Молекулярный профиль злокачественных новообразований легкого

С точки зрения гистологии опухоли легкого в основном представлены двумя главными подтипами: немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и мелкоклеточным раком легкого (МРЛ). На протяжении минувшего десятилетия стало очевидным, что дальнейшая классификация НМРЛ может быть проведена на молекулярном уровне с учетом периодически повторяющихся драйверных мутаций во многих онкогенах, включая AKT1, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, и ROS1 (Таблица 1).

Эта группа генов включает также ген MET с мутацией киназы. Мутации приводят к активации мутантных сигнальных белков, которые инициируют и поддерживают процесс развития опухоли. Такие мутации иногда одновременно встречаются в одной и той же опухоли

Мутации могут быть обнаружены во всех гистологических подтипах НМРЛ (включая аденокарциному, плоскоклеточную карциному и крупноклеточную карциному) – они встречаются в опухолях, развившихся у активных курильщиков, бывших курильщиков и у больных, которые могут быть отнесены к подгруппе никогда не куривших пациентов (критерием включения в эту подгруппу служит количество сигарет, выкуренных в течение всей жизни – в данном случае менее 100).

У никогда не куривших пациентов с диагнозом «аденокарцинома легкого» наиболее часто встречаются мутации генов EGFR, HER2, ALK, RET и ROS1. Важно отметить, что малые молекулы ингибиторы тирозинкиназы для таргетной терапии рака легкого либо уже созданы, либо находятся в стадии разработки – они предназначены для лечения определенных групп пациентов в зависимости от молекулярного профиля их опухолей легкого.

Исторически сложилось так, что изучение молекулярного профиля плоскоклеточного рака легкого отстает от подобного изучения особенностей аденокарциномы легкого. Многие из мутаций, которые выявляются в аденокарциноматозных опухолях легкого, редко встречаются в опухолях плоскоклеточного рака.

Следует добавить, что противоопухолевые препараты, такие как бевацизумаб (Avastin) и пеметрексед (Alimta) либо не были одобрены для лечения плоскоклеточного рака легкого, либо продемонстрировали низкую эффективность при лечении таких новообразований (Sandler et al. 2006; Scagliotti et al. 2008). Вследствие этого выбор методов лечения пациентов с метастатическим плоскоклеточным раком легкого более беден по сравнению с больными с неплоскоклеточным НМРЛ. Несмотря на эти особенности, постепенно удается определить мутации, которые могут повлиять на результаты таргетной терапии плоскоклеточного рака легкого. Среди таких видоизмененных генов можно назвать гены FGFR1 и DDR2, а также ген PIK3CA.

В дополнение к сказанному следует упомянуть, что последнее крупномасштабное исследование, посвященное плоскоклеточному раку легкого, выявило целый ряд потенциальных целей для таргетной терапии, роль которых в развитии опухоли должна быть подтверждена во время будущих клинических исследований.

Таблица 1. Частота мутаций и наличие препаратов таргетной терапии при НМРЛ.

^aПримечание: Кризотиниб, двойной ингибитор тирозинкиназы ALK/MET, в настоящее время является единственным препаратом этой группы, одобренным в США для лечения ALK-позитивного НМРЛ. Однако имеется описание случая ответа на лечение этим препаратом больного с амплификацией гена MET (Ou et al. 2011). Еще стоит упомянуть частичный ответ на лечение этим препаратом у одного больного с реаранжировкой гена ROS1, поскольку кризотиниб обладает невыраженной способностью подавлять активность гена ROS1.

Пояснения к таблице:

http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/

Примечание переводчика

При наличии EGFR мутации в первой линии терапии рекомендовано использование ингибиторов EGFR (эрлотиниб, гефитиниб).

Применение Эрлотиниба в первой линии терапии позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования свыше 13 месяцев (рис.1) по результатам многоцентрового, рандомизированого исследования III фазы OPTIMAL.

При наличии ALK белка рекомендована терапия ALK ингибиторами (кризотиниб). По результатам рандомизированого исследования применение кризотиниба позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования свыше 10 месяцев (рис. 2)