Внутривенное введение тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты: подтверждeнная эффективность и безопасность

Исследование ALADIN-1 [1], результаты которого опубликованы в 1995 г., стало первым двойным слепым исследованием с плацебо в качестве контроля, в  котором подтверждена эффективность применения трометамоловой соли альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК) — Thioctacid® T. В проведенном в 38 лечебных центрах исследовании участвовали 328  больных диабетом II типа с  симптомами дистальной нейропатии. Пациенты произвольно распределены на  четыре группы, им назначали по 100, 600 или 1200 мг Thioctacid® T либо плацебо ежедневно в  виде инфузии продолжительностью 30 мин 5  раз в  неделю (с  понедельника по  пятницу). Интенсивность и  частоту нейропатических симптомов — боли, жжения, парестезии, онемения оценивали с помощью диагностической шкалы (Total Symptom Score – TSS – шкала общих симптомов, диапазон от  0  до  14,54  пунктов) до и после курса терапии продолжительностью 3 нед.

ALADIN-1: Самое высокое соотношение польза/риск продемонстрировано при применении препарата в дозе 600 мг

Обследованы 260 пациентов, от 63 до 66  в  каждой группе. Во  всех группах, включая пациентов, которым назначали плацебо, отмечено существенное улучшение по данным TSS. При введении альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в дозах 600 и 1200 мг достигнуты значительно более высокие результаты, чем при применении плацебо. Уже в  этом исследовании установлено влияние не  только на  выраженность симптомов, но  и  невропатического дефицита при оценке по шкале NDS (Neuropathy Disability Score). NDS включает, наряду с  анализом чувствительности, оценку остроты восприятия вибрации и  температуры, а  также рефлексов). В  группе больных, которым препарат назначали в дозе 1200 мг, также отмечено существенное отличие показателей от таковых при  применении  плацебо. Особый интерес представляет влияние препарата на такой признак, как онемение, поскольку этот симптом невропатического дефицита является важным фактором риска ампутации нижних конечностей.

По результатам исследования ALADIN-1  доза 600  мг признана оптимальной по  соотношению польза/риск: частота побочных реакций соответствовала таковой при применении плацебо, а  эффективность — сопоставима с таковой при назначении препарата в  дозе 1200 мг. При применении препарата в  более высокой дозе чаще наблюдали побочные реакции, в частности тошноту, рвоту, головную боль.

SYDNEY: Подтверждение в жeстких условиях

В исследовании SYDNEY-1  [2] изучена эффективность внутривенного введения препарата в  дозе 600 мг в течение 3 нед в более жестких условиях:

• исследование проведено в специализированном клиническом центре;
• пациенты были госпитализированы;
• предусмотрен период «вводной терапии» плацебо;
• только один исследователь был вовлечен в оценку достижения критических конечных точек;
• проведены «считывание и подтверждение качества» конечных невропатических точек;
• проведен независимый слепой анализ результатов.

При внутривенном введении  600  мг альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты 5 раз в неделю отмечены значительно лучшие результаты, чем при применении плацебо: TSS улучшилось на 5,77 пункта, при применении плацебо — на 1,83 пункта (p < 0,001) (рис. 1).

Рис. 1. АЛК клинически значимо уменьшает выраженность все основных симтомов по шкале TSS.

Достигнуто уменьшение выраженности всех основных симптомов — жалящей или жгучей боли, онемения, покалывания (рис. 2).

Рис. 2. АЛК уменьшает выраженность всех невропатических симптомов.

Об этом свидетельствуют также данные дополнительного анализа шкалы NIS (Neuropathy  Impairment Score — шкалы неврологических нарушений) (рис.  3), показатели скорости нервной проводимости и  общая оценка эффективности врачом и пациентом.

Рис. 3. Выраженность клинических признаков нейропатии (по шкале NIS).

Так, 80 % пациентов и две трети неврологов оценили эффективность альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты как очень хорошую или хорошую, аналогичную оценку инфузии плацебо дали только 8,3 % пациентов и 1,7 % врачей.

Результаты исследования SYDNEY свидетельствуют, что использование альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в дозе 600 мг/сут 5 дней в неделю в течение 3 недель клинически значимо уменьшает выраженность обусловленных диабетической нейропатией симптомов и дефицита.

Мета-анализ — максимальный уровень доказательности для альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты

Мета-анализ является достоверным инструментом для подтверждения эффективности и  безопасности препаратов. Мета-анализ составлен по  данным четырeх рандомизированных двойных слепых исследований с контролем плацебо. Кроме исследований ALADIN-1 и SYDNEY-1, этим критериям соответствовали также исследования ALADIN-3 и NATHAN-2. В целом, обследованы 1258 пациентов с симптомами периферической нейропатии, из них 716 назначена альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, 542 — плацебо (рис. 4) [4].

Рис. 4. Резюме рандомизированных исследований АЛК с контролем плацебо.

Данные мета-анализа подтверждают значительные преимущества внутривенного введения Thioctacid® T по сравнению с применением плацебо:

1. 24 % относительно плацебо — по шкале TSS;
2. 16 % — по шкале NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Lower Limbs) для нижних конечностей;
3. Ответ на терапию Thioctacid® — у 52,7 % пациентов, плацебо — у 36,9 % (Р < 0,05).

При этом ежедневно наблюдали улучшение состояния (TSS) пациентов, которым применяли альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту. Различия показателей по сравнению с такими при использовании плацебо, стали достоверными уже через 5 сут лечения. В частности, под влиянием альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты наблюдали уменьшение интенсивности боли, жжения, онемения. Результаты по шкале NIS-LL были столь же значимы, как и шкалы NIS, например, определение чувствительности при покалывании и давлении, сухожильные рефлексы.

Результаты мета-анализа свидетельствуют о высокой безопасности и  эффективности препарата Thioctacid® T (600 мг внутривенно в течение 3  нед). Полученные данные подтверждают, что альфа-липоевая (тиоктовая) кислота уменьшает выраженность невропатических симптомов и  невропатического дефицита у больных диабетом.

Соль трометамола улучшает переносимость внутривенных инфузий

Если раньше для инфузионных растворов АЛК применяли соль этилендиамина, в настоящее время растворы Thioctacid® содержат соль трометамола. В  сравнительных исследовании у  здоровых добровольцев отмечена значительно лучшая переносимость галенового препарата с солью трометамола [3]. Частота побочных реакций уменьшилась на 78 %, пациенты отмечали уменьшение связанных с инфузией болевых ощущений, а также местного покраснения.

Клинически значимое влияние на симптомы функционального дефицита

Обобщив результаты исследований, можно заключить, что при симптоматической диабетической нейропатии ежедневная внутривенная инфузия 600  мг трометамоловой соли альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (Thioctacid® T) в течение 3 нед является безопасной и хорошо переносимой формой лечения. Все основные симптомы диабетической невропатии, в  частности, боль, парестезия, жжение, онемение, становятся менее выраженными. Достоверный лечебный эффект наблюдали уже через 1 нед.

Улучшение по  шкале TSS в  среднем на  24 % по  сравнению с таковым при  применении плацебо по результатам мета-анализа или на 5,7 пунктов относительно исходного значения в  исследовании SYDNEY-1  следует считать существенным. Это означает, что у  пациентов с  изначально тяжeлыми симптомами диабетической нейропатии после применения препара Thioctacid® T в течение 3 нед возможно полное устранение симптомов, что имеют решающее значение для качества их жизни.

Под влиянием лечения, наряду с исчезновением болевого синдрома, уменьшился невропатический дефицит — очень важный с точки зрения прогноза фактор, способствующий возникновению синдрома диабетической стопы и повышающий риск ампутации нижней конечности.

1  Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissenr HPLObisch M, Schütte K et al the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomised controlled trial (ALADIN study) Diabetologia 1995; 38:1425–1433

2  Ametov A, Barinov A, O'brien P, Dyck PJ, herman R, lLitchy WJ et al, the SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003; 26:770–776.

3  Rosak C, Ziegler D, Mehnert H, Schmidt KH, Reichel G, Tetzlof W, Hermann R, Ruus P, Tritschler HJ, Ulrich H. Local tolearbility of  intravenously administered alpha-lipoic acid. MMW, 1994, 136, 10:142–146

4  Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P Low P. A.. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant alphalipoic acid: a meta–analysis. Diabetic Medicine 2004, 21:114–121

Внутривенное введение альфа-липоевой (тиоктовой) кислотоы: подтверждeнная эффективность и безопасность
MMW Special 2008. Автор: Sonja Böhm. Редактор: Dr. Carin Szostecki. Издатель: Urban & Vogel GmbH