Неалкогольний стеатогепатит у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу: сучасний погляд на проблему

Тривала гіперглікемія, інсулінорезистентність, декомпенсація діабету, адинамія призводять до ураження гепатобіліарної системи з порушенням функціонального стану паренхіматозних клітин, жовчоутворювальної функції, що супроводжується, особливо у пацієнтів з ожирінням, розвитком неалкогольного стеатогепатиту. Цей стан в діабетології відомий, як діабетична гепатопатія.

Термін „неалкогольний стеатогепатит“ вперше використали Ludwig та співавтори у 1980 році при описі клінічних особливостей захворювання печінки неалкогольної етіології, при якому були виявлені основні патоморфологічні ознаки, які були характерні для алкогольної хвороби печінки.

Було виділено два основних діагностичних критерії: ознаки жирової дистрофії з лобулярним гепатитом та відсутність алкоголізму в анамнезі. Першочерговий опис цього стану і сьогодні залишається доцільним, оскільки неалкогольне, але подібне ураження печінки проходить ряд стадій: від простого стеатозу до стеатогепатиту, фіброзу та, в подальшому, до цирозу. На сьогоднішній день неалкогольний стеатогепатит розглядають як самостійне нозологічне захворювання.

Згідно визначення Brunt E.M. (2004) неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) характеризують як поліетіологічний, дифузний, запальний та дисметаболічний процес, який триває більше 6-ти місяців і передбачає гістіолімфолейкоцитарну інільтрацію печінкових часточок, гіперплазію перисинусоїдальних зірчастих клітин, жирову дистрофію гепатоцитів та фіброз із збереженням архітектоніки печінки.

З біохімічної точки зору накопичення жиру в цитоплазмі гепатоцитів відбувається коли швидкість утворення у печінці тригліцеридів перевищує швидкість їх утилізації (ліполіз тригліцеридів та наступне окислення жирних кислот, включення тригліцеридів у пре-β-ліпопротеїди і їх секреція в кров'яне русло).

Жирова інфільтрація закономірно виникає при декомпенсації цукрового діабету, ожирінні, при дефіциті ліпотропних речовин, зумовлених екзокринною недостатністю підшлункової залози. Одним із розповсюджених порушень жирового обміну з надлишковим розповсюдженням жиру та накопиченням їх у тканинах є кетоз - підвищене утворення кетонових тіл в результаті порушеного метаболізму та накопичення їх у тканинах при декомпенсованому цукровому діабеті 2-го типу. Жирова дистрофія печінки часто поєднується з дискінезіями жовчевого міхура, особливо при наявності жовчекам'яної хвороби.

При цукровому діабеті розвивається первинний НАСГ. Основними патогенетичними ланками розвитку НАСГ при цукровому діабеті 2-го типу є інсулінорезистентність та дисліпопротеінемія. Інсулін активує синтез вільних жирних кислот (ВЖК) та тригліцеридів, знижує швидкість β-окислення ВЖК у печінці, що призводить до відкладення у печінці тригліцеридів. Це веде до розвитку інсулінорезистентності печінки та подальшого депонування жиру у печінці.

Парентеральне введення інсуліну під час тривалого перитонеального гемодіалізу пацієнтам із цукровим діабетом приводить до стеатозу та стеатогепатиту в субкапсулярних ділянках печінки. Це підтверджує факт, що інсулін може відігравати певну роль у розвитку НАСГ. При супутньому ожирінні кількість жирних кислот вища не тільки у жировій тканині, але і у крові, крім того, ці пацієнти резистентні до інсуліну.

Рівень інсуліну при ожирінні може бути нормальним або підвищеним, але інсулін пригнічує виведення ВЖК із печінки. Відповідно, підвищений рівень інсуліну сприяє накопиченню у печінці ВЖК. ВЖК хімічно дуже активні і пошкоджують біологічні мембрани. Накопичення ВЖК у гепатоцитах може приводити до набухання мітохондрій, підвищеної схильності до руйнування та посилення мембранної проникливості.

На сьогоднішній день відомо два типи морфологічної картини стеатозу. Частіше зустрічається макровезикулярне ожиріння печінки, для якого характерна наявність у гепатоциті однієї великої вакуолі жиру, яка відтісняє ядро на периферію клітини. Рідше зустрічається мікровезикулярне ожиріння: для якого характерна наявність багатьох дрібних вакуолей жиру навколо ядра гепатоцита; ядро, при цьому типі, зберігає центральне положення у клітині. У ряді випадків паралельно зустрічаються ознаки обох типів ожиріння. Клінічний досвід дозволяє говорити про той факт, що обидва типи ожиріння впливають на перебіг хронічних захворювань печінки.

Прогноз при неускладненій жировій дистрофії сприятливий. Через декілька тижнів після усунення причин патологічне відкладення жиру у печінці зникає. Різко виражена жирова дистрофія печінки знижує опірність пацієнтів до інфекційних захворювань, наркозу. При подальшій дії гепатотоксичних факторів (гіперліпідемія, гіперглікемія, інсулінорезистентність) можливе прогресування запальних змін з розвитком НАСГ та мікронодулярного цирозу печінки.

Частота прогресування запальних змін і фіброзу печінки протягом 4-х років за даними різних авторів коливається від 5% до 38%, розвиток цирозу печінки спостерігався у 15%. Результати п'яти досліджень, які охоплювали 10-літній період спостереження пацієнтів із морфологічно доведеним НАСГ, встановили прогресування фіброзу печінки і розвиток цирозу за цей проміжок часу у 20-40% пацієнтів. Це доводить, що НАСГ є частою причиною мікронодулярного цирозу печінки.

НАСГ частіше зустрічається у жінок (співвідношення чоловіків та жінок за різними авторами 1:2, 1:3). Діагностується переважно у середньому та старшому віці, хоча може розвиватись у всіх вікових групах, також у дітей. Клінічно НАСГ характеризується мало- або безсимптомним перебігом. Звертають на себе увагу неспецифічні клінічні симптоми: загальна слабість, швидка втомлюваність, відчуття дискомфорту або болю у верхньому правому квадранті живота. Для більшості пацієнтів характерно помірне збільшення печінки, яка може бути чутливою при пальпації. У 75% гепатомегалія. Ознаки портальної гіпертензії (варикозне розширення вен стравоходу), печінкової недостатності (енцефалопатія) виявляють рідко.

При проведенні біохімічного аналізу крові виявляють помірне підвищення рівня АЛТ, АСТ (у 2-3 рази вище норми) у поєднанні з незначним підвищенням рівня лужної фосфатази. Часто виявляють порушення ліпідного спектру крові; при цьому гіпербілірубінемія, зниження протромбінового індекса та рівня альбуміну зустрічаються рідко.

Жирову дистрофію печінки чітко діагностують за допомогою УЗД та комп'ютерної томографії печінки.

Жировий гепатоз є зворотною патологією, якщо усунути причину, яка зумовила його розвиток та провести необхідну медикаментозну корекцію цього стану. Важливо попередити розвиток некрозів та запалення печінки, лікування яких є значно складнішим.

Режим для пацієнтів із цукровим діабетом та НАСГ не передбачає обмеження фізичних навантажень. Фізичні вправи збільшують енергетичні затрати та ведуть до зменшення жирової дистрофії печінки. При наявності ожиріння необхідно знижувати масу тіла. Працездатність таких пацієнтів як правило збережена. Призначають дієту № 9/5 із вмістом білків до 100-120 г/добу, з обмеженням тваринних жирів, збагачену ліпотропними факторами (сир, гречка, вівсяна каша), вітамінами, мікроелементами, антиокидантами.

Строгі схеми ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАСГ, на жаль, не розроблені. Основне значення відводиться патогенетичній терапії; доцільно призначати препарати, які би зменшували прояви інсулінорезистентності та оксидативного стресу. Основні принципи терапії - це поступова корекція надлишкової ваги тіла (0,5-1,5 кг/міс), корекція гіперглікемії та гіперліпідемії, та призначення гепатопротекторів. Доцільно також відмінити або замінити потенційно гепатотоксичні препарати (аміодарон, глюкокортикостероїди, синтетичні естрогени, тамоксифен, тетрациклін, нестероїдні протизапальні).

При виборі цукрознижуючих препаратів для лікування пацієнтів з ЦД 2-го типу та НАСГ перевагу слід надавати метформіну та тіазолідиндіонам.

Призначення метформіну супроводжується зниженням синтезу тригліцеридів із жирних кислот, пригніченням мітохондріального α-окислення, зниження експресії TNF-α та транскрипційних факторів, відповідальних за синтез холестерину із ацетилкоензиму А. Крім того, відома також центральна анорексигенна дія метформіну. Прийом метформіну в адекватних дозах протягом 12-ти місяців на фоні зниження маси тіла знижує гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію; нормалізує активність печінкових трансаміназ, сприяє зменшенню розмірів печінки, знижує гістологічну активність НАСГ.

При прийомі розіглітазону та піоглітазону покращується засвоєння глюкози периферичними тканинами, знижується концентрація глюкози, інсуліну, тригліцеридів, ВЖК у крові. Призначення цих препаратів на 3-12 місяців веде до зменшення проявів стеатозу та вираженості некрозапальних змін печінки.

Із гепатопротекторів на сьогодняшній день заслуговують уваги вітчизняні препарати, які за механізмом дії, ефективністю та якістю не поступаються закордонним аналогам. Одним із таких препаратів є антраль - препарат синтезований у НІІ фізичної хімії АН України на основі координаційного з'єднання алюмінію з N-(2,3-диметил)- фенілантранілової кислоти та дозволений до клінічного використання ФК МОЗ України 27.01.1994.

Антраль є універсальним гепатопротектором, оскільки, володіє гепатозахисною, антиоксидантною, антитоксичною, протизапальною, мембраностабілізуючою, анальгезуючою, противірусною, імуномоделюючою та ангіопротекторною дією. Механізм антиоксидантної дії антралю зумовлений властивостями алюмінію та N-фенілантранілової кислоти, які входять до складу препарату. Антраль нейтралізує вільні радикали в крові та тканинах, активує ендогенну антиоксидантну систему організму. Препарат зменшує ступінь ураження ядерних компонентів гепатоцитів та купферівських клітин, стимулює репаративні процеси у печінці.

Антраль, на відміну від більшості гепатопротекторів, не має вираженої жовчегінної дії. Ця властивість дозволяє використовувати його у пацієнтів із внутріпечінковим холестазом, при порушеннях прохідності жовчевивідних шляхів, при видаленому жовчевому міхурі.

Для вивчення клінічної ефективності препарату антраль у пацієнтів із ЦД 2-го типом та НАСГ на базі кафедри ендокринології ЛНМУ імені Данила Галицького та ЛОЕД було обстежено 55 пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАСГ, 19 чоловіків та 36 жінок. Середній вік пацієнтів жіночої статі 59,37±1,61 років, чоловічої статі 58,89±2,48 років. ІМТ пацієнтів жіночої статі 35,84±0,97, чоловічої статі 32,74±0,97.

Всім пацієнтам проводили клініко-лабораторні обстеження, виконували УЗД печінки та жовчевого міхура до та після лікування. Проводилось визначення маркерів гепатиту В та С до початку лікування. У дослідження не включали пацієнтів, які зловживали алкоголем в анамнезі (до 50 г етанолу на тиждень для чоловіків та 30 г для жінок), із вірусними гепатитами, хронічною печінковою недостатністю, хронічною нирковою недостатністю, важкими захворюваннями серцево-судинної системи, органічними ураженнями кишківника, виразковою хворобою, хворобою Коновалова-Вілсона, ідіопатичним гемохроматозом, онкологічними захворюваннями. Крім того, включені пацієнти не приймали гепатопротекторів та стероїдних препаратів останні 6 місяців.

Всі пацієнти отримували медикаментозну цукрознижуючу терапію. Антраль призначався у дозі 0,2 г 3 рази на день (30 хв. після їди) протягом 30-ти днів. Дози цукрознижуючих препаратів не змінювали протягом лікування гепатопротектором.

Отримані результати лікування представлені у таблицях 1,2:

Таблиця 1. Динаміка показників у жінок із ЦД 2-го типу та НАСГ n=36 (M±m)

Примітки: * - Р<0,05 порівняно із показниками до лікування; ** - Р<0,005.

Таблиця 2. Динаміка показників у чоловіків із ЦД 2-го типу та НАСГ n=19 (M±m)

Примітки: * - Р<0,05 порівняно із показниками до лікування.

На момент включення у дослідження у пацієнтів жіночої статі виявлено наступні порушення лабораторних показників: підвищення рівня АЛТ у 28%, АСТ у 8%, тимолової проби у 64%, гамма-глутамінтрансферази у 31%, ЛДГ у 28%, загального холестерину в 75%, LDL-холестерину в 100%, тригліцеридів у 61%; зниження рівня HDL-холестерину в 83%.

У пацієнтів чоловічої статі виявлено наступні порушення лабораторних показників: підвищення рівня загального білірубіну у 21%, прямого білірубіну у 16%, АЛТ у 21%, АСТ у 11%, тимолової проби у 47%, гамма-глутамінтрансферази у 47%, загального холестерину в 37%, LDL-холестерину в 63%, тригліцеридів у 21%; зниження рівня HDL-холестерину в 79%.

Після проведеного курсу лікування антралем відмічено зменшення розмірів печінки у більшості пацієнтів, відбулась регресія більшості клінічних симптомів, перш за все диспепсичного (біль та важкість у правому підребер'ї, сухість та неприємний присмак у роті та ін.). Спостерігалось достовірне зниження показників АСТ, АЛТ, тимолової проби, загального холестерину, глікозильованого гемоглобіну та підвищення показників HDL-холестерину у жінок. У чоловіків спостерігали достовірне зниження показників гамма-глутамінтрансферази. Висока клінічна ефективність антралю поєднувалась із хорошою переносимістю цього препарату.

Призначення антралю сприяє відновленню глікогенсинтетичної, білоксинтетичної та ліпотропної функції печінки, стимулює процеси тканинного дихання за рахунок активації системи цитохромів, що веде до нормалізації енергозабезпечення та функціонування монооксигеназних систем гепатоцитів та підвищення антитоксичної функції печінки.

Заслуговує на увагу факт покращення вуглеводневого обміну після курсу антралю: показники HbA1c знизились практично на 1% у жінок та 0,5% у чоловіків, що свідчить про зростання чутливості до інсуліну. Враховуючи те, що інсулін здійснює свій біологічний ефект через специфічний мембранний рецептор, активація якого залежить від стану фосфоліпідного шару мембрани, можна зробити висновок, що призначення антралю сприяє зменшенню інсулінорезистентності завдяки стабілізації фосфоліпідного шару клітинних мембран.

Проведені дослідження вказують на те, що:

• пацієнти із ЦД 2-го типу та абдомінальним ожирінням мають вищий ризик розвитку НАСГ, ніж в середньому в популяції;
• при виборі цукрознижуючої терапії пацієнтам із ЦД 2-го типу та НАСГ перевагу слід надавати препаратам групи тіазолідиндіонів та метформіну, оскільки вони зменшують прояви інсулінорезистентності;
• призначення антралю дозволяє нормалізувати показники ліпідного обміну, печінкових ферментів та покращити показники вуглеводневого обміну у пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАСГ;
• пацієнтам із цукровим діабетом 2-го типу та НАСГ доцільно призначати курсами гепатопротектор антраль у дозі 0,2 г 3 рази в день протягом 1-2 місяців 2 рази на рік;
• крім того, доцільно призначати курсами антраль із профілактичною метою пацієнтам із цукровим діабетом 2-го типу та надлишковою вагою тіла при порушеннях дієти (нерегулярному харчуванні, зловживанні жирною та гострою їжею, алкоголем), при супутніх інфекційних захворюваннях, при регулярному прийомі протизапальних лікарських засобів (ЛЗ), антибактеріальних ЛЗ та інших гепатотоксичних ЛЗ.

Спеціально для порталу „Страна Врачей“
підготував Урбанович А.М., к.м.н.,
доцент кафедри ендокринології та клінічної фармакології ЛНМУ імені Данила Галицького