов, данные о его положительном влиянии на гистологию печень остаются ограниченными. 

Гиполипидемических средства

Гипертриглицеридемия и низкий уровень ЛПВП являются компонентами метаболического синдрома, в результате чего некоторые исследователи пытались снизить липиды и исследовать потенциальную роль гиполипидемических препаратов в лечении данной патологии.

Клинические исследования с использованием гемфиброзила - фиброевой кислоты с гиполипидемической активностью - показали некоторые биохимические улучшение у пациентов с НАЖБП при введении в дозе 600 мг в день в течение четырех недель. И напротив, назначение клофибрата не привело ни к каким улучшениям сывороточных уровней АЛТ или гистологических данных.

Малое пилотное исследование применения ГМГ-КоА-редуктаз (статинов) продемонстрировало снижение в сыворотке крови уровня ALT. Другое исследование с использованием правастатина в дозе 20 мг в течение шести месяцев показало нормализацию ферментов печени и улучшение воспалительных изменений в печени пациентов с НАСГ.

Тем не менее, использование статинов ограничивается их потенциальной гепатотоксичностью, особенно у пациентов с активными заболеваниями печени и у тех, у кого наблюдается устойчивое, необъяснимое, повышение аминотрансфераз. 

Антиоксиданты

Учитывая роль окислительного стресса в патогенезе НАСГ, значительные усилия направлены на использование антиоксидантов в лечениии НАЖБП. Влияние витамина Е в качестве антиоксиданта была оценена в нескольких исследованиях. Смысл заключается в том, что он может защитить клеточные структуры от повреждения свободными радикалами кислорода и от реактивных продуктов перекисного окисления липидов. Результаты до сих пор остаются спорными. 

Урсодезоксихолевая кислота

Некоторые открытые исследования показывают, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – потенциальный цитопротекторный препарат - благотворно влияет на пациентов с НАЖБ. Так, назначение УДХК в дозе 13-15 мг/к/сут в течении 48 недель показало улучшение в уровней аминотрансфераз сыворотке крови, а также некоторые улучшения в гистологической картине стеатоза. С другой стороны, Линдор и его коллеги провели случайное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование с участием 166 пациентов, 126 из которых завершили двухгодичный курс терапии УДХК в дозе13-15 мг/кг/сут. Исследователи обнаружили, что УДХК была безопасна и хорошо переносилась, но ее клинический эффект оказался не лучше, чем плацебо у пациентов с НАСГ.  Несмотря на эти противоречивые результаты, в данный момент продолжают проводиться исследования с использованием высоких доз УДХК с или без применения других компонентов.

Другие потенциальные средства терапии НАСГ включают бетаин, N-ацетилцистеин и пентоксифиллин. Бетаин является естественным метаболитом холина, который увеличивает уровень S-аденозилметионина. Небольшое, неконтролируемое пилотное исследование с участием 10 пациентов с НАСГ показало, что при применении бетаина в течение одного года, сывороточные АСТ и АЛТ значительно снизились, а степени стеатоза, некротического воспаления и стадии фиброза показали некоторое улучшение у пациентов с НАЖБП.

Пентоксифиллин -TNF-α –ингибитор - является потенциальным терапевтическим методом, потому что TNF-α широко участвует в патогенезе НАСГ. Два пилотных исследования по оценке роли пентоксифиллина в НАСГ сообщили о значительных улучшениях в уровнях АСТ и АЛТ.