Патологічна вагітність. 03. Ізоімунний конфлікт при вагітності.

Ізоімунізація (імунний конфлікт) - одна з клінічних форм імунопатології, що виникає при вагітності за умови несумісності організмів матері і плода по різних антигенах та призводить до розвитку тяжких порушень стану плода і немовляти. При несумісності організму матері і плода за еритроцитарними антигенами розвивається гемолітична хвороба плода (ГХП) і новонародженого (ГХН).

Причини розвитку імунного конфлікту.

Антигени клітин людини класифікуються за різними характеристиками, але для акушерської практики найбільше значення мають алоантигени, які визначають біологічну індивідуальність організму всередині виду. Індивідуальні специфічні антигени будь-яких елементів тканин плода при проникненні в організм матері викликають у відповідь утворення антитіл її імунною системою, які можуть переходити крізь плаценту в кровообіг плода. Найчастіше таке ускладнення виникає при несумісності за еритроцитарними антигенами.

На теперішній час відомо більш як 10 ізосерологічних систем еритроцитарних антигенів. Найчастіше гемолітична хвороба плода та новонародженого виникає при сенсибілізації материнського організму антигенами плода системи Rh - Hr, рідше вона виникає при несумісності крові матері і плода за іншими системами еритроцитарних антигенів: АВО, Lewis, Kell, Duffi, Kidd, MNSs та інш.

Rh-ізоімунізація - гуморальна відповідь на еритроцитарні антигени плода Rh-групи, включаючи Cc, Dd, Ee. Антитіла, які утворилися, проникаючи крізь плаценту, викликають екстраваскулярний гемоліз (опсонізація еритроцитів плода антитілами матері і фагоцитоз еритроцитів) та анемію, що призводить до розвитку еритробластозу плода.

Антигенна система резус складається із 6 основних антигенів, які позначаються як D(Rh0), d (rh), C (Rh ), c (hr), E (Rh), e (hr) і якісно відрізняються між собою. На відміну від АВО-антигенів, які присутні на багатьох клітинах, розміщення Rh-специфічностей обмежено в основному еритроцитарною мембраною.

Наявність на еритроцитах резус-фактора кодується шістьма генами, що зціплені по три на одній хромосомі. Алельними є пари генів, які контролюють антигени D-d , C-c, E-e. Всі три гена спадкуються одночасно. В зв'язку з тим, що дитина успадковує по одному гену від кожного з батьків, існує не менш 36 можливих генотипів системи-резус. Складність даної системи обумовлена також великою кількістю мутацій кожного гена. Різні антигени системи резус мають різну частоту розповсюдженості і мають неоднакову ізоантигенну активність. Остання найбільш виражена у антигена D (Rh0).

D- антиген міститься в еритроцитах 85% людей європейського походження, не є однорідним і включає ряд більш мілких субодиниць -RhА, RhВ, RhС, RhD, внаслідок різниці яких іноді розвивається ГХН у резус-позитивних матерів.

Ізоімунізація розвивається у відповідь на плодово-материнську кровотечу, при якій у кров'яне русло матері попадає достатня кількість фетальних еритроцитів, або у відповідь на переливання крові, що несумісна за даним антигеном. Вірогідність ізоімунізації прямо пропорційна кількості несумісної крові, яка потрапила у кров'яне русло матері. Необхідною мінімальною кількістю крові, яка здатна викликати D-імунізацію, вважають 0,1 мл. Обстеження вагітних на групові імунні антитіла доцільне у жінок зі звичним невиношуванням, антенатальною загибеллю плода в анамнезі.

Попадання в кровообіг матері фетальних еритроцитів, які містять успадкований від батька резус-фактор, може відбуватись при трансплацентарному переході під час вагітності та пологів; до того ж кількість їх значно збільшується при оперативних втручаннях (ручне відокремлювання плаценти, кесарів розтин). Сенсибілізація жінки може також настати після штучного аборту, викидню, позаматкової вагітності. Ускладнення вагітності (загроза переривання, прееклампсія), вірусна інфекція (герпетична, цитомегаловірусна) і екстрагенітальні захворювання матері, при яких відбувається порушення цілісності ворсин хоріону сприяють розвитку резус-сенсибілізації.

АВО-конфлікт розвивається за умови існування несумісного поєднання груп крові матері і плода та при наявності у матері антитіл до еритроцитів груп крові плода. Групові антитіла можуть утворюватись в організмі матері до вагітності у відповідь на проведену гемотерапію, введення вакцин та лікувальних сироваток, при контакті матері з бактеріями, що містять антигенні фактори А і В.

Найчастіше імунна несумісність виявляється при наявності у матері 0(І) групи крові, а у плода А(II), рідше В(III) або АВ(IV). У випадку імунного конфлікту по АВО-системі у крові матері з'являються α- чи β- антитіла: аглютиніни та гемолізини. Ізоімунізація по системі АВО може бути причиною гемолітичної хвороби немовляти від субклінічної до легкої форми, але вона рідко викликає тяжкий еритробластоз чи загибель плода і має значно менший ризик у порівнянні з Rh-несумісністю. При несумісності по системі АВО еритроцити плода, потрапляючи в організм вагітної, швидко руйнуються, тому антитіла не встигають синтезуватися. АВО-несумісність пом'якшує перебіг вагітності при Rh-конфлікті. Якщо вагітна і плід мають однакові чи сумісні по системі АВО групи крові, то Rh-конфлікт виникає частіше.

Патогенез ізоімунного конфлікту.

Трансплацентарний перехід антитіл, що утворились, в кровообіг плода призводить до гемолізу його еритроцитів, що, в подальшому, призводить до розвитку у нього анемії, компенсаторної гіперплазії кровотворної тканини. Внаслідок посиленого гемолізу відбувається порушення білірубінового обміну, якому сприяє ферментативна недостатність печінки плода та новонародженого. В крові плода починає зростати кількість вільного (неконьюгованого) білірубіну, в результаті починається розвиток гіпербілірубінемії, яка клінічно проявляється жовтяницею. Надмірний гемоліз веде до звільнення біологічно активних речовин, в тому числі, і ферментів тромбіногенезу та фібринолізу. Підвищені концентрації вільного білірубіну обумовлюють токсичну дію на цілий ряд функцій клітин та тканин плода і новонародженого. При руйнуванні великої кількості комплексів антиген-антитіло має перевагу утворення тромбопластичних субстанцій під дією яких розвивається синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Мікротромбоутворення призводить до порушення мікроциркуляції, появи крововиливів та набряку в тканинах.

Вплив анемії на стан плода обумовлений тканинною гіпоксією та серцевою недостатністю. Раніше вважали, що набряк плода це наслідок серцевої недостатності, яка розвивається на фоні тяжкої анемії та гіперволемії плода. В подальшому було доведено, що асцит у плода - це результат гіпертензії в портальній та пуповинній венах через збільшення та анатомічні зміни печінки. Внаслідок еритробластозу в печінковій тканині водночас розвивається гіпопротеінемія плода, як результат печінкової недостатності і неможливості набряковій плаценті забезпечувати нормальний переніс амінокислот та пептидів. Це, в свою чергу, веде до зростання асциту та подальшого генералізованого набряку.

Класифікація гемолітичної хвороби

Гемолітична хвороба плода і новонародженого є стадіями одного процесу, який починається внутришньоутробно. Розрізняють 3 форми гемолітичної хвороби:

1. Гемолітична анемія без жовтяниці і водянки.
2. Гемолітична анемія з жовтяницею.
3. Гемолітична анемія з жовтяницею і водянкою.

Класифікація гемолітичної хвороби

Анамнез: переливання крові без урахування Rh-належності, аборти, мертвонародження чи народження дітей з гемолітичною хворобою, відомості про специфічну профілактику ізоімунізації при попередніх вагітностях.

Визначення титру Rh-антитіл у динаміці з ранніх термінів вагітності. Зростання та нестабільність титру Rh-антитіл свідчать про Rh-конфлікт. При титрі 1: 32 і вище ГХ зустрічається частіше, ризик внутрішньоутробної загибелі плода високий. Визначення групових антитіл проводять у вагітних з 0(1) групою крові, які мають в анамнезі самовільні аборти, мертвонародження, смерть немовлят від ГХ.

Антенатальна діагностика гемолітичної хвороби плода.

Ультразвукова ехографія

У вагітних групи ризику по виникненню Rh-конфлікту УЗД проводять:

• до 30 тижнів вагітності 1 раз на місяць;
• після 30 тижнів 2 рази на місяць;
• при появі ознак ураження плода кожний день до розродження.

Ультразвукове сканування плода дає можливість встановити ознаки ранньої водянки і водянки плода, що розвинулась.

Ознаки ранньої водянки плода:

• полігідрамніон;
• гепатоспленомегалія.

Ознаки водянки плода, що розвинулась:

• збільшення ехогенності кишківника плода;
• кардіомегалія;
• асцит і гідроторакс;
• набряк шкіри голови і кінцівок;
• незвичайна поза плода „поза Будди”;
• зниження рухової активності;
• потовщення плаценти.

Кардіотокографія (КТГ) виявляє ознаки хронічної гіпоксії плода та зниження компенсаторної здатності фетоплацентарного комплексу.

Трансабдомінальний амніоцентез виконують у термін після 26 тижнів вагітності.

Питання про необхідність амніоцентезу вирішують в залежності від титру антитіл та даних анамнезу. При наявності показань до амніоцентезу вагітна направляється до закладу охорони здоров'я III рівня надання медичної допомоги.

Показання до амніоцентезу:

• титр антитіл дорівнює чи перевищує 1: 64;
• наростання титру антитіл у 4 рази при повторному дослідженні через 2 тижні;
• наростання титру антитіл і УЗД-ознаки ГХ плода;
• мертвонародження, народження дітей з ГХ в анамнезі і УЗД ознаки ГХ плода.

Протипоказання до амніоцентезу:

• загроза передчасних пологів;
• лихоманка.

Дослідження амніотичної рідини дозволяє оцінити тяжкість анемії у плода. У разі розвитку ГХ плода підвищення концентрації білірубіну у навколоплодових водах та зростання показника оптичної щільності навколоплодових вод (ОЩНВ) відображує ступінь тяжкості ГХ. Якщо ОЩНВ 0,1 і нижче, то вагітність можна пролонгувати до пологів у строк. При ОЩНВ 0,15 і вище розпочинають підготовку до розродження.

В зв'язку з тим, що при ХГ плода іноді проводиться дострокове розродження, суттєве значення має визначення ступеню зрілості легень плода за навколоплідними водами (співвідношення лецетину і сфінгомієліну в навколоплідних водах або пінний тест за J. Clements).

Кордоцентез - взяття крові з пуповини плода через передню черевну стінку вагітної (проводять у закладі охорони здоров'я III рівня надання медичної допомоги при наявності підготовлених спеціалістів)

У пуповинній крові плода визначають:

• рівень гемоглобіну;
• групу та Rh-фактор;
• рівень білірубіну;
• кількість ретикулоцитів;
• рівень сироваткового білка;
• антитіла, фіксовані на еритроцитах плода.

При Rh-негативній крові плода необхідності в подальших дослідженнях немає.

Лікування ГХ плода.

В зв'язку з відсутністю ефекту від неспецифічної терапії при вираженій сенсибілізації вагітної жінки і визначені тяжкої форми ГХП рекомендовано використання внутрішньоутробного переливання крові плоду. Методом вибору є внутрішньосудинне переливання еритроцитарної маси плоду. Показанням до внутрішньоутробної трансфузії є значне зниження гематокриту (нижче 25%), гемоглобіну (нижче 80г/л) і поява початкових ознак набряку за даними УЗД. Об'єм еритроцитарної маси визначають за величиною гематокриту плода, гематокриту крові донора та фетоплацентарного об'єму крові, відповідного строку вагітності. Час проведення повторних переливань залежить від ефективності першого переливання і розраховується за часом зниження гематокриту плода до 25-30%, якщо відомо, що за добу він зменшується на 1%. Повторні переливання визначаються клінічною картиною, рівнем гематокриту у плода. Операція може бути повторена до досягнення плодом життєздатності та зрілості легень. В тяжких випадках ГХ плода проводять внутрішньоматкове замінне переливання крові плоду крізь судини плаценти. Методика більш успішна, ніж просте переливання крові для дуже тяжких плодів, хоча технічно вона складніше. Незважаючи на складності інвазивного лікування, воно дозволяє практично у 70-80% спостережень уникнути смертності при дуже тяжких формах ГХП.

Тактика ведення вагітності і пологів у Rh- негативних вагітних

Метою антенатального ведення є ідентифікація дуже тяжких форм захворювання та проведення лікування до оптимального часу розродження.

На етапі жіночої консультації:

Визначають титр Rh-антитіл у крові при першому відвідуванні, у 20 тижнів, в подальшому кожні 4 тижні. У разі наявності у вагітної 0(1) групи крові визначають групу крові чоловіка для виявлення групи ризику немовляти по АВО-конфлікту.

На етапі акушерського стаціонару.

Розродження вагітної з Rh-негативним типом крові за умови наявності ізоімунізації проводиться достроково у залежності від рівня титру антитіл у крові вагітної.

Показання до дострокового розродження при Rh-конфлікті:

• Титр антитіл дорівнює чи перевищує критичний 1:64 (критичний рівень).
• Наростання титру при повторному аналізі у 4 рази.
• ОЩНВ 0,35 -70 і вище; концентрація білірубіну в амніотичній рідині 4,7-9,5 мг/л.
• Ультразвукові ознаки ГХ плода.
• Мертвонародження та народження дітей із ГХ в анамнезі.

Відразу після народження дитини пуповину перетискають та відтинають з метою уникнення попадання Rh-антитіл у кровоток немовляти, плацентарний кінець пуповини не перетискають (для зниження ризику та об'єму фетоматеринської трансфузії). При кесарському розтині плаценту рукою не відокремлюють.

ВЕДЕННЯ RH-НЕГАТИВНИХ НЕІМУНІЗОВАНИХ ВАГІТНИХ ЖІНОК

ВЕДЕННЯ RH-НЕГАТИВНИХ ВАГІТНИХ З ІЗОІМУНІЗАЦІЄЮ

Клінічна характеристика основних форм гемолітичної хвороби новонародженого

Гемолітична анемія без жовтяниці та водянки - найменш поширена і найбільш легка форма захворювання. Основним її симптомом є блідість шкіри в поєднанні з низькою кількістю гемоглобіну та еритроцитів, збільшення незрілих форм еритроцитів (еритробластів, нормобластів, ретикулоцитів). Можливе невелике збільшення печінки та селезінки, петехіальні висипання.

Гемолітична анемія з жовтяницею - більш тяжка та часта форма гемолітичної хвороби. Важливішими симптомами її є анемія, жовтяниця, гепатоспленомегалія. В тяжких випадках спостерігаються симптоми враження центральної нервової системи. При народжені дитини нерідко звертає на себе увагу жовте забарвлення навколоплідних вод, первородної змазки. Анемія носить нормохромний або гіперхромний характер і зазвичай не досягає вираженого ступеня за рахунок високої репараційної активності кісткового мозку та вогнищ екстрамедулярного кровотворення. Еритробластоз є показником важкості захворювання. Поява та посилення жовтяниці обумовлені підвищенням в крові рівня непрямого білірубіну. У розвитку захворювання грає роль не тільки кількість білірубіну на момент народження, а й інтенсивність погодинного приросту його вмісту. При гемолітичній жовтяниці його величина знаходиться в межах 8,5 - 17,1 мкмоль/л ( у здорових дітей - до 3,2 мкмоль/л). З наростанням жовтяниці стан дитини погіршується, з'являються симптоми, які вказують на враження нервової системи. До них відносяться судомні посмикування, ністагм, гіпертонус, розвивається симптом „ядерної жовтяниці” Критичний рівень непрямого білірубіну, при якому розвивається ядерна жовтяниця, дорівнює 307,8 -342,0 мкмоль/л. У недоношених дітей з ГХ його рівень складає 153,9 - 205,2 мкмоль/л.

Гемолітична анемія з жовтяницею та водянкою ( універсальний набряк ) - найбільш тяжка форма гемолітичної хвороби. Найбільш вираженими симптомами захворювання є загальний набряк-анасарка, асцит, значна анемія, менш різко виражена жовтяниця, гепатоспленомегалія, гемодинамічні порушення (гіперволемія, підвищення венозного тиску, застій в малому та великому колі кровообігу, серцево-судинна недостатність). Часто при цій формі спостерігається геморагічний синдром.

Діагностика ГХ новонародженого.

Діагноз ГХ новонародженого ставиться враховуючи клінічну картину (колір склер, шкірних покровів, розміри печінки, селезінки, набряк) та результати комплексного обстеження, яке включає визначення групової та резус-належності дитини, рівня гемоглобіну та непрямого білірубіну в крові пуповини, виразність еритробластозу в периферичній крові.

Тяжкість ГХ визначається по сукупності вираженості основних симптомів - набряку, жовтяниці і анемії на момент народження дитини.

КРИТЕРІЇ СТУПЕНЯ ТЯЖКОСТІ ГЕМОЛІТИЧНОЇ ХВОРОБИ.

Лікування гемолітичної хвороби новонародженого

Лікування гемолітичної хвороби новонароджених проводиться лікарями-неонатологами. Основні завдання лікування: не допустити токсичної концентрації непрямого білірубіну в крові (попередження ураження ядер головного мозку) та корекція анемії.

На теперішній час застосовують такі методи:

1. Замінне переливання крові.
2. Фототерапія лампами, спектр випромінювання яких відповідає спектру поглинання білірубіну.
3. Введення стандартних імуноглобулінів для блокади Fc- рецепторів, що блокує гемоліз.

Профілактика Rh-імунізації

Профілактика під час вагітності при відсутності імунізації вагітної.

Проводиться шляхом в/в введення 1 дози (300 мкг) анти-Rh0(D) імуноглобуліну, який дозволено використовувати під час вагітності:

• у термін вагітності 28-32 тижня;
• у разі появи симптомів загрози переривання вагітності до 28 тижнів;
• після амніоцентезу чи біопсії хоріону;
• після видалення міхурцевого заносу;
• після позаматкової вагітності;
• після переривання вагітності ( не пізніше 48 годин після аборту);
• після випадкової трансфузії Rh-позитивної крові Rh-негативній жінці;
• після переливання тромбоцитарної маси;
• в клінічних ситуаціях, що супроводжуються попаданням клітин плода в кровоток матері (відшарування плаценти, маткова кровотеча нез'ясованої етіології, травма матері (наприклад, автомобільна катастрофа).

В термін вагітності до 13 тижнів доза Rh₀(D)імуноглобуліну складає 75 мкг, при терміні вагітності більше 13 тижнів - 300 мкг.

Профілактика після пологів при народженні Rh-позитивної дитини.

Впродовж перших 72 годин в/м вводиться 1 доза (300 мкг) анти-Rh₀(D) імуноглобуліну.

Протипоказання до введення антиRh₀(D) імуноглобуліну:

Відомі анафілактичні чи тяжкі системні реакції до глобуліну людини.

Профілактика ГХ по системі АВО під час вагітності не проводиться.

Неспецифічна медикаментозна профілактика та медикаментозне лікування Rh-конфлікту вагітної не проводиться.