ESMO 2014: кобиметиниб в сочетании с вемурафенибом способствует улучшению выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с неоперабельной местно-распространенной или метастатической формой меланомы и мутацией гена BRAF (V600E)

Дата: 29 сентября 2014

Тема: персонализированная терапия\меланома\противоопухолевые препараты и биологическая терапия

Достигнута первичная конечная точка исследования coBRIM (III фаза двойного слепого плацебо-контролируемого исследования вемурафениба в сравнении с комбинацией вемурафениба и кобиметиниба у пациентов с неоперабельной местно-распространенной или метастатической формой меланомы и мутацией гена BRAF-V600E , ранее не проходивших терапию. Кобиметиниб в сочетании с вемурафенибом значительно улучшал показатели выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с меланомой при мутации BRAFV600. Результаты исследования были представлены профессором Грантом МакАртуром из терапевтического онкологического отделения Peter MacCallum Cancer Centre (Мельбурн, Австралия) на Президентском Симпозиуме во время 2 конгресса Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) 2014, проходившего в Испании, в Мадриде.

Предполагается, что сочетанное ингибирование белков BRAF и MEK должно улучшать клинические исходы путем предупреждения или замедления наступления резистентности опухоли к лечению, наблюдающейся при применении только ингибиторов белка BRAF. Наиболее частым механизмом развития резистентности к вемурафенибу является реактивация сигнального пути MAPK посредством MEK. Ингибирование белков BRAF и MEK препятствует развитию приобретенной резистентности к вемурафенибу в преклинических моделях. Дабрафениб в сочетании с траметинибом в III фазе исследований и вемурафениб в сочетании с кобиметинибом в I/II фазе исследований улучшали ответ на лечение и выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с меланомой, ранее не проходивших курса лечения ингибитором BRAF. Наблюдалось уменьшение гиперпролиферации опухолевых клеток за счет блокировки парадоксальной активации сигнального пути MAPK благодаря ингибированию RAF.

В данном рандомизированном исследовании (III фаза) оценивалась эффективность комбинации ингибитора BRAF вемурафениба с ингибитором MEK кобиметинибом. Кобиметиниб является препаратом для перорального приема, высокоселективным аллостерическим ингибитором MEK с малым размером молекул.

В период с января 2013 по январь 2014 г 495 пациентов были рандомизированы (1:1) в группы вемурафениба\кобиметиниба или вемурафениба\плацебо. В течение 28-дневного курса лечения, вемурафениб назначался с 1 по 28 день в дозе 960 мг 2 раза в день, а кобиметиниб или плацебо – с 1 по 21 день в дозе 60 мг 1 раз в день.

Критериями включения в исследование были наличие у пациентов неоперабельной местно-распространенной или метастатической формы меланомы при мутации V600E гена BRAF, определенной с помощью теста cobas^® 4800, удовлетворительные функциональный статус и функции жизненно важных органов, и отсутствие лечения по поводу распространенной меланомы в анамнезе. Предполагалось продолжать лечение до прогрессирования заболевания, появления побочных явлений, которые делали бы невозможным его продолжение, или отказа пациента от лечения. Пациенты были стратифицированы в соответствии с географическим регионом и степенью распространения заболевания (стадия M1c по сравнению с другими стадиями).

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемая исследователями. Вторичными конечными точками были общая выживаемость, объективный ответ на лечение, продолжительность ответа на лечение, выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемая независимым комитетом радиологии (IRC), безопасность, фармакокинетика, качество жизни, оцениваемые с помощью опросников QLQ-C30 и EQ-5.

Статистические предположения основывались на 95% точности в определении улучшения медианной выживаемости без прогрессирования заболевания от 6 до 11 месяцев (отношение рисков, ОР = 0.55) и 80% точности в определении улучшения медианной общей выживаемости от 15 до 20 месяцев (ОР = 0.75).

Характеристики пациентов в обеих группах были хорошо сбалансированы, за исключением функционального статуса, который был несколько выше у пациентов в группе вемурафениба\плацебо.

Исследователи обнаружили снижение количества возникновения вторичных кожных опухолей в группе комбинированной терапии.

Частота серозной ретинопатии степени 1-2 (включая такие специфические заболевания, как хориоретинопатия и отслойка сетчатки) была выше в группе кобиметиниба\вемурафениба , однако случаев окклюзии центральной вены сетчатки отмечено не было. В группе комбинированной терапии также отмечалась более высокая частота случаев снижения фракции выброса (степень 2).

Профессор МакАртур сообщил, что медианная выживаемость без прогрессирования заболевания, по оценке исследователей, составила 9,9 месяцев в группе комбинированной терапии по сравнению с 6,2 месяцами в контрольной группе (ОР 0.51; p < 0.0001). Данные по медианной выживаемости без прогрессирования заболевания согласно оценке исследователей согласуются с данными по популяции пациентов с меланомой, планирующих начать лечение. Выживаемость без прогрессирования заболевания согласно оценкам независимых экспертов была сравнима с выживаемостью без прогрессирования заболевания согласно оценке исследователей (11.3 месяцев по сравнению с 6.0 месяцами, ОР 0.60, p = 0.0003).

Выживаемость без прогрессирования заболевания согласно оценке исследователей

Частота полного и частичного ответа на лечение составила 68% в группе комбинированной терапии и 45% в группе вемурафениба (p < 0.0001), включая полный ответ у 10% пациентов, на комбинированной терапии, и 4% пациентов в группе вемурафениба.

9-месячная общая выживаемость составила 81.1% в группе комбинированной терапии по сравнению с 72.5% в группе вемурафениба (ОР 0.65, p= 0.046).

Комбинация вемурафениба\кобиметиниба по сравнению с монотерапией вемурафенибом, ассоциировалась с большей частотой побочных явлений степени ≥ 3 (65% по сравнению с 59% соответственно). Однако между группами не наблюдалось различий в частоте побочных явлений, приведших к прекращению лечения.

Выводы:

Профессор МакАртур заявил, что исследование coBRIM предоставило убедительные доказательства улучшения клинических исходов заболевания при сочетанном ингибировании белков BRAF и MEK . Комбинация вемурафениба с кобиметинибом по сравнению с монотерапией вемурафенибом привела к 49% снижению риска прогрессирования заболевания. Промежуточная общая выживаемость продемонстрировала сокращение риска летального исхода на 35%. Исследование продолжается, и следующим показателем для оценки будут данные по полной общей выживаемости.

Профессор МакАртур сообщил, что результаты исследования были опубликованы в New England Journal of Medicine одновременно с их презентацией на Конгрессе ESMO 2014.

Доктор Кристиан Блэнк, который принимал участие в обсуждении результатов исследования, поздравил авторов и сообщил, что подтвержденный объективный ответ на лечение 68% , равно как и частичный ответ на лечение 10%, частичный ответ на лечение 58% и достижение ремиссии у 20% пациентов в исследовании coBRIM согласуются с результатами других исследований, изучавших возможности двойного ингибирования сигнального пути MAPK. Сходство между группами в исследовании coBRIM продемонстрировало несколько большую частоту функционального статуса стадии 0 по шкале ECOG у пациентов в группе вемурафениба и кобиметиниба. Показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости были более благоприятными в группе вемурафениба и кобиметиниба. Однако данные по общей выживаемости были предварительными на момент презентации результатов исследования.

Результаты исследования coBRIM подтверждают большую эффективность комбинированной терапии ингибиторами BRAF и MEK по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF у пациентов с меланомой при мутации BRAFV600. Комбинированная терапия ассоциировалась с уменьшением токсичности, которая является следствием парадоксальной активации сигнального пути MAPK в клетках с немутировавшим геном BRAF (BRAF дикого типа). Токсичность терапии вемурафенибом и кобиметинибом была сопоставима с токсичностью при монотерапии вемурафенибом. Если окончательные результаты исследования подтвердят представленные наблюдения, терапия, направленная на ингибирование белков BRAF и MEK, станет новым стандартом таргетной терапии при меланоме с мутацией BRAFV600.

Литература:

• Abstract LBA5_PR - Phase 3, Double-blind, Placebo-controlled Study of Vemurafenib Versus Vemurafenib + Cobimetinib in Previously Untreated BRAFV600 Mutation-Positive Patients With Unresectable Locally Advanced or Metastatic Melanoma (NCT01689519)
• James Larkin, Paolo A. Ascierto, Brigitte Dréno, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. NEJM 2014; published online September 29. DOI: 10.1056/NEJMoa1408868

Спонсором исследования coBRIM была компания F. Hoffmann-La Roche, Ltd. Кобиметиниб – препарат, который разрабатывается компанией Genentech, Inc, членом группы Roche, согласно условиям соглашения о сотрудничестве с компанией Exelixis.

Источник: http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ESMO-2014-Congress/News-Articles/Cobimetinib-in-Combination-with-Vemurafenib-Improves-PFS-in-BRAF-Mutant-Unresectable-Locally-Advanced-or-Metastatic-Melanoma