Хроническая почечная недостаточность и эффекты малобелковой диеты у больных с хронической болезнью почек

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) – закономерное следствие хронических заболеваний почек. В течение многих лет пациентам с хронической болезнью почек (ХБП) предписывают ограничивать потребление белка. Эта рекомендация основана на том, что при ХБП поврежденные почки не справляются с выделением продуктов распада белков, которые накапливаются в организме, и в конечном итоге приводят к манифестации симптомов уремии. Кроме того, при деградации белков может образовываться ряд неизвестных метаболитов (так называемые средние молекулы), часть из которых обладает прооксидантными свойствами, а некоторые из них могут способствовать хроническому воспалению. Также, в связи с тем, что потребление белка влияет на его экскрецию с мочой, малобелковая диета (МБД) может обладать защитным действием в отношении паренхимы почек за счет уменьшения протеинурии, которое может дополнять нефропротективные эффекты определенных препаратов.

При снижении количества белка в рационе существуют некоторые риски, которые необходимо взвешивать для безопасного назначения, мониторинга и адаптации к такой диете каждого пациента с ХБП. Крайне важно помнить, что помимо потребления белка пациенты должны соблюдать и другие ограничения рациона; в идеале для обеспечения наилучшего оказания помощи таких пациентов должен консультировать диетолог, специализирующийся на болезнях почек.

Хроническая почечная недостаточность и малобелковая диета: метаболические эффекты ограничения потребления белка при хронической болезни почек

Имеется большое количество доказательств, что высокая белковая нагрузка резко увеличивает скорость клубочковой фильтрации (СКФ), уровень микроальбуминурии и стимулирует гломерулосклероз, как в экспериментах, так и у человека [1–7]. В то время как ограничение потребления белка в рационе может предотвратить развитие фиброза почечной паренхимы [8, 9]. Изменения гемодинамики при ХБП очень похожи на гиперфильтрацию, вызванную избыточным потреблением белка [5], а ограничение его потребления практически полностью нормализует нарушенную почечную гемодинамику после частичной нефрэктомии [8, 10]. При оценке отдаленных результатов обнаружено, что малобелковая диета (МБД) в эксперименте замедляет развитие протеинурии и фиброза почек, а также улучшает выживаемость [8, 10, 11].

Функциональная перегрузка клубочков индуцирует окислительные реакции [12, 13], а ограничение потребления белка снижает потребности в кислороде [12, 14] и образование малонового диальдегида [14]. Тип пищевого белка также влияет на почечный ответ на белковую нагрузку. Хорошо известно, что у вегетарианцев отмечается тенденция к более низким уровням СКФ [15], возможно, вследствие ограниченного всасывания растительного белка в кишечнике и пока невыясненного гломерулярного влияния некоторых аминокислот, количество которых уменьшается при вегетарианской диете [16]. В экспериментальных исследованиях при кормлении крыс с ХПН соевым или казеиновым белком выраженность протеинурии и, впоследствии, фиброза почек, была меньше, чем у животных, которых кормили животным белком [17].

Малобелковая диета (МБД) может снижать уровень веществ, способствующих фиброзу (трансформирующего фактора роста-b и ингибитора активатора плазминогена-1), что приводит к уменьшению повреждения почек и снижению протеинурии [18, 19]. Известно также, что альбуминурия оказывает персистирующий апоптозный эффект [20, 22]. Таким образом, МБД сама по себе снижает давление в капиллярах клубочков и альбуминурию [23], и может также оказывать антифиброзное и антиапоптозное действие посредством уменьшения протеинурии дополнительно к эффектам ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или сартанов.

Хроническая почечная недостаточность и эффекты малобелковой диеты: безопасный уровень ограничения белка в рационе

Диету с содержанием белка 0,6 г/кг/сут можно безопасно рекомендовать, если около 50% белков рациона обладает высокой биологической ценностью (т.е. белки животного происхождения), и соблюдена адекватная калорийность (т.е. 35 ккал/кг/сут для пациентов в возрасте <65 лет и 30 ккал/кг/сут для пациентов в возрасте >65 лет) [33]. Назначают препараты всех незаменимых аминокислот [32] и их кетоаналогов (кетокислоты) и гидроксианалогов [30] для профилактики развития их дефицита, особенно при необходимости диеты с более низким содержанием белка. Гидрокси- и кетокислоты способны захватывать азот из уремических веществ с превращением в соответствующие незаменимые аминокислоты. Метаболическая адаптация допускает уменьшение потребления белка до 0,3 г/кг/сут. при обязательном приеме незаменимых кето/аминокислот.

Хроническая почечная недостаточность и эффекты малобелковой диеты: снижение инсулинорезистентности

Инсулинорезистентность является распространенным метаболическим нарушением при ХБП и ухудшает метаболизм глюкозы. Согласно опубликованным данным, после 3 месяцев соблюдения МБД у пациентов с ХПН повышалась чувствительность к инсулину, снижались уровни инсулина сыворотки и глюкозы крови натощак, а также снижался эндогенный глюконеогенез [34–36].

Хроническая почечная недостаточность и эффекты малобелковой диеты: диетический контроль минеральных нарушений и поражения костей

Пищевые продукты, содержащие белки животного происхождения, обычно богаты фосфором (на 1 г белка приходится около 13 мг фосфора). Поэтому ограничение потребления белка приводит к уменьшению поступления в организм и фосфора. Снижение потребления фосфора (например, до 800 мг/сут) приводит к уменьшению уровня паратиреоидного гормона в сыворотке и улучшению минерального обмена у пациентов с ХПН, не получающих диализную терапию [37, 38].

В качестве примера можно привести уменьшение выраженности почечной остеомаляции и остеофиброза через 1 год соблюдения малобелковой диеты и применения кетоаналогов незаменимых аминокислот [39].

Хроническая почечная недостаточность и эффекты малобелковой диеты: улучшение липидного метаболизма

Во время лечения малобелковой диетой (МБД) снижается потребление насыщенных жиров, связанных с белками животного происхождения, что приводит к улучшению липидного профиля. Bernard и др. сообщали, что снижение потребления белка на 40% (с 1,1 до 0,7 г/кг/сут) в течение 3 месяцев приводило к увеличению уровня липопротеина AI и соотношения апо-AI/апо-B [40].

В другом исследовании соблюдение МБД в течение 6 месяцев приводило к уменьшению оксидативного стресса за счет снижения уровня малонового диальдегида эритроцитов и повышения содержания полиненасыщенных жирных кислот, а именно C22:4 и C22:5.41 Липидный профиль сыворотки также может улучшаться в ответ на уменьшение протеинурии, часто отмечаемое на фоне МБД.

Хроническая почечная недостаточность и эффекты малобелковой диеты: уменьшение протеинурии

Kaysen с соавт. [42] и другие исследователи показали, что малобелковая диета (МБД) может уменьшать экскрецию белка с мочой. Во многих клинических исследованиях сообщалось о линейной зависимости между снижением потребления белка и уменьшением протеинурии [43]. У большинства пациентов минимальные значения протеинурии были достигнуты в течение 3 месяцев после назначения МБД; хотя при этом отмечались значительные индивидуальные колебания. Наблюдалось уменьшение протеинурии в среднем на 20–40%. Снижение протеинурии улучшает уровень альбумина сыворотки и липидные нарушения.

Назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в комбинации с ограничением потребления белка приводит к более выраженному снижению протеинурии, чем применение каждого метода в отдельности [43, 44].

Уменьшение протеинурии в ответ на фармакотерапию является сильным предиктором почечного прогноза. Например, кратковременное уменьшение протеинурии является одной из детерминант скорости прогрессирования почечной недостаточности и может применяться для выявления пациентов, у которых результаты диетической интервенции будут наиболее благоприятны. Малобелковая диета максимально эффективна у пациентов с высокой исходной протеинурией и высоким риском прогрессирования хронической почечной недостаточности. Сходные результаты получены при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II [45, 46].

Хроническая почечная недостаточность и эффекты малобелковой диеты: контроль артериального давления

Потребление белков животного происхождения сопровождается увеличением поступления натрия в организм. Поэтому увеличение в рационе доли белков растительного происхождения и уменьшение содержания животных белков позволит снизить потребление пациентами натрия [47].

В недавнем исследовании INTERMAP, включавшем более 4500 здоровых добровольцев, потребление белков растительного происхождения приводило к снижению систолического и диастолического артериального давления на 2 мм рт. ст. и 1,3 мм рт. ст. соответственно [48]. Это наблюдение в дальнейшем было подтверждено Bellizzi и соавт. [47], отметившими значительное улучшение показателей артериального давления у пациентов с ХПН на фоне малобелковой диеты (реальное потребление белка было 0,54±0,11 г/кг/сут) и применения незаменимых кето/аминокислот. Артериальное давление (систолическое/диастолическое) снижалось с 143±19/84±10 до 128±16/78±7 мм рт.ст. Ограничение потребления белка на 30% сопровождалось и снижением потребления натрия на 30% [47].

Малобелковая диета: безопасность применения

Пациентам с ХБП может оказаться достаточно сложно уменьшить потребление белка без сокращения объема принимаемой пищи; также в некоторых случаях существует риск энергетического дефицита [49]. В связи с этим очень полезна помощь диетолога. При адекватном регулярном наблюдении после подробного обучения энергетическая ценность рациона часто даже превышает искомые 30 ккал/кг/сут, и пациенты могут поддерживать состав тела на должном уровне в течение длительного времени [29, 50, 51].

При внимательном отношении к рациону у пациентов, соблюдающих малобелковую диету в течение нескольких лет до развития терминальной стадии почечной недостаточности, дальнейшая выживаемость на хроническом диализе не отличается от других пациентов [29, 51].

Малобелковая диета при хронической почечной недостаточности: контроль соблюдения

Оценить количество белка, потребляемого пациентом, можно двумя путями:

1. потребление по данным пищевых дневников;
2. по экскреции мочевины с мочой (у пациентов до терминальной стадии почечной недостаточности) [52]:

N пищи (г/сут) = UNA (г/сут) + 0,031 х m (кг), где N – азот, m – фактическая масса тела, а UNA – содержание азота мочевины в суточной порции мочи. Для получения общего количества потребления белка N умножают на 6,25.

Соблюдением малобелковой диеты можно считать реальное количества потребления белка ±20% от предписанного количества.

В контролируемых исследованиях реальное потребление белка обычно выше на 10–20% [53, 54]. В менее контролируемых условиях реальное потребление белка может быть даже выше предписанного на 25-50% [55, 56]. Около 70% пациентов могут достигать целевого количества под наблюдением опытной команды врачей [55, 57]. Интересно отметить, что комплаенс (приверженность лечению) пациентов не зависит от степени ограничения белка или одновременного назначения кето/аминокислот [55, 56].

Для хороших результатов очень важно добиться сознательного и аккуратного соблюдения пациентами всех предписанных диетических ограничений. Следует регулярно проводить контроль реального потребления белка, нутритивного статуса и при необходимости корректировать назначения (см. таблицу).

Контроль диеты у пациентов до терминальной стадии ХБП

Хроническая почечная недостаточность и малобелковая диета: результаты клинических исследований

Во многих исследованиях изучалась взаимосвязь количества потребляемого белка и протективного действия малобелковой диеты в отношении почек. Однако следует предостеречь, что некоторые публикации не могут считаться полноценными клиническими исследованиями из-за их качества дизайна (ретроспективный анализ, малая выборка, неконтролируемые условия).

Опираться предпочтительно на выводы рандомизированных контролируемых исследований [58–65] и мета-анализов, удовлетворяющие критериям качества [66–69].

Хроническая почечная недостаточность и малобелковая диета: рандомизированные контролируемые исследования

Rosman и соавт. [58] назначали диету с ограничением белка 247 пациентам в течение 2 [70] или 4 [58] лет. Потребление белка составляло от 0,90 до 0,95 г/кг/сут при ХПН 3 стадии и от 0,70 до 0,80 г/кг/сут при ХБП 4 и 5 стадии, тогда как пациентам контрольной группы разрешалось употреблять неограниченное количество белка. Через два года только лица мужского пола ответили на ограничение белка достоверным значимым замедлением прогрессирования ХБП; пациенты с поликистозом почек были нечувствительны к диете. А через 4 года отмечалось выраженное увеличение выживаемости у пациентов, соблюдавших диету с максимальным ограничением (выжившие и/или пациенты без необходимости диализа, 60% против 30%, p<0,025) [58]. Соблюдение диеты считали хорошим, если после периода обучения пациенты продолжали придерживаться назначенных ограничений в течение длительного времени без признаков недостаточности питания [58].

Ihle и соавт. [61] исследовали 72 пациентов с ХБП 4 и 5 стадии, получавших либо обычную диету, либо с ограничением потребления белка до 0,4 г/кг/сут в течение 18 месяцев. Реальное потребление белка составляло 0,8 г/кг/сут в контрольной группе и 0,6 г/кг/сут в группе исследования. Скорость клубочковой фильтрации снижалась только в группе контроля. Количество пациентов, переведенных на диализ в ходе исследования, было выше в контрольной группе (p<0,05). У пациентов в группе малобелковой диеты (МБД) отмечалась незначительная потеря веса, но при этом в обеих группах не зарегистрировано изменения других антропометрических показателей или уровня альбумина сыворотки [61].

Locatelli и соавт. [62] проанализировали данные крупного исследования, выполненного Объединенной Рабочей Группой Северной Италии, включавшего 456 пациентов с ХПН 3 и 4 стадии в течение 2 лет. Пациенты были рандомизированы для получения 1 г/кг/сут (контрольная группа) или 0,6 г/кг/сут (группа МБД) белка, энергетическая ценность обоих рационов составляла не менее 30 ккал/кг/сут. Однако реальное потребление белка в среднем было довольно сходным, так как участники контрольной группы получали 0,90 г/кг/сут, а участники группы МБД – 0,78 г/кг/сут с большими амплитудами результатов, затрудняющими разделение на группы. Первичную конечную точку, почечную выживаемость, определяли как удвоение концентрации сывороточного креатинина или перевод на диализ. Различия между контрольной и МБД группами были пограничными; несколько меньшее количество пациентов в группе малобелковой диеты (МБД) достигли конечной точки (p=0,059). Авторы подчеркнули большое влияние на результаты соблюдения предписанной диеты.

В исследовании MDRD проанализировано влияние малобелковой диеты и контроля артериального давления на прогрессирование хронической почечной недостаточности у 840 пациентов (исследование A, 3–4 стадии ХБП; исследование B, ХБП 4 стадии) [63]. В исследовании A пациентам назначали диету с содержанием белка 1,0 г и более или 0,6 г/кг/сут, а целевой уровень среднего артериального давления составлял 105 либо 92 мм рт. ст.; в исследовании B пациентам назначали диету с содержанием белка 0,6 г/кг/сут либо 0,3 г/кг/сут с назначением незаменимых аминокислот и их кетоаналогов; целевые уровни среднего артериального давления были такими же, как в исследовании A. Реальное потребление белка составило 1,11 против 0,73 г/кг/сут в исследовании A (n=585) и 0,69 против 0,46 (где применялись также незаменимые кето/аминокислоты) г/кг/сут в исследовании B (n=255).

В исследовании A группы не различались по прогрессированию хронической почечной недостаточности, тогда как в исследовании B отмечено несколько большее значимое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в группе, получавшей 0,69 г/кг/сут, в сравнении с группой, получавшей 0,46 г/кг/сут с применением незаменимых кето/аминокислот; (p=0,07).

При анализе на основании реального потребления белка была выявлена сильная зависимость между реальным потреблением и падением функции почек (p=0,011) и почечной смертью (p=0,001). Снижение содержания белка в рационе на каждые 0,2 г/кг/сут сопровождалось замедлением падения СКФ на 1,15 мл/мин/год и снижением риска почечной смерти на 49% [71].

Di Iorio с соавт. [65] исследовали в течение 2 лет влияние диеты со значительным ограничением белка на эффективность эритропоэтина у 20 пациентов. Реальное потребление белка составило 0,49 г/кг/сут и 0,79 г/кг/сут. Пациентам в группе с более выраженным ограничением белка дополнительно назначали препараты незаменимых кето/аминокислот. Ответ на терапию эритропоэтином оказался лучше в группе малобелковой диеты (МБД) с применением кето/аминокислот. Чувствительность к эритропоэтину также была обратно пропорциональна уровню паратиреоидного гормона в сыворотке, который зависел от ограничения потребления фосфора, фосфатсвязывающего действия солей кетокислот и снижения уровня фосфора в сыворотке [65].

Хроническая почечная недостаточность и малобелковая диета: мета-анализы

Впоследствии был выполнен ряд мета-анализов [66, 68, 72]. Исследовавшимися исходами были почечная смерть, то есть необходимость перевода на диализ или летальный исход [66, 67, 72] либо ухудшение функции почек [68]. Всего были проанализированы данные 1494 пациентов (753 в группах малобелковой диеты (МБД) и 741 в группах контроля и высокого потребления белка), при этом у пациентов, соблюдавших МБД, отмечено снижение почечной смертности на 39% [72]. При анализе влияния малобелковых диет на функцию почек у более чем 1900 пациентов Kasiske и соавт. [68] показали наличие нефропротективного эффекта у пациентов, ограничивавших количество белка в рационе, с сохранением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 0,53 мл/мин в год (p<0,05). Таким образом, при применении методов мета-анализа, повышающих убедительность исследований за счет увеличения количества наблюдений, четко установлено явное благоприятное действие малобелковых диет у пациентов с хронической почечной недостаточностью в отношении снижения почечной смертности и отдаления времени перевода на диализ. Эти результаты необходимо учитывать при разработке рекомендаций, поскольку мета-анализы обладают высшим уровнем доказательности среди всех клинических исследований.

Хроническая почечная недостаточность и малобелковая диета: выводы

Пациенты с хронической почечной недостаточностью должны соблюдать специальную диету на протяжении всей жизни. Настоятельно рекомендуется оценка пищевого рациона для обеспечения адекватного количества белка и калорий соответственно стадии ХБП.

Убедительно доказано, что при 3 и 4 стадии хронической болезни почек (т.е. при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до 15 мл/мин) следует ограничивать потребление белка до 0,6–0,8 г/кг/сут, при необходимости и до 0,3–04 г/кг/сут. При ограничении белка не менее 50–60% этого количества должны составлять белки высокой биологической ценности, и рекомендуются препараты незаменимых кето/аминокислот. Адекватная калорийность рациона составляет 30–35 ккал/кг/сут.

Крайне важен регулярный контроль соблюдения малобелковой диеты и оценка нутритивного статуса больных с хронической почечной недостаточностью.

Ермоленко В.М.
Российская медицинская академия последипломного образования

Литература

1. Diamond JR. Effects of dietary interventions on glomerular pathophysiology. Am J Physiol 1990; 258: F1–8.
2. Premen AJ. Potential mechanisms mediating postprandial renal hyperemia and hyperfiltration. FASEB J 1988; 2: 131–7.
3. Mauer SM, Steffes MW, Azar S et al. Effects of dietary protein content in streptozotocin-diabetic rats. Kidney Int 1989; 35: 48–59.
4. Brenner BM. Nephron adaptation to renal injury or ablation. Am J Physiol 1985; 249: F324–37.
5. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG et al. Hyperfiltra-tion in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am J Physiol 1981; 241: F85–93.
6. Kleinknecht C, Salusky I, Broyer M et al. Effect of various protein diets on growth, renal function, and survival of uremic rats. Kidney Int. 1979; 15: 534–41.
7. Hadj-Aissa A, Bankir L, Fraysse M et al. Influence of the level of hydration on the renal response to a protein meal. Kidney Int. 1992; 42: 1207–16.
8. Hostetter TH, Meyer TW, Rennke HG et al. Chronic effects of dietary protein in the rat with intact and reduced renal mass. Kidney Int. 1986; 30: 509–17.
9. Nath KA, Kren SM, Hostetter TH. Dietary protein restriction in established renal injury in the rat. Selective role of glomerular capillary pressure in progressive glomerular dysfunction. J Clin Invest 1986; 78: 1199-205.
10. El-Nahas AM, Paraskevakou H, Zoob S et al. Effect of dietary protein restriction on the development of renal failure after subtotal nephrectomy in rats. Clin Sci (Lond). 1983; 65: 399-406.
11. Kenner CH, Evan AP, Blomgren P et al. Effect of protein intake on renal function and structure in partially nephrectomized rats. Kidney Int. 1985; 27: 739–50.
12. Harris DC, Tay C. Altered metabolism in the ex vivo remnant kidney. II. Effects of metabolic inhibitors and dietary protein. Nephron 1993; 64: 417–23.
13. Bankir L, Kriz W. Adaptation of the kidney to protein intake and to urine concentrating activity: similar consequences in health and CRF. Kidney Int. 1995; 47: 7–24.
14. Jarusiripipat C, Shapiro JI, Chan L et al. Reduction of remnant nephron hypermetabolism by protein restriction. Am J Kidney Dis 1991; 18: 367–74.
15. Wiseman MJ, Hunt R, Goodwin A et al. Dietary composition and renal function in healthy subjects. Nephron 1987; 46: 37–42.
16. Soroka N, Silverberg DS, Greemland M et al. Comparison of a vegetable-based (soya) and an animal-based low-protein diet in predialysis chronic renal failure patients. Nephron 1998; 79: 173–80.
17. Williams AJ, Baker F, Walls J. Effect of varying quantity and quality of dietary protein intake in experimental renal disease in rats. Nephron 1987; 46: 83–90.
18. Nakayama M, Okuda S, Tamaki K et al. Short- or long-term effects of a low-protein diet on fibronectin and transforming growth factor-beta synthesis in Adriamycin-induced nephropathy. J Lab Clin Med 1996; 127: 29–39.
19. Peters H, Border WA, Noble NA. Angiotensin II blockade and low-protein diet produce additive therapeutic effects in experimental glomerulonephritis. Kidney Int. 2000; 57: 1493–501.
20. Wang S, Denichilo M, Brubaker C et al. Connective tissue growth factor in tubulointerstitial injury of diabetic nephropathy. Kidney Int. 2001; 60: 96–105.
21. Dixon R, Brunskill NJ. Activation of mitogenic pathways by albumin in kidney proximal tubule epithelial cells: implications for the pathophysiology of proteinuric states. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1487–97.
22. Thomas ME, Brunskill NJ, Harris KP et al. Proteinuria induces tubular cell turnover: a potential mechanism for tubular atrophy. Kidney Int. 1999; 55: 890–8.
23. Aparicio M, Bouchet JL, Gin H et al. Effect of a low-protein diet on urinary albumin excretion in uremic patients. Nephron 1988; 50: 288–91.
24. Munro HN, McGandy RB, Hartz SC et al. Protein nutriture of a group of free-living elderly. Am J Clin Nutr 1987; 46: 586–92.
25. Kopple JD, Greene T, Chumlea WC et al. Relationship between nutritional status and the glomerular filtration rate: results from the MDRD study. Kidney Int. 2000; 57: 1688–703.
26. Ikizler TA, Greene JH, Wingard RL et al. Spontaneous dietary protein intake during progression of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 1386–91.
27. Pollock CA, Ibels LS, Zhu FY et al. Protein intake in renal disease. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 777–83.
28. Garg AX, Blake PG, Clark WF et al. Association between renal insufficiency and malnutrition in older adults: results from the NHANES III. Kidney Int. 2001; 60: 1867–74.
29. Aparicio M, Chauveau P, De Precigout V et al. Nutrition and outcome on renal replacement therapy of patients with chronic renal failure treated by a supplemented very low protein diet. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 708–16.
30. Mitch WE, Walser M, Steinman TI et al. The effect of a keto acid-amino acid supplement to a restricted diet on the progression of chronic renal failure. N Engl J Med 1984; 311: 623–9.
31. Walser M, Hill S. Can renal replacement be deferred by a supplemented very low protein diet? J Am Soc Nephrol 1999; 10: 110–6.
32. Bergstrom J. Discovery and rediscovery of low protein diet. Clin Nephrol 1984; 21: 29–35.
33. Kopple JD. The National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for dietary protein intake for chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 38: S68–73.
34. Rigalleau V, Blanchetier V, Combe C et al. A low-protein diet improves insulin sensitivity of endogenous glucose production in predialytic uremic patients. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1512–6.
35. Gin H, Combe C, Rigalleau V et al. Effects of a low-protein, lowphosphorus diet on metabolic insulin clearance in patients with chronic renal failure. Am J Clin Nutr 1994; 59: 663–6.
36. Rigalleau V, Baillet L, Lasseur C et al. Splanchnic tissues play a crucial role in uremic glucose intolerance. J Ren Nutr 2003; 13: 212–8.
37. Aparicio M, Gin H, Merville P et al. Parathormone activity and rate of progression of chronic renal failure in patients on lowprotein diet. Nephron 1990; 56: 333–4.
38. Aparicio M, Lafage MH, Combe C et al. Low-protein diet and renal osteodystrophy. Nephron 1991; 58: 250–2.
39. Lindenau K, Abendroth K, Kokot F et al. Therapeutic effect of keto acids on renal osteodystrophy. A prospective controlled study. Nephron 1990; 55: 133-5.
40. Bernard S, Fouque D, Laville M et al. Effects of low-protein diet supplemented with ketoacids on plasma lipids in adult chronic renal failure. Miner Electrolyte Metab 1996; 22: 143–6.
41. Peuchant E, Delmas-Beauvieux MC, Dubourg L et al. Antioxidant effects of a supplemented very low protein diet in chronic renal failure. Free Radic Biol Med 1997; 22: 313–20.
42. Kaysen GA, Gambertoglio J, Jimenez I et al. Effect of dietary protein intake on albumin homeostasis in nephrotic patients. Kidney Int. 1986; 29: 572–7.
43. Gansevoort RT, de Zeeuw D, de Jong PE. Additive antiproteinuric effect of ACE inhibition and a low-protein diet in human renal disease. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 497–504.
44. Ruilope LM, Casal MC, Praga M et al. Additive anti-proteinuric effect of converting enzyme inhibition and a low protein intake. J Am Soc Nephrol 1992; 3: 1307–11.
45. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH et al. Proteinuria as a modifiable risk factor for the progression of non-diabetic renal disease. Kidney Int. 2001; 60: 1131–40.
46. Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G. Retarding progression of chronic renal disease: the neglected issue of residual proteinuria. Kidney Int. 2003; 63: 2254–61.
47. Bellizzi V, Di Iorio BR, De Nicola L et al. Very low protein diet supplemented with ketoanalogs improves blood pressure control in chronic kidney disease. Kidney Int. 2007; 71: 245–51.
48. Elliott P, Stamler J, Dyer AR et al. Association between protein intake and blood pressure: the INTERMAP Study. Arch Intern Med 2006; 166: 79–87.
49. Kopple JD, Berg R, Houser H et al. Nutritional status of patients with different levels of chronic renal insufficiency. Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group. Kidney Int Suppl 1989; 27: S184–94.
50. Chauveau P, Barthe N, Rigalleau V et al. Outcome of nutritional status and body composition of uremic patients on a very low protein diet. Am J Kidney Dis 1999; 34: 500–7.
51. Coresh J, Walser M, Hill S. Survival on dialysis among chronic renal failure patients treated with a supplemented low-protein diet before dialysis. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 1379–85.
52. Masud T, Manatunga A, Cotsonis G et al. The precision of estimating protein intake of patients with chronic renal failure. Kidney Int. 2002; 62: 1750–6.
53. Bernhard J, Beaufrere B, Laville M et al. Adaptive response to a low-protein diet in predialysis chronic renal failure patients. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1249–54.
54. Kopple JD, Levey AS, Greene T et al. Effect of dietary protein restriction on nutritional status in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int. 1997; 52: 778–91.
55. Aparicio M, Chauveau P, Combe C. Low protein diets and outcome of renal patients. J Nephrol 2001; 14: 433–9.
56. Walser M, Mitch WE, Maroni BJ et al. Should protein intake be restricted in predialysis patients? Kidney Int. 1999; 55: 771–7.
57. Combe C, Deforges-Lasseur C, Caix J et al. Compliance and effects of nutritional treatment on progression and metabolic disorders of chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 412–8.
58. Rosman JB, Langer K, Brandl M et al. Protein-restricted diets in chronic renal failure: a four year follow-up shows limited indications. Kidney Int Suppl 1989; 27: S96–102.
59. Jungers P, Chauveau P, Ployard F et al. Comparison of ketoacids and low protein diet on advanced chronic renal failure progression. Kidney Int Suppl 1987; 22: S67–71.
60. Williams PS, Stevens ME, Fass G et al. Failure of dietary protein and phosphate restriction to retard the rate of progression of chronic renal failure: a prospective, randomized, controlled trial. QJM 1991; 81: 837–55.
61. Ihle BU, Becker GJ, Whitworth JA et al. The effect of protein restriction on the progression of renal insufficiency. N Engl J Med 1989; 321: 1773–7.
62. Locatelli F, Alberti D, Graziani G et al. Prospective, randomised, multicentre trial of effect of protein restriction on progression of chronic renal insufficiency. Northern Italian Cooperative Study Group. Lancet 1991; 337: 1299–304.
63. Klahr S, Levey AS, Beck GJ et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 330: 877–84.
64. Malvy D, Maingourd C, Pengloan J et al. Effects of severe protein restriction with ketoanalogues in advanced renal failure. J Am Coll Nutr 1999; 18: 481–6.
65. Di Iorio BR, Minutolo R, De Nicola L et al. Supplemented very low protein diet ameliorates responsiveness to erythropoietin in chronic renal failure. Kidney Int. 2003; 64: 1822–8.
66. Fouque D, Laville M, Boissel JP et al. Controlled low protein diets in chronic renal insufficiency: meta-analysis. BMJ 1992; 304: 216–20.
67. Pedrini MT, Levey AS, Lau J et al. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 627–32.
68. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ et al. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 1998; 31: 954–61.
69. Fouque D, Laville M, Boissel JP. Low protein diets for chronic kidney disease in non diabetic adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD001892.
70. Rosman JB, ter Wee PM, Meijer S et al. Prospective randomised trial of early dietary protein restriction in chronic renal failure. Lancet 1984; 2: 1291–6.
71. Levey AS, Greene T, Beck GJ et al. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal disease: what have all of the results of the MDRD study shown? Modification of Diet in Renal Disease Study group. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2426–39.
72. Fouque D, Wang P, Laville M et al. Low protein diets delay end-stage renal disease in non-diabetic adults with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1986–92.
73. Fouque D, Guebre-Egziabher F. Do low-protein diets work in chronic kidney disease patients? Seminars in Nephrology 2009; 29 (1): 30–8.