Особливості застосування гормональної терапії при хірургічній менопаузі у жінок із метаболічним синдромом

Ключевые слова: хирургическая менопауза, метаболический синдром, гормональная терапия, фемостон

На даний час під хірургічною менопаузою і постоваріектомічним синдромом (ПОЕС) розуміють комплекс вазомоторних, емоційно-вегетативних та обмінно-ендокринних розладів, що виникають в організмі жінки після видалення яєчників, що функціонують. За статистичними даними, частота його розвитку після гістероваріектомії в пізньому репродуктивному віці складає від 60 до 80%, і є тим важчою, чим більшою функціональною активністю володіли яєчники на момент видалення [10]. У структурі оперативної гінекології домінуюче місце займають операції з приводу міоми матки, генітального ендометріозу, доброякісних проліферативних захворювань статевих органів, які виконуються переважно у жінок перехідного віку [11].

Комплекс розладів, що розвивається при видаленні яєчників, такий різноманітний і в той же час специфічний, що ряд авторів за кордоном називає його «метаболічним синдромом хірургічної менопаузи». Концепція менопаузального метаболічного синдрому (ММС) була вперше висунута у 1997 р. Spenser C. і соавт. [4].

Клінічні прояви ПОЕС залежно від тяжкості розвиваються з різною частотою. Переважають вегето-судинні порушення, що проявляються головним болем, запамороченням, пітливістю, серцебиттям, кардіалгією, відчуттям оніміння в кінцівках, так звані припливи складають найбільш типовий і постійний симптомокомплекс при ПОЕС. Припливи розвиваються зазвичай на перших тижнях після оваріектомії, досягають максимуму до 2-3-го місяця, частота їх може варіювати від 1-2 до 25 і більше разів на добу. Припливи настільки специфічні для постоваріектомічного синдрому, що їх характер і вираженість є показниками його тяжкості [11].

На другому за частотою місці ідуть нервово-психічні розлади, що характеризуються дратівливістю, плаксивістю, безсонням, ослабленням пам'яті, поганим настроєм, депресією, швидкою стомлюваністю і зниженням працездатності. Обмінно-ендокринні порушення при постоваріектомічному синдромі проявляються розвитком ожиріння, атеросклерозу, болем у суглобах, остеопорозом, появою підвищеної толерантності до глюкози. Всі ці симптоми можуть зустрічатися в різних поєднаннях і мати різну вираженість, а за наявності метаболічних порушень до оперативного втручання швидкість прогресування їх є непрогнозованою. Унаслідок дефіциту естрогенів після оваріектомії розвиваються дистрофічні зміни безпосередньо в урогенітальному тракті, з'являються дистрофічні зміни в піхві, м'язах тазового дна, сечового міхура і в зв'язковому апараті, у зв'язку з чим розвиваються різні варіанти порушення уродинаміки і нетримання сечі, що складає клініку психосексуальних розладів [10].

Не зважаючи на значну кількість досліджень, присвячених різним аспектам ПОЕС і ММС, дана проблема залишається актуальною. Її значущість визначається не тільки тенденцією до збільшення частоти оперативних втручань у жінок активного соціального періоду, але й значною поширеністю таких значущих захворювань, як цукровий діабет типу 2 (СД2), ішемічна хвороба серця (ІХС), артеріальна гіпертензія і ожиріння [7].

Хоча у останні роки в Україні з'явилося багато публікацій, присвячених проблемам постоваріоектомічних розладів, відсутність системного підходу до обстеження, одностайності поглядів на принципи корекції ПОЕС і ММС, суперечливі на сьогодні дані про ефекти ЗГТ, спричиняють чи не повну відсутність адекватної медичної допомоги даній верстві жінок.

Сьогодні необхідність ЗГТ у всіх випадках видалення активно функціонуючих яєчників не викликає сумнівів [3, 10]. Однак на практиці існує складна проблема: з чого почати лікування ПОЕС, як розплутати складну павутину метаболічних порушень? При цьому необхідно пам'ятати, що деякі препарати, позитивно впливаючи на один з проявів ММС, посилюють інші порушення метаболізму. Очевидно, що профілактичні або лікувальні заходи повинні бути спрямовані на всю сукупність чинників, що визначають сумарний ризик розвитку і прогресування клінічних проявів ММС [2, 3, 10].

Існують різні підходи до вибору засобів профілактики та корекції системних порушень у жінок з ПОЕС та ММС. Безперечні переваги має ЗГТ, хоча саме з приводу цього методу лікування існує найбільше розбіжностей. Позитивний вплив ЗГТ на клімактеричні прояви, різні метаболічні показники при пероральному застосуванні, зокрема, на ліпідний обмін, підтверджений у ряді досліджень (HERS, WHI) [2, 3]. Однак щодо впливу на вуглеводний обмін, інсулінорезистентність (ІР) результати є надзвичайно суперечливими. Це визначає необхідність подальшого вивчення ефектів ЗГТ, особливо після тотальної гістеректомії у жінок з метаболічними порушеннями.

Сучасна концепція ЗГТ при хірургічній менопаузі для профілактики менопаузальних порушень полягає в під борі мінімальних ефективних доз естрогенного компоненту у поєднанні з мінімально ефективними дозами гестагену [7, 10]. Однак метаболічний і вазоактивний ефект комбінованого естроген-гестагенного препарату залежить від типу гестагена, що визначає необхідність надання переваги при лікуванні жінок із ММС гестагенам, які не мають андрогенних і анаболічних властивостей.

Метою нашої роботи була розробка диференційованого підходу до гормональної замісної терапії у жінок із метаболічним та постоваріоектомічним синдромом.

Матеріали і методи. У дослідження увійшли 80 пацієнток після гістероваріектомії, що відповідали наступним критеріям:

• пременопаузальний вік (від 40 до 50 років)
• наявність абдомінального ожиріння, що розвинулося протягом останніх 12 місяців: індекс маси тіла (ІМТ) > 26,0 кг/м2, обвід талії >= 88 см, коефіцієнт обвід талії /обвід стегон > 0,85
• відсутність протипоказань для проведення планованої терапії

Означеним вище вимогам до профілактики та лікування ПОЕС після гістеректомії у жінок з метаболічними порушеннями, відповідає препарат Фемостон. Фемостон (естрогенний компонент якого представлений мікронізованим 17бета-естрадіолом, що добре абсорбується в шлунково-кишковому тракті, а прогестагенний компонент – дідрогестерон, володіє виключно прогестагенною активністю і є метаболічно нейтральним гестагеном) не має обмежень до застосування у жінок з екстрагенітальною патологією, ожирінням, метаболічним синдромом, цукровим діабетом, гіпертензією і не виявляє анаболічних, андрогенних, глюкокортикоїдних ефектів та не усуває протективної дії естрогенів на серцево-судинну систему, що має значні переваги за наявності ММС [5, 6, 8, 12]. Можливість оперування трьома формами Фемостону 2/10, 1/10, 1/5 забезпечує індивідуальний підбір оптимальних режимів для кожної пацієнтки [13].

Пацієнтки були розподілені на три групи. У першу групу увійшло 32 хворих у віці 40 – 45 років, оперовані з приводу вузлової форми аденоміозу, у яких до оперативного втручання рівень ФСГ у середньому складав 18,4 ± 5,6 МО/л. Пацієнтки першої групи отримували Фемостон 2/10 у безперервному режимі. Другу групу склали 36 пацієнток у віці 45 – 50 років, оперованих з приводу генітального ендометріозу у поєднанні з вузловою лейоміомою матки. Рівень ФСГ у хворих цієї групи до оперативного втручання становив у середньому 20,4 ± 7,5 МО/л. Хворі другої групи отримували Фемостон 1/10 у безперервному режимі. Групу порівняння склало 12 пацієнток, віком від 41 до 49 років, оперативні втручання у яких були проведені за подібними показаннями, які за наявності протипоказань не отримували ЗГТ. Рівень ФСГ до оперативного втручання в середньому складав 17,9 ± 6,7 МО/л.

Критеріями виключення були супутні захворювання у стадії декомпенсації, здатні зробити вплив на показники, що вивчаються; перенесений інфаркт міокарду; онкологічні захворювання; патологія молочних залоз; проведення ЗГТ протягом 12 місяців до початку дослідження; прийом яких-небудь інших гормональних препаратів;

Обстеження проводилися напередодні оперативного втручання, через 1, 3 і 6 місяців після початку терапії. Оцінювалися антропометричні параметри, для визначення тяжкості клімактеричних розладів вираховували менопаузальний індекс Kupperman H. і співавт. у модифікації Е.В. Уварової (ММІ). Оцінку толерантності до вуглеводів здійснювали за допомогою двогодинного перорального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) за протоколом ВООЗ (1985). Вміст глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом. Інтерпретацію результатів проводили відповідно до діагностичних критеріїв цукрового діабету і інших порушень вуглеводного обміну ВООЗ (1999). Для оцінки інсулінорезистентності (ІР) при проведенні ПГТТ одномоментно визначали концентрацію глюкози (ммоль/л) і імунореактивного інсуліну (ІРІ; мкОД/мл) у сироватці крові з подальшим розрахунком індексу Caro (відношення концентрації глюкози до концентрації ІРІ, при зниженні індексу Caro менше 0,33 стан розцінювали як ІР [1].

Рівні фоликулостимулюючого (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, естрадіолу, кортизолу, тиреотропного гормону (ТТГ) і пролактину визначали у сироватці крові імуноферментним методом. Рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеідів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ) у сироватці периферичної крові, узятої натщесерце після 14-годинного періоду голодування, визначали ферментативним методом на біохімічному аналізаторі Reflotron (Roche). Обчислювали концентрацію холестерину ліпопротеідів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) за формулою Friedewald W.T. і співавт. (1972). Оцінку атерогенності сироватки проводили за критеріями Європейського товариства атеросклерозу (III перегляд, (2003). Індекс атерогенності (ІА) розраховували за спеціальною формулою [9].

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програмних пакетів Microsoft Excel 6.0 і Biostat.

Результати та їх обговорення. Оваріектомія у пацієнток групи порівняння призводила до різкого зростання рівнів ЛГ і ФСГ у сироватці крові (39,5 ± 3,2 МО/л через 1 місяць після операції, р < 0,001 порівняно із вихідним рівнем), причому зростання рівнів гормонів тривало до 6 місяця після оперативного втручання. Вже через тиждень після оперативного втручання у 4 (33,3 %) пацієнток групи порівняння виявлялися клінічні ознаки ПОЕС. Частота припливів у трьох жінок була в межах 10 в добу, у однієї - в межах 10-15. При оцінці тяжкості ПОЕС за шкалою Kupperman були отримані схожі результати. При повторному обстеженні через 3 місяці після виписки ПОЕС виявлявся вже у 11 (91,7 %) пацієнток. Отримані дані свідчать, що за відсутності ЗГТ розвивається несприятливий гормональний дисбаланс, який сприяє формуванню і підтримці ПОЕС.

Пацієнтки першої і другої основних груп отримували ЗГТ з третьої доби після оперативного втручання після встановлення нормальної моторики кишечника. Середній бал ММІ до початку лікування склав 34,2 ± 4,2 бали, що відповідає слабкому ступеню вираженості клімактеричного синдрому. Під впливом терапії Фемостоном у жінок із ММС не спостерігалося значного підвищення рівня ФСГ (через 1 місяць після оперативного лікування зростання склало в середньому 42,4 % у І групі і 52,3 % у ІІ групі). Однак вже через три місяці у обох групах виявлялась тенденція до зменшення рівня ФСГ, яке було більш виражене у першій групі. У першій групі ранні прояви ПОЕС були відсутні у всіх хворих.

У другій групі восьми пацієнткам, у зв’язку з появою припливів частотою до 10 на добу, пітливості, серцебиття, плаксивості, безсоння, різких змін настрою (ММІ 45,5 ± 5,3 бали), що відбувалося на тлі зростання рівня ФСГ при низьких рівнях естрадіолу у сироватці крові, була проведена корекція ЗГТ і призначений Фемостон 2/10. В ході лікування спостерігалося прогресивне зниження даного параметра: через 10 діб на 22,2 % (p < 0,05), через 1 місяць - на 41,4 % (p < 0,05), через 6 місяців - на 66,3 % (p < 0,05). При цьому найбільш виражений і швидкий за часом ефект Фемостон надавав відносно нейро-вегетативних проявів ПОЕС.

Прийом Фемостону дозволяв утримувати концентрації естрадіолу в сироватці крові жінок після оперативного втручання на рівні в середньому 83,6 ± 8,5 пмоль/л у першій групі і 71,2 ± 7,6 пмоль/л (через 3 місяці після оперативного втручання). Рівні ЛГ, а також співвідношення ЛГ/ФСГ достовірно не змінювалися. Статистично значимих змін рівнів пролактину, кортизолу і ТТГ на тлі прийому Фемостону в обох групах нами не виявлено.

Дослідження динаміки маси тіла і розподілу жирової тканини у жінок з першої і другої клінічних груп показало, що протягом 6 місяців середні значення ІМТ, ОТ, ОС і ОТ/ОС достовірно не змінилися, що свідчить не тільки про відсутність збільшення маси тіла на тлі комбінованої терапії 17β-естрадіолом і дідрогестероном, але і про відсутність негативного впливу його на розподіл жирової тканини у жінок із ММС.

Позитивні зміни були виявлені при дослідженні параметрів вуглеводного обміну у жінок 1 і 2 клінічних груп. Місячний курс лікування Фемостоном не викликав змін рівня базального інсуліну в крові обстежених жінок, у той же час через 3 місяці після оперативного лікування на тлі ЗГТ лікування зміст ІРІ натщесерце знизився на 6,4 %, а через півроку - на 15,2 %.

Звертало на себе увагу, що середній рівень ІРІ після навантаження до оперативного втручання у обстежених пацієнток складав 45,7 ± 9,3 мкОД/мл, що значно перевищує нормальні показники. Динамічне спостереження протягом 6 місяців після операції при проведенні ЗГТ показало виражену тенденцію до зниження даного показника, хоча і через 6 місяців досліджуваного періоду його значення не досягло нормального рівня.

У той же час через 6 місяців від початку гормональної терапії індекс Caro підвищився на 46,9 % (p < 0,05) у пацієнток 1 групи і на 39,8 % - другої групи, що виявилося досягненням нормальних величин індексу у 16,2 % пацієнток основних клінічних груп. Таким чином, отримані дані свідчать про відсутність негативного впливу терапії 17β-естрадіолом і дідрогестероном на показники вуглеводного обміну у жінок після гістероваріектомії з ММС.

Дослідження показників ліпідного обміну продемонструвало достовірне підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ і зниження індексу атерогенності при незначному зниженні рівнів ЗХС та ХС-ЛПНП.

Висновки. Отримані результати свідчать про ефективність попередження ПОЕС у пацієнток із метаболічними порушеннями після проведення об’ємних оперативних втручань із видаленням яєчників з приводу доброякісної патології органів малого тазу у жінок пременопаузального віку.

В процесі проведення гормональної терапії в післяопераційному періоді необхідний моніторинг вираженості проявів ПОЕС зі зміною, при необхідності, гормонального навантаження.

Призначенню ЗГТ в післяопераційному періоді має передувати ретельне обстеження, яке необхідно проводити до оперативного лікування (обстеження молочних залоз, верифікація екстрагенітальної патології, дослідження ліпідного та вуглеводного обмінів).

У пацієнток із вихідними метаболічними порушеннями, Фемостон є препаратом вибору для реалізації ЗГТ після оперативного лікування, оскільки адекватно попереджує або зменшує у жінок із ММС вираженість проявів ПОЕС, справляє позитивний вплив на чутливість тканин до інсуліну та ліпідний профіль, надає можливість корекції дози гормонів відповідно до отриманих результатів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Caro J.F. Insulin resistance in obese and nonobese men / J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1991. – P.73691-73695.
2. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. For the Heart and Estrogen /progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women / JAMA. – 1998. – V.280, № 7. – P.605-613.
3. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. For the writing group for the Women's Health Initiative investigators: Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from Women's Health Initiative randomized controlled trial / JAMA. – 2002. – V.288. – P.321-333.
4. Spencer C.P., Godsland I.F., Stevenson C. Is there a menopause metabolic syndrome? / Gynecol. Endocrinol. – 1997. – V.11. – P.341-355.
5. Григорян О.Р. Влияние препарата «Фемостон 1/5» на композиционный состав тела у женщин с сахарным диабетом 2 типа в период постменопаузы // Ожирение и метаболизм. – 2004. – № 2. – С.30-35.
6. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы. М., 2001. – 24 с.
7. Калашникова М.Ф., Сыч Ю.П. Катхурия Ю.Б. и др. Использование свойств гестагенного компонента заместительной гормональной терапии у больных с эндокринопатиями // РМЖ. – 2000. – Т.8, № 11. – С.7-18.
8. Мельниченко Г.А., Чазова Т.Е., Катхурия Ю.Б. Применение фемостона у женщин с сахарным диабетом в пери- и постменопаузе // Врач. – 2000. –№ 1. – С.2-4.
9. Перова Н.В. Атерогенные нарушения метаболизма липидов // Нефрология и диализ. – 2001. – Т.3, № 3. – С.12-20.
10. Руководство по климаксу: руководство для врачей / Под ред. В.И. Кулакова, В.П.Сметник – М.: Медицинское информационное агентство. 2001. – 685 с.
11. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М.Вихляевой. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998. – 768 с.
12. Шестакова И.Г. Влияние заместительной гормональной терапии препаратом Фемостон на массу тела и углеводный обмен у женщин в перименопаузе // Проблемы репродукции. – 2001. – № 4. – С.46-48.
13. Шестакова И.Г. Влияние различных режимов заместительной гормональной терапии на массу тела, углеводный обмен и липидный спектр крови у женщин в климактерии // Климактерий и постменопауза. – 2000. – № 3. – С.22-24.

ПИРОГОВА В.І., МІСЮРА А.Г.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
Кафедра акушерства, гінекології та перинатології ФПДО