Инсулинорезистентность и канцерогенез

Также доказано значение молекулярно-генетических факторов, частично ассоциированных с гормонально-метаболическими нарушениями, как основы формирования различных вариантов опухолей [3]. Общность патологических механизмов канцерогенеза и метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа позволяют выделить дополнительные факторы риска возникновения и развития ракового перерождения тканей, а также наметить возможные пути немедикаментозной и медикаментозной их профилактики.

В 1997 г. была показана взаимосвязь между инсулинорезистентностью и развитием рака молочной железы и толстого кишечника. Это исследование было проведено на очень большом количестве пациентов – 22 561 мужчина и 18 495 женщин в течение 7 лет. Авторами было установлено, что у 27 % женщин, умерших от рака толстого кишечника, имелась инсулинорезистентность (группа контроля 3 %). Среди обследованных пациентов у 9,5 % женщин, умерших от рака молочной железы, также была диагностирована инсулинорезистентность в сочетании с гиперандрогенией (группа контроля 3,5 %) [4].

В исследовании, проведенном финскими учеными, при более, чем 10-летнем наблюдении за мужчинами с метаболическим синдромом, было установлено обнаружение рака простаты в 1,9 раз чаще по сравнению с лицами без метаболического синдрома.

Malins D. C. и соавт., в 1998 г. показали, что у женщин с инсулинорезистентностью и высоким уровнем инсулиноподобных факторов роста (ИФР) карцинома молочной железы возрастает в 2-3 раза [5].

Среди больных с гистологически верифицированным раком эндометрия на протяжении 3-ех лет, находившихся в Санкт-Петербургском городском онкологическом диспансере, признаки инсулинорезистентности были диагностированы у 35 %.

Данные крупномасштабных исследований Американского общества рака (2005 г.) свидетельствуют о том, что ожирение является причиной злокачественных новообразований у 14 % мужчин и 20 % женщин. При этом у мужчин риск умереть от рака возрастает на 52 %, а у женщин – на 62 % по сравнению с лицами аналогичного пола и возраста без ожирения.

В исследовании, в котором приняло участие около 900 тыс. человек, было показано, что среди женщин с избыточной массой тела и ожирением рак матки возникал в 6 раз чаще, шейки матки – в 3 раза чаще, рак почек – в 5 раз, молочной железы, желчного пузыря, поджелудочной железы и пищевода – в 2 раза чаще по сравнению с лицами с нормальной массой тела. Среди мужчин с ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела – рак печени диагностировался в 6 раз чаще, поджелудочной железы – в 2 раза, желчного пузыря, желудка и прямой кишки – на 75 % чаще.

Результаты исследования итальянских ученых (Институт фармакологических исследований в Милане) свидетельствуют о достоверной прямой связи между гиперхолестеринемией и развитием рака предстательной железы.

О том, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия сопряжены с риском рака поджелудочной железы у мужчин, свидетельствуют данные исследования, проведенного американскими учеными (2005 г.). В данной работе задействовано 30 000 участников, 400 здоровых добровольцев в группе контроля; длительность наблюдения – 17 лет. Авторы делают вывод о том, что сахарный диабет 2 типа является фактором риска рака поджелудочной железы, что связывают с активностью инсулиноподобного фактора роста [1].

По исследованиям, проведенным в эксперименте, инсулин действительно способствует росту раковых клеток. К митогенным (рост-стимулирующим) относят долгосрочные эффекты инсулина, реализуемые на генетическом уровне, за счет индукции экспрессии ряда специфических генов, стимуляции синтеза ДНК и белков, ведущих, в конечном счете, к усилению клеточного роста [6, 7, 8].

Описано митогенное действие инсулина, которое реализуется через сложную цепь сигнальных событий: активация цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирование и активирование фактора транскрипции в ядре, индукция экспрессии цАМФ-зависимых генов, что в итоге приводит к стимуляции клеточной пролиферации [9]. Не исключено, что представленный митогенный путь инсулина находится во взаимодействии с основным митогенным сигнальным путем организма, включающим каскад митогенактивируемых протеинкиназ, запускаемых через рецептор тирозинкиназного типа.

При выяснении механизмов действия инсулина на экспрессию генов, ответственных за клеточную пролиферацию и утилизацию глюкозы было установлено, что регуляция инсулином генов EIF-1 (early growth response gene) и глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназы (a metabolic response gene) опосредуется через различные сигнальные пути [10]. По мнению ряда авторов, влияние инсулина на клеточный рост связано с активацией протеинкиназ и стимуляцией процесса фосфорилирования белков, метаболическое же действие реализуется за счет ингибирования этого процесса, а также усиления реакции дефосфорилирования эффекторных белков, вызванного активацией протеинфосфатаз [11, 12, 13].

Интересен такой парадоксальный факт: инсулин регулирует степень фосфорилирования белков по тирозину и серину/треонину, стимулируя фосфорилирование одних белков и в то же время дефосфорилирование других. Дефосфорилирование, индуцируемое инсулином, связано с рядом его метаболических эффектов [14].

Представленные исследования свидетельствуют о наличии митогенных и метаболических сигнальных путей действия инсулина в клетке.

Инсулин также стимулирует пролиферацию некоторых клеток в культуре. При изучении регуляции роста, в основном, используются культуры фибробластов. Инсулин в таких клетках усиливает способность фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста эпидермиса, стимулирующих рост опухолей форболовых эфиров, простагландина F2α, вазопрессина, аналогов с-АМР активировать размножение клеток после удаления их из среды сыворотки.

Необходимо подчеркнуть, что биохимический механизм влияния инсулина на репликацию клеток на сегодняшний день до конца не выяснен. Предполагается, что он основан на анаболическом действии гормона.

Не исключено, что в этом процессе играет роль влияние на поглощение глюкозы, фосфата, нейтральных аминокислот и катионов [15]. Инсулин может стимулировать репликацию, благодаря своей способности активировать или инактивировать ферменты путем регуляции скорости и степени фосфорилирования белков или регулируя синтез ферментов. Даже очень низкие концентрации инсулина стимулируют репликацию (скорее всего, через инсулиновый рецептор), причем чаще всего это происходит в отсутствие других пептидных факторов роста.

Инсулин является обязательным компонентом всех известных средств для культивирования тканей, поддерживает рост и репликацию множества клеток эпителиального происхождения, в частности, гепатоцитов, клеток гепатомы, клеток опухолей коры надпочечников, клеток карциномы молочной железы.

Инсулиновый рецептор, как и рецепторы других факторов роста, обладает тирозинкиназной активностью [16, 17]. Необходимо подчеркнуть, что 10 онкогенных продуктов, многие из которых участвуют в стимуляции репликации злокачественных клеток, также представляют собой тирозинкиназы.

Необходимо обратить внимание на антиапоптотическое действие инсулина. О его наличии можно судить, рассмотрев взаимосвязь двух антагонистических процессов: клеточного обновления и клеточной гибели, которые согласованно регулируются для достижения соответствующей ситуации клеточного ответа. Так, установлено, что, инсулин и ИФР-1 играют ключевую роль в стимуляции развития, роста и органогенеза, которая осуществляется через митогенное и антиапоптотическое действие [18].

Сахарный диабет 2 типа является фактором риска и демонстрирует положительную корреляцию с раком прямой кишки.

В исследованиях Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study участвовало 28 983 курящих мужчин, у которых в период с 1985 по 2002 г. был диагностирован рак прямой кишки или параректальный рак.

Лица, имеющие 3 проявления синдрома инсулинорезистентности (гипертензия, ИМТ > 25 кг/м², холестерин ЛПВП < 40 мг/дл (< 1,55 ммоль/л)) имеют статистически значимое повышение риска параректального рака. Полученные результаты говорят в пользу предположения о том, что значительная корреляция, наблюдаемая между метаболическими нарушениями, связанными с инсулинорезистентностью, и параректальным раком, определяется, в основном, ожирением [19].

В исследование «Диабет и риск рака поджелудочной железы» было включено 720 пациентов с раком поджелудочной железы и 720 контрольных пациентов из 14 итальянских исследовательских центров. 164 пациента (22,8 %) с раком и 60 (8,3 %) человек из группы контроля страдали сахарным диабетом.

У 49 больных (2 %) сахарный диабет был диагностирован параллельно с раком. Корреляция между этими заболеваниями была достоверно значима (частота вероятности 3,04; 95 %-ый интервал достоверности, от 2,21 до 4,17). Однако, у пациентов со стажем сахарного диабета 3 года и более, эта достоверность заметно снижалась (частота вероятности 1,43; 95 %-ый интервал достоверности, от 0,98 до 2,07). Все пациенты с раком поджелудочной железы, кому диагноз «диабет» был поставлен до онкологического, имели инсулиннезависимую форму заболевания; в контрольной группе все пациенты, кроме одного, также имели инсулиннезависимый диабет. Авторы делают вывод, что диабет часто возникает у пациентов с раком поджелудочной железы и предположительно является следствием развития опухоли. Однако сахарный диабет не является фактором риска онкопатологии поджелудочной железы [20].

В другом итальянском исследовании была изучена взаимосвязь диабета и рака эндометрия. Участие приняли 752 женщины в возрасте до 75 лет с гистологически подтвержденным раком эндометрия, из которых 132 больные (17,6 %) страдали сахарным диабетом. Контрольную группу составили 2 606 пациенток, среди которых сахарный диабет имелся у 116. Частота возникновения рака эндометрия у женщин с сахарным диабетом и ИМТ ниже 25 составила 3,0; с ИМТ от 25 до 29 – 3,6; с ИМТ 30 и более – 3,3. Учеными сделан вывод о взаимосвязи сахарного диабета 2 типа, инсулиннезависимого, с раком эндометрия. Эта взаимосвязь может быть опосредована через снижение уровня эстрогенов, гиперинсулинемию или инсулиноподобный фактор роста-1 [21].

Приведенные литературные данные свидетельствуют, что инсулин формирует митогенную и метаболическую основу для предотвращения опухолевого роста. В этом ключе, значительная роль гиперинсулинемии как самостоятельного фактора риска в развитии опухолей ряда органов. Избыточная выработка инсулина может модифицировать и стероидогенез как за счет прямого влияния на синтез стероидов в яичниках, так и опосредованного путем угнетения в печени продукции глобулина, связывающего половые гормоны [22, 23].

Обращает на себя внимание также значительно большая распространенность среди больных сахарного диабета 2 типа с гиперинсулинемией злокачественных новообразований.

Возможные механизмы развития канцерогенеза в условиях ИР могут быть представлены схематически следующим образом (рис. 1):

Рис. 1. Механизм развития канцерогенеза

Каков медикаментозный путь положительного воздействия не только на уровень глюкозы и нормализацию уровня инсулина в крови, но и на снижение митотической активности инсулина?

В этом направлении на сегодняшний день проведено достаточное количество исследований.

Так, изучены эффекты антидиабетического препарата метформина на рост опухолей. Было показано, что прием метформина способствует уменьшению роста опухолей [24].

Исследованы эффекты метформина на раковые клетки простаты in vitro и in vivo. Показано, что метформин подавляет пролиферацию DU145, PC-3 и LNCaP раковых клеток в 50 % случаев, снижает жизнеспособность клеток и оказывает незначительные эффекты на эпителиальные клетки простаты линии Р69. Авторами установлено, что метформин не индуцирует апоптоз, но блокирует клеточный цикл в фазе G0G1. Эта блокада сопровождается значительным снижением уровня циклического протеина D1, что обусловливает антинеопластические эффекты метформина, и может быть использовано в эпидемиологических исследованиях [25].

Сотрудниками Университета Небраска Медицинского центра из Омахи, США, проведено экспериментальное исследование по предотвращению развития рака поджелудочной железы у хомячков в результате приема метформина. Было взято 2 группы толстых хомячков. Первая группа получала метформин перорально с питьем, вторая группа была контрольной. Обе группы подвергали воздействию панкреатического канцерогена N-нитрособис-амина. Несмотря на то, что у 50 % животных были обнаружены опухоли, ни одно из них не относилось к исследуемой группе, принимавшей метформин. Интересно, что больше гиперплазированных и предраковых клеток (особенно панкреацитов) было обнаружено именно во второй группе. Таким образом, авторы делают заключение о взаимосвязи рака поджелудочной железы и ожирения, ассоциированного, как правило, с инсулинорезистентностью и способности метформина предотвращать развитие опухолей [26, 27, 28].

Показано также наличие антинеопластической активности метформина у онкологических пациентов с гиперинсулинемией. На культуре клеток LLC1 карциномы легких линии мышей C57BL/6J продемонстрировано, что метформин через увеличение активации рецепторов инсулина и увеличение фосфирилирования AMP-киназы способствует снижению неопластической пролиферации клеток [29].

Учеными из Университета МакГилла, Монреаль, Канада, сделано заключение, что метформин – препарат, широко применяемый в лечении сахарного диабета 2 типа – способен снижать риск возникновения рака и улучшать онкологический прогноз. Исследовались эффекты метформина на раковые эпителиальные клетки яичников путем определения цитотоксичности. Авторами сделан вывод, что метформин значительно ингибирует рост раковых клеток и усиливает действие циспластина. Доклинические исследования свидетельствуют об эффективности использования метформина при раке яичников [30].

Известно, что метформин действует через активацию АМРК (АМР-зависимую киназу) [31]. АМРК является регулятором клеточного энергетического гомеостаза, особенно в условиях стресса. Когда метформин активирует АМРК, следует значительное подавление клеточной пролиферации и активация МАРК 1/2 в эстрогеновых рецепторах α (ERα) как негативных (MDA-MB-231, MDA-MB-435), так и позитивных (MCF-7, T47D) клеточных линиях рака молочной железы человека. Лечение метформином показало увеличение экспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста внутри опухоли и уменьшение некроза. Однако лечение метформином было обосновано, т. к. он угнетает ИПФР-1 и пролиферацию опухолевых клеток. Далее исследователи показали, что метформин значительно подавляет рост раковых клеток молочной железы in vitro, что связано с его воздействием на эстрогеновые рецепторы негативных клеток рака молочной железы [32].

Нами были проанализированы данные 194 историй болезни пациентов с сахарным диабетом 2 типа, находившихся в клинике ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им В. Я. Данилевского АМН Украины», за период с 2007 по 2009 гг. В качестве антидиабетической терапии они принимали метформин в средней суточной дозе 1000 мг в среднем в течение 5 лет. Длительность сахарного диабета составила 9 ± 5 лет, средний возраст пациентов – 54 ± 10 лет. Среди пациентов этой группы не было отмечено ни одного случая онкопатологии.

Таким образом, представленный анализ литературы и собственные данные свидетельствуют о частом сочетании сахарного диабета 2 типа и онкопатологии. Взаимосвязь инсулинорезистентности и развития онкопатологии сомнений не вызывает. Вместе с тем, обнадеживают имеющиеся убедительные доказательства того, что регулярный и длительный прием метформина способствует профилактике онкопатологии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Кравчун Н. А.
ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского АМН Украины»

ЛИТЕРАТУРА

1. Метаболический синдром [Текст] / под ред. чл.-корр. РАМН Г. Е. Ройтберга. – М. : МЕД-пресс-информ, 2007. – 224 с. : ил.
2. Van Zwieten, P. A. The metabolic syndrome- a therapeutic challenge [Text] : monograph / P. A. van Zwieten, G. Mancia. – Amsterdam : Van Zuiden Communications B. V. 2007. – 99 p.
3.  Краевский, Н. А. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека [Текст] / Н. А. Краевский, А. В. Смольянников, Д. С. Саркисов. – М. : Медицина, 1993. – 60 с.
4. Link Shown Between Insulin Resistance, Colon And Breast Cancer [Electronic resource]. – Access mode : http://www.pslgroup.com.
5. Malins, D. С. A unified theory of carcinogenesis based on order-disorder transitions in DNA structure as studied in the human ovary and breast [Text] / D. C. Malins, N. L. Polisaar, S. Schaefer [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. (USA). – 1998. – Vol. 95. – P. 7637-7642.
6. Gupta, В. В. Р. Mechanism of insulin action [Text] / B. B. P. Gupta [et al.] // Curr. Science. – 1997. – V. 73. – P. 993-1003.
7. O'Brien, R. M. Regulation of gene expression by insulin [Text] / R. M. O'Brien, D. K. Granner // Physiol. Rev. – 1996. – V. 76. –
   P. 1109-61.
8.  While, M. F. The insulin signalling system [Text] / M. F. While, C. R. Kanh // J. Biol. Chem. – 1994. – V. 269. – P. 1-4.
9.  Перцева, М. Н. Вклад эволюционной эндокринологии в изучение структуры и механизмов действия инсулина [Текст] / М. Н. Перцева // Ж. эвол. биохим. физиол. – 1999. – № 35. – С. 175-186.
10. Alexander-Bridges, M. Models of insulin action on metabolic and growth response genes [Text] / M. Alexander-Bridges,C. Buggs, L. Giere [et al.] // Mol. Cell. Biochem. – 1992. – V. 109. – Р. 99-105.
11. Saltiel, A. R. Diversy signalling patways in the cellular actions of insulin [Text] / A. R. Saltiel // Am. J. Physiol. – 1996. – V. 270. – E375-E385.
12. Lazar, D. F. Mitogen-activated protein kinase inhibition does not block the stimulation of glucose utilization by insulin [Text] / D. F. Lazar, R. J. Wiese, M. J. Brady [et al.] // J. Biol. Chem. – 1995. – V. 270. – Р. 20801-807.
13. Cohen, P. Dissection of the protein phosphorylation cascades involved in insulin and growth factor action [Text] / P. Cohen // Biochem. Soc. Transact. – 1993. – V. 21. – P. 555-567.
14. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению [Текст] / С. А. Бутрова // Русс. мед. журн. – 2001. – Т. 9. – С. 56-60.
15. Благосклонная, Я. В. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома [Текст] / Я. В. Благосклонная, И. Е. Красильникова, Ю. А. Бабенко // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 1998. – № 4. – С. 43-48.
16. Метаболический сердечно-сосудистый синдром [Текст] / В. А. Алмазов, Я. В. Благосклонная, Е. В. Шляхто [и др.]. – СПб. : СПбГМУ, 1999. – 208 с.
17. Благосклонная, Я. В. Метаболический сердечно-сосудистый синдром [Текст] / Я. В. Благосклонная, Е. В. Шляхто, Е. И. Красильникова // Русс. мед. журн. – 2001. – Т. 9, № 2. – С. 67-71.
18. Butler, A. A. Insulin- like growth factor-I receptor signal transduction: at the interface between physiology and cell biology [Text] / A. A. Butler, S. Yakar, J. H. Gevolb [et al.] // Comp. Biochem. Physiol. – 1998. – V. 121. – P. 19-26.
19. Bowers, K. A Prospective Study of Anthropometric and Clinical Measurements Associated with Insulin Resistance Syndrome and Colorectal Cancer in Male Smokers [Text] / K. Bowers, D. Albanes, P. Limburg
    [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2006. – Vol. 164, № 7. – P. 652-664.
20. Gullo, L. Diabetes and the Risk of Pancreatic Cancer [Text] / L. Gullo, R. Pezzilli, A. M. Morselli-Labate // The new England journal of medicine. – 1994. – Vol. 331, № 2. – P. 81-84.
21. Parazzini, F. Diabetes and endometrial cancer: an italian case-control study [Text] / F. Parazzini, C. La Vecchia, E. Negri [et al.] // Int. J. Cancer. – 1999. – Vol. 81. – P. 539-542.
22. Bernstein, L. Cancer prevention: hormones [Text] / L. Bernstein, R. K. Ross, B. E. Henderson // CancenPrinciples and practice of oncology /
    ed. by V. T. De-Vita [et al.]. – 5-th ed. – Philadelphia : Lippincott-Raven Publ., 1997. – P. 677-693.
23. Poretzky, L. The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease [Text] / L. Poretzky, N. A. Cataldo, Z. Rosenwaks, L. C. Giiidice // Endocrine Rev. – 1999. – Vol. 20. – P. 535-582.
24.  Buzzai, M. Systemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth [Text] / M. Buzzai, R. G. Jones, R. K. Amaravadi [et al.] // Cancer Res. – 2007. – Vol. 67, № 14. – P. 6745-52.
25. Ben Sahra, I. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level [Text] / I. Ben Sahra, K. Laurent, A. Loubat [et al.] // Oncogene. – 2008. – Vol. 27. – P. 3576-86.
26. Schneider, M. B. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin [Text] / M. B. Schneider, H. Matsuzaki, J. Haorah [et al.] // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 120, № 5. – P. 1263-70.
27. Дедов, И. И. Применение метформина (сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения [Текст] / И. И. Дедов, С. А. Бутрова, Б. П. Мищенко, Ф. Х. Дзгоева // Пробл. эндокринол. – 2000. – Т. 46, № 5. – С. 25-29.
28. Шубина, А. Т. Метаболический синдром: возможности применения метформина [Текст] / А. Т. Шубина, И. Ю. Демидова, Н. А. Чернова, Ю. А. Карпов // Русс. мед. журн. – 2001. – Т. 9, № 2. – С. 77-81.
29. Algire, C. Metformin attenuates the stimulatory effect of a high-energy diet on in vivo LLC1 carcinoma growth [Text] / C. Algire, M. Zakikhani, M. J. Blouin [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. – 2008. – Vol. 15, № 3. – P. 833-839.
30. Gotlieb, W. H. In vitro metformin anti-neoplastic activity in epithelial ovarian cancer [Text] / W. H. Gotlieb, J. Saumet, M. C. Beauchamp
    [et al.] // Gynecol. Oncol. – 2008. – Vol. 110, № 2. – P. 246-250.
31. Старостина, Е. Г. Бигуаниды: второе рождение [Текст] / Е. Г. Старостина // Новый мед. журн. – 1998. – № 1. – С. 2-8.
32. Phoenix, K. N. Therapeutic Metformin/AMPK Activation Promotes the Angiogenic Phenotype in the ERα Negative MDA-MB-435 Breast Cancer Model [Text] / K. N. Phoenix, F. Vumbaca, K. P. Claffey // Breast Cancer Res. Treat. – 2009. – Vol. 113, № 1. – P. 101–111.