Железодефицитная анемия у беременных: обзор современных методов лечения

Введение

Среди всех форм анемий, железодефицитная анемия является наиболее распространенной (5). И хотя при дефиците железа в диете железодефицитная анемия может развиться у каждого, к наиболее уязвимым категориям населения относятся женщины репродуктивного возраста, беременные и кормящие женщины. Данные Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) наглядно свидетельствуют о том, что железодефицитная анемия беременных (ЖДАБ) встречается как в развивающихся, так и в наиболее развитых странах, хотя и с разной частотой (у 14% женщин в индустриальных государствах, и у 35-75% ( в среднем у 56%) в странах третьего мира)(2,10). В Украине еще 10 лет назад, по официальным данным МОЗ, железодефицитная анемия была диагностирована у 36,44% беременных женщин (25).

За последние десятилетия проблема ЖДАБ неоднократно поднималась и обсуждалась исследователями, организаторами здравоохранения, медицинскими работниками многих стран мира. Вырабатывались практические рекомендации по профилактике железодефицитной анемии и даже программы для отдельных регионов, предусматривающие обогащение рациона беременных и женщин репродуктивного возраста железом. В регионах, где проблема была наиболее актуальной, в качестве протоколов лечения предлагались различные схемы пероральной и внутривенной терапии. Но несмотря на огромные усилия, предпринятые общественным здравоохранением, для большинства стран мира проблема железодефицитной анемии беременных остается одной из наиболее актуальных. Кроме того, имеет место отсутствие консенсуса касательно протоколов лечения ЖДАБ – они существенно отличаются в разных странах. Отсутствие единого стандарта терапии, а также должного внимания в отношении проблемы, особенно в развитых странах, где показатели ЖДАБ относительно невысоки, привели к тому, что данная патология, при отсутствии острых ее проявлений, медленном нарастании и ухудшении симптомов, распознании заболевания нередко на поздней стадии, грозит приобрести характер эпидемии, представляющей угрозу для общественного здравоохранения. Последствиями ЖДАБ могут быть не только ухудшение самочувствия и качества жизни беременной женщины, но и негативное влияние на развитие плода и как следствие, разнообразные неблагоприятные исходы беременности (2).

Патофизиология – метаболизм железа в организме

Железо является жизненно важным микроэлементом для транспортировки кислорода, а также роста и жизнеспособности клетки. В организме среднестатистического человека содержится около 3,5г железа (примерно 4г в организме мужчины и 3г – в организме женщины). Большая его часть (2,1г) циркулирует в виде гемоглобина (2 ). Меньшая расходуется на синтез клеточных белков (миоглобин, цитохромы) или циркулирует в плазме, связываясь с трансферрином, белком, выполняющим транспортную функцию, связывающимся со специфическими клеточными рецепторами и обеспечивающим поступление железа в клетку и последующее снабжение им тканей. Внутриклеточное железо связывается с ферритином, белком, которые обеспечивает его накопление в клетке. Трансферрин же обеспечивает накопление железа в депо ( селезенка и печень) и поступление его в предшественники ретикулоцитов в костном мозге. Для поддержания адекватного запаса железа для гемосинтеза, ежедневно в организме происходит переработка примерно 20 мг железа – из старых эритроцитов оно поставляется в новые клетки, вырабатываемые костным мозгом. Связанное трансферрином железо из более старых клеток захватывается макрофагами для транспорта в костный мозг, который оно покидает уже в составе новых эритроцитов. Гомеостаз железа в организме тщательно регулируется абсорбцией в кишечнике и рециркуляцией ( транспортным циклом) железа, уже содержащегося в теле, поскольку физиологическая экскреция железа из человеческого организма осуществляется крайне медленными темпами: всего 1 мг железа в день выводится из организма мужчины и 2 мг – из организма менструирующей женщины ( через кровь и слущивающиеся клетки мукозального эпителия ).

Ежедневный рацион обогащает организм железом всего на 10-20 мг – как его гемовыми (красное мясо), так и негемовыми формами ( белое мясо, овощи и зерновые). Здоровый организм взрослого человека усваивает примерно 10-15% железа из рациона – точное количество зависит от состояния организма, имеющихся запасов железа, преобладания в рационе гемовых или негемовых его форм и других факторов, связанных с питанием, которые могут усиливать или, наоборот, ингибировать абсорбцию железа. Гемовое железо, связываемое гемоглобином и миоглобином, само по себе усваивается организмом очень активно, в то время как для негемовых форм степень усваиваемости составляет 1 - 7% (6). Поскольку негемовые формы железа в пище присутствуют в основном в виде трехвалентных соединений (Fe³⁺), для их усвоения энтероцитами кишечника, на апикальной мембране которых располагается соответствующий ион-транспортер двухвалентных металлов, требуется их конверсия до двухвалентных форм (Fe²⁺). Дальнейший гомеостаз железа после усвоения его энтероцитами и дальнейшей циркуляции в крови, где оно связывается трансферрином, а далее захватывается макрофагами, регулируется гормоном гепсидином (он блокирует выброс железа макрофагами) и опосредуется через ферропортин (6). Соединения железа с трансферрином связываются с рецепторами трансферрина на эритробластах, подвергаются эндоцитозу и железо вступает в последующую химическую реакцию, образуя гемоглобин. В целом баланс железа в организме всецело зависит от трех факторов: потребления его с пищей, физиологических потерь железа и текущей потребности организма в данном микроэлементе(2). Потребление железа с пищей ассоциировано также со способностью организма поглощать из нее железо. Значительная часть железа поглощается в виде негемовых форм, которые, чтобы усваиваться организмом в расщепленном до двухвалентного железа виде, должны пройти стадию превращения в двухвалентную форму. Эффективность этой стадии зависит от работы кишечника (энтероцитов кишечника) и выработки желудочного сока, что в свою очередь, обуславливает прямую зависимость усваиваемости этого микроэлемента от состояния ЖКТ конкретного человека. Физиологические потери железа и текущая потребность в нем зависят от пола, состояния организма и могут значительно изменяться на разных этапах жизни человека (6).

Патофизиология – метаболизм железа при беременности

Во время беременности передача железа через плаценту от матери к плоду регулируется гепсидином, вырабатываемым плодом. Благодаря ему из материнской крови через плаценту железо поступает в систему кровообращения плода. При низких концентрациях гепсидина, железо поступает к плоду в значительных количествах, при высоких – включается механизм регуляции через ферропортин, и железо захватывается энтероцитами, макрофагами, гепатоцитами. При этом, при средней потребности в экзогенном поступлении железа для организма в пределах 1-8мг в день, для организма беременной женщины она возрастает и остается повышенной на протяжении всего периода лактации. Повышенная потребность в железе объясняется прежде всего необходимостью как развития плода и плаценты, так и поддержанием должного уровня кровоснабжения в материнском организме. Роды и послеродовой период характеризуются нарушением баланса железа в организме матери вследствие его физиологической потери в этот период (5). Совокупные потери железа, ассоциируемые с беременностью и лактацией, составляют примерно 1000мг. Именно поэтому рекомендуемая норма потребления железа с пищей во время беременности составляет 27 мг по сравнению с 8 мг – рекомендацией для здоровых небеременных женщин. В период лактации рекомендуемая норма потребления железа с пищей составляет 10 мг(5).

Определение железодефицитной анемии

Понятие железодефицитной анемии (ЖДА) состоит из нескольких компонентов. Прежде всего, существуют лабораторные маркеры дефицита железа, суррогатным маркером содержания которого в плазме крови является ферритин (2). Поскольку поступление ферритина в плазму пропорционально его концентрации в тканях, данный маркер достаточно информативен для диагностики ЖДА. Нормальные показатели уровня ферритина в крови здорового человека составляют более 100мг\л. При снижении уровня ферритина менее 70-100 нг\л говорят о дефиците железа средней степени тяжести, при уровне ниже 20-30 нг\л - о тяжелом дефиците железа. Следует учитывать, что в некоторых случаях возможна гиподиагностика дефицита железа, поскольку уровень ферритина в плазме, как маркера острой фазы заболеваний, повышается при соответствующих состояниях (острая фаза инфекции, реактивная фаза воспаления). Поэтому в случае подозрения на анемию на основании клинических проявлений при нормальных лабораторных показателях целесообразно также проводить исследования уровня маркеров воспаления (С-реактивный белок, СОЭ) для исключения острой фазы заболевания, «маскирующей» анемию. Четкий ответ о наличии\отсутствии дефицита железа всегда дает пункция костного мозга (исследование запасов железа в костном мозге), однако эта инвазивная и сопряженная с высоким уровнем риска процедура не может применяться рутинно в клинической практике. Для точной диагностики ЖДА может применяться определение уровня ферритина в плазме вместе с показателями уровня трансферрина ( растворимые рецепторы трансферрина).Однако последний анализ требует высокой чувствительности оборудования и не может повседневно применяться в лабораториях. В большинстве лабораторий мира определение уровня ферритина остается наиболее доступным тестом для диагностики ЖДА, хотя вышеописанные ограничения существенно ограничивают его прогностическую ценность. Дополнительно для верификации диагноза используются анализы уровня железа в плазме, анализ на железосвязывающую способность сыворотки (ЖСС), уровень сатурации трансферрина и ферритина.

На протяжении последних десятилетий исследователями предпринимались попытки выявить и адаптировать для применения в клинической практике новые достоверные маркеры дефицита железа. Вышеупомянутые растворимые рецепторы трансферрина присутствуют в плазме и рассматриваются как усеченная форма тканевого рецептора к трансферрину, а следовательно, данный тест отражает дефицит железа в тканях. Однако в повседневной практике такой тест труднодоступен. Другой белок, играющий важную роль в метаболизме железа – гепсидин – также рассматривался в качестве потенциального лабораторного маркера ЖДА. Гепсидин, миниатюрная молекула которого состоит из пептидной последовательности в 25 аминокислот, вырабатывается и секретируется в кровь гепатоцитами, выводится из организма через почки и соответственно, его уровни легко измерить в моче. Кроме того, быстрое выведение гепсидина из организма с учетом того, что он вырабатывается в ответ на различные стимулы, регулирующие запасы железа и поддержание его уровня в крови, свидетельствует, что действие данного гормона осуществляется на различных участках, а значит, данный показатель является косвенным маркером обмена железа в организме. Исследования последних лет наглядно демонстрируют, что уровень гепсидина при ЖДА снижается (2,5,6). Поэтому гепсидин представляется наиболее перспективным маркером ЖДА с высокой прогностической ценностью и возможностью измерения его уровня методами масс-спектрометрии и иммунофлуоресцентного анализа в крови, плазме крови и моче. Однако данный метод оценки степени ЖДА на данный момент является скорее экспериментальным – его польза и обоснование необходимости применения в клинической практике еще не были определены (6). Дополнительные маркеры – уровень гипохромных ретикулоцитов, уровень гемоглобина в ретикулоцитах, растворимые рецепторы трансферрина – также обладают высокой чувствительностью, специфичностью, доступны с экономической точки зрения, однако требуют наличия высокочувствительного оборудования, а потому их внедрение в массовую практику – дело будущего. Следует отметить, что на сегодняшний день исследований на предмет разницы уровней данных маркеров у беременной и небеременной популяции не проводилось в принципе – что отчасти объясняется фактом отсутствия различий у них в путях метаболизма железа - кроме возрастающей потребности в железе, циркуляция его в крови у беременных происходит по тому же механизму. Следовательно, единственным различием в определениях ЖДА и ЖДАБ будет, помимо субъекта самого определения (беременной и небеременной популяции), количественное различие и референтные нормы для соответствующих маркеров. На данный момент «золотым стандартом» для диагностики анемии любого генеза является уровень гемоглобина(Hb). У женщин репродуктивного возраста диагноз анемии ставится при снижении уровня Hb <120г/л (2), у беременных женщин, с поправкой на триместр беременности и нормы отдельных лабораторий разные стандарты определяют его как снижение уровня Hb <110-115г/л. Снижение уровня Hb <100г/л в любом триместре беременности – серьезное состояние, требующее незамедлительного начала терапии во избежание негативных последствий для матери и плода - задержки внутриутробного развития и преждевременных родов. Для определения этиологии анемии и связи ее с дефицитом железа идеальным инструментом является развернутый анализ крови и показатели среднего корпускулярного объема эритроцита (что позволяет установить диагноз микроцитарной анемии). Однако в тех странах мира, где широко распространены гематологические заболевания, вызывающие гемоглобинопатии и микроцитоз, измерение уровня ферритина в плазме было и остается основным маркером железодефицитной анемии. Референтные нормы ферритина остаются такими же, как для небеременной популяции – более 100мг\л, снижение уровня ферритина менее 70-100 нг\л свидетельствует о дефиците железа средней степени тяжести, менее 20-30 нг\л - о тяжелом дефиците железа. При сочетании снижения уровня ферритина с низким уровнем гемоглобина Hb <100г/л в любом триместре беременности, после определения и лечения причины ЖДАБ ( которую иногда так и не удается достоверно установить) следует не откладывать начало железозаместительной терапии, выбрав оптимальный для беременной женщины режим(6).

Лечение ЖДАБ

Диетотерапия

Известно, что обогащение рациона железом, а также включение в него максимального количества продуктов, ускоряющих всасывание железа, равно как и сведение к минимуму продуктов, замедляющих его метаболизм, вполне может использоваться в качестве меры вторичной профилактики дефицита железа(7). Для составления полноценного обогащенного железом рациона необходимо учитывать, что всасывание железа может уменьшаться под влиянием содержащихся в некоторых пищевых продуктах веществ – фитинов (рис, соя), фосфатов (рыба, морепродукты), танин (чай, кофе), и увеличиваться под влиянием продуктов, богатых витамином С. Однако при беременности, безусловно, включения в диету высоких доз железа недостаточно для лечения выраженной ЖДАБ и для лечения дефицита железа в этой популяции требуется дополнительная фармакотерапия. Учитывая возрастающую потребность организма беременной женщины в железе, большинство международных стандартов и комитеты по здравоохранению отдельных стран рекомендуют употребление препаратов железа ( чаще – для перорального приема) на протяжении беременности (7).

Во всем мире насчитывается более 100 железосодержащих препаратов безрецептурного отпуска. Однако только малая часть их содержит достаточное количество железа для эффективного лечения ЖДАБ. Все существующие международные стандарты единодушны в том, что мультивитаминно-минеральные комплексы ,в состав которых, наряду с прочими микроэлементами, также входит железо, не следует применять для лечения ЖДАБ, ввиду того, что они характеризуются, как правило, низким содержанием железа, а его абсорбция в составе таких комплексов может быть значительно снижена. Стандартная рекомендованная ежедневная доза железа для лечения ЖДАБ составляет 60-80 мг\день на протяжении всей беременности, а для тех женщин, которые не получали железозаместительную терапию в течение второго триместра беременности - и в течение 6 месяцев после родов (1,7).

Пероральная и внутривенная терапия ЖДАБ

Главной проблемой при назначении препаратов для терапии ЖДАБ остается их переносимость ввиду ассоциированных с ними побочных эффектов. Следует помнить, что разные формы препаратов железа имеют совершенно разные побочные эффекты , и соответственно, при выбора препарата для беременных следует стараться выбрать оптимальную комбинацию дозы препарата, формы его введения, а также длительности курса лечения. Эти «три кита» оказывают ключевое влияние на эффективность назначенного курса лечения и степень восполнения дефицита железа, а также на приверженность к нему пациентки. С практической точки зрения клинициста, препаратами выбора для терапии ЖДАБ являются именно препараты для перорального приема, поскольку данный путь поступления железа в организм является наиболее физиологичным, а значит, риск возможных осложнений и передозировки железа при такой терапии минимален (7). Но хотя среди врачей и более распространено назначение пероральных препаратов железа, статистика из разных стран мира показывает, что около 20% пациенток прекращает пероральную терапию преждевременно ввиду серьезных побочных эффектов, ассоциированных с ней, и около 56% пациенток отмечает те или иные нежелательные побочные явления при приеме пероральных препаратов железа (5). Поэтому проблема выбора между препаратами для перорального приема и препаратами для парентерального введения – вопрос многолетней дискуссии (внутримышечные инъекции для лечения ЖДАБ не применяются, поскольку, несмотря на их высокую эффективность, они очень болезненны, оставляют долго не заживающие следы на коже, и вызывают при этом не меньше побочных эффектов, чем препараты для внутривенных инъекций (6).

Существенными недостатками препаратов для перорального приема являются побочные явления со стороны ЖКТ, которые, однако, характерны только для препаратов двухвалентного железа - железосодержащие комплексы Fe (III) не имеют таких побочных действий. Кроме того, если пациентка имеет проблемы с кишечником, всасываемость железа при пероральном приеме может замедляться и соответственно, эффективность лечения снижается, равно как снижается она и при одновременном назначении пациентке некоторых других лекарственных препаратов. Что касается препаратов железа для парентерального введения, в обзоре ВОЗ 2007г имеются данные о том, что внутривенное введение препаратов железа ассоциировалось с повышенным риском венозного тромбоза в отличие от внутримышечного(10). Кроме того, препараты железа для внутривенного введения ранее ассоциировались с серьезными аллергическими реакциями, вызывая анафилаксию\отек Квинке у 0,6-1 % пациентов (5), однако современные железосодержащие комплексы для внутривенных инъекций лишены этих недостатков, и более того, имеют серьезное преимущество, позволяя очень быстро, с помощью ограниченного количества инъекций восполнить дефицит железа(2). Сегодня для внутривенных инъекций в мире используются сахарат железа, железосодержащие полимальтозные комплексы, а также некоторые относительно новые препараты – карбоксимальтозный комплекс, низкомолекулярные декстраны железа, глюконат железа и ферумокситол (5). Однако только железосодержащие полимальтозные комплексы позволяют восполнить дефицит железа быстро и эффективно, с помощью одной инъекции (single-dose infusion) (5). Хотя данных исследований, фиксирующих побочные эффекты от применения полимальтозных комплексов относительно мало, они свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности данных препаратов. Аудит по переносимости и безопасности железосодержащего полимальтозного комплекса, проведенный в госпиталях Австралии ( 401 инъекция), не продемонстрировал ни одного случая серьезных аллергических реакций (анафилактического шока или других проявлений сердечно-дыхательной недостаточности), а выявил только редкие случаи незначительных побочных эффектов ( 5), хотя около 26% пациентов и отмечали отдаленные побочные эффекты ( 2 дня после инъекции), выражавшиеся в головной боли, повышении температуры и артралгиях (5). Другие австралийские исследователи сообщают о более чем 1000 инфузиях полимальтозного комплекса железа беременным женщинам в течение 5 лет без единого случая анафилаксии \смертельного случая(7). Полимальтозный комплекс в целях обеспечения эффекта единой инъекции характеризуется очень высоким содержанием железа ( 500-1000 мг). «Доза одной инъекции» рассчитывается в зависимости от веса и исходного уровня гемоглобина пациентки: доза железа в мг(из расчета 50 мг на 1мл) = масса тела в кг ( максимум 90) × целевой уровень Hb (120 г/л) – текущий уровень Hb в г/л × константу (0.24) + физиологический запас железа (500) (5). В исследовании с участием 200 беременных женщин ( европейской расы) в возрасте 18 лет и выше с диагнозом ЖДАБ умеренной тяжести, лабораторно определенным как Hb ≤115 г/л (референтные значения 120–160 г/л) и низкими запасами железа, лабораторно определенными как уровень ферритина в плазме <30нг/л (референтные значения 30–440 нг/л), сравнивалась эффективность внутривенной терапии полимальтозным комплексом железа по сравнению с пероральной терапией солями двухвалентного железа (сульфат железа Fe (II). Участницы были разделены на 2 группы, первая из которых получала одну внутривенную инъекцию полимальтозного комплекса при поступлении в госпиталь ( после 12 недель гестации), а далее – пероральную поддерживающую терапию. 2 группа получала таблетки сульфата железа 250 мг с содержанием железа 80 мг для ежедневного приема ( курс лечения был начат спустя 2 дня после поступления в госпиталь). Наблюдение за участницами велось в течение всей беременности и в среднем в течение 32( 26-42) месяцев после родов; никаких существенных различий в содержании железа в рационе \ режиме приема железосодержащих препаратов между участницами обеих групп зафиксировано не было. Уровень железа в крови\ферритина и гемоглобина измерялся при поступлении в госпиталь в начале исследования, накануне родов и спустя 4 недели после родов. Накануне родов, 79% женщин из группы пероральной терапии имели низкий уровень ферритина, по сравнению с 4.5% из группы женщин, получивших внутривенную инъекцию (P < 0 . 0 0 1), а количество женщин с уровнем гемоглобина <116 г\л составило 29% и 16% в обеих группах соответственно (P = 0 . 0 4) (5). Сообщается также о неопубликованных данных – исследование, явившееся продолжением одного из исследований 2010 г (11) продемонстрировало существенное улучшение общего состояния здоровья у женщин, которые во время беременности получили внутривенную инъекцию полимальтозного комплекса железа, по сравнению с женщинами, получавшими терапию перорально (P = 0 . 0 4): женщины с более высокими уровнями железа в крови после родов находились в более спокойном психическом состоянии (P = 0 . 0 0 5) и риск развития послеродовой депрессии у них был ниже (P = 0 . 0 0 3) ( 7).

Сахарат железа изначально использовался для пациентов с ХПН, которые получали терапию стимуляторами эритропоэза и демонстрировали выраженные системные реакции на полимальтозный комплекс. Его эффективность и безопасность подтверждены многими клиническими исследованиями, однако он не имеет основного преимущества полимальтозного комплекса – эффекта единой дозы – ввиду низкой скорости высвобождения вазоактивного железа. Поэтому он назначается в нескольких инъекциях в низких дозах (100-200мг) для пациентов с непереносимостью полимальтозного комплекса. Данные некоторых исследований показывают, что инъекции сахарата железа способствуют более быстрому подъему уровня гемоглобина, чем одна инъекция полимальтозного комплекса ( 5), а поэтому данный препарат может использоваться тогда, когда наиболее важно быстро поднять уровень гемоглобина у беременной.

Безусловно, что при выборе формы введения препаратов железа для пациенток со ЖДАБ следует учитывать все показания и противопоказания в пользу перорального\парентерального назначения. Обзор ВОЗ 2007г не выявил лучшего метода лечения ЖДАБ, обозначая, что пероральный прием препаратов железа беременной женщиной является самым осуществимым методом лечения, и поэтому, вероятно, он и останется широко распространенным (10). Однако существует группа пациенток с абсолютными показаниями для внутривенной терапии ЖДАБ – как правило, в национальных протоколах ее определяют как « беременных с непереносимостью пероральных препаратов железа, отсутствием эффективности от перорального приема или некоторыми сопутствующими патологиями, препятствующими эффективному усвоению железа перорально». Одно из наиболее развернутых определений показаний для внутривенной терапии ЖДАБ дают стандарты Австралийского Общества Акушеров-Гинекологов, согласно которым, внутривенная терапия препаратами железа показана беременным с подтвержденным диагнозом ЖДАБ во II и III триместрах беременности в случае: (а) доказанной непереносимости пероральной терапии или ее неэффективности, несмотря на модификацию дозы, продолжительности курса терапии и времени приема (б) отсутствия приверженности к лечению (в) при угрозе быстрой декомпенсации, когда показана немедленная инфузия железосодержащих препаратов (например, беременные с поздним появлением симптомов ЖДАБ, но в тяжелой форме (тяжелая анемия на позднем сроке) (г) при наличии синдрома мальабсорбции либо некоторых других воспалительных заболеваний ЖКТ, вызывающих нарушения всасывания (д) в случае постоянной терапии стимуляторами эритропоэза. Для данных групп пациенток применение внутривенной терапии препаратами железа не только обосновано, но и клинически оправдано (5).

Препараты железа для перорального приема в лечении ЖДАБ

В настоящее время с целью лечения ЖДАБ перорально применяются две группы препаратов - препараты двухвалентного и трехвалентного железа (соли железа и железосодержащие комплексы соответственно), соответствующие требованию рекомендованного содержания данного микроэлемента (Таблица 1) (4):

Таблица 1. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., Вокалюк Р.М.(2002)

Основные препараты железа в виде солей представлены сульфатом железа, глюконатом, хлоридом, фумаратом, глицин сульфатом. Среди препаратов в виде железосодержащих комплексов имеются железополимальтозный комплекс, железосорбитоловый комплекс, протеин сукцинилат железа, желе-зо–сахаратный комплекс, выпускаемые под разными торговыми названиями. При назначении препарата учитывается количество двухвалентного железа в препаратах солей железа, с пересчетом дозы на эквивалент при назначении препаратов трехвалентного железа. Стандартная доза препаратов солей железа составляет 1-2 таблетки в сутки. Все препараты железа для перорального приема характеризуются разной биодоступностью, эффективностью и вызывают разные побочные эффекты ввиду различного количества содержащегося в них железа и наличия дополнительных компонентов, влияющих на фармакокинетику, а также различных лекарственных форм. Часть препаратов являются многокомпонентными и содержат вещества, усиливающие всасывание железа и улучшающие биодоступность препарата, а также витамины (аскорбиновая или фолиевая кислота, цианокобаламин). Наибольшей степенью абсорбции обладают препараты сульфата железа, а наименьшей глицинсульфата. Выбор препарата железа и оптимального режима его дозирования для конкретной пациентки должен определяться количеством содержащегося в нем железа, наличием дополнительных веществ, влияющих на биодоступность, эффективностью (темпы прироста уровня гемоглобина), переносимостью, и, безусловно, индивидуальным анамнезом пациентки, наличием противопоказаний (экстрагенитальных патологий), приемом сопутствующих препаратов, пищевой приверженностью. Все эти факторы следует рассматривать как по отдельности, так и в совокупности, поскольку каждый из них способен оказывать решающее влияние на эффективность лечения ЖДАБ. Большое количество ограничений и факторов, которые необходимо учитывать при назначении препарата и которые могут снизить эффективность лечения, свойственны солям железа; железосодержащие же комплексы, напротив, этих недостатков лишены(2). Препараты солей железа характеризуются очень низкими и переменными скоростями всасывания железа(2). Кроме того, на усваиваемость железа из этих препаратов очень сильно влияют многие сопутствующие факторы – от рациона до состояния здоровья пациентки. Например, запивание лекарств чаем , который в избытке потребляют многие беременные, при приеме солей железа приводит к образованию плохо растворимых комплексы с низкой их абсорбцией в кишечнике. Большое количество (до 30%) беременных имеют патологии со стороны ЖКТ (25), в связи с чем принимают антациды или ингибиторы протонной помпы, ухудшающие всасывание железа из солей. Хронические холециститы, дискинезии желчевыводящих путей, заболевания гепатобилиарной системы также ухудшают усвоение железа. Часто при беременности назначается прием препаратов магния, которые обладают способностью замедлять усвоение данного микроэлемента из препаратов двухвалентного железа. В таких случаях рекомендуется принимать соли железа в различное время с другими вышеуказанными медикаментами, а в идеале, для соблюдения приверженности к лечению – назначать препараты железосодержащих комплексов. Кроме того, у солей железа есть еще один недостаток: двухвалентное железо после поступления в кровь превращается в трехвалентное железо для последующего его включения в молекулу гемоглобина. Процесс превращения двухвалентного в трехвалентное железо благодаря потере одного электрона может сопровождаться образованием свободных радикалов, что обозначается, как оксидативный стресс, способный оказывать негативное влияние на физиологические процессы в различных органах и тканях (4).

Как соли, так и железосодержащие комплексы являются препаратами с доказанной эффективностью, однако по числу побочных эффектов и их выраженности последние имеют значительное превосходство перед препаратами двухвалентного железа. Среди побочных эффектов на фоне применения солей железа внутрь наиболее часто возникают тошнота, анорексия, металлический вкус во рту, запоры, реже – поносы. У 50% пациенток отмечаются такие нежелательные проявления со стороны ЖКТ, как диспепсия, рвота, запоры(2). Развитие запоров обусловлено, по всей вероятности, связыванием в кишечнике сероводорода, являющегося одним из стимулов кишечной перистальтики.(4). Для лучшей переносимости иногда рекомендуют принимать препараты солей железа во время еды или уменьшать их дозу, однако такая рекомендация может снижать эффективность лечения, поскольку всасывание железа улучшается при приеме лекарственных препаратов перед едой, а снижение дозы может привести к недостаточному для эффективной терапии ЖДАБ снабжению железом организма беременной.

Среди преимуществ препаратов железосодержащих комплексов (в частности, гидроксиполимальтозного комплекса) следует выделить следующие:

• Отсутствие перекрестного взаимодействия с любыми пищевыми продуктами и медикаментами, которые не оказывают влияния на всасываемость железа в виде трехвалентной формы из железосодержащих комплексов.
• Отсутствие прооксидантного действия, свойственного солям железа, поскольку в их состав входит трехвалентное железо, непосредственно использующееся для построения молекулы гемоглобина.
• Отсутствие выраженных побочных действий, свойственных препаратам двухвалентного железа, особенно со стороны ЖКТ (диспепсия, запоры, поносы).

Эффективность и безопасность применения железосодержащих комплексов, в частности, железо-сахаратного и железополимальтозного комплекса неоднократно изучалась различными исследователями, которые предполагали, что трехвалентное железо в составе химической структуры таких комплексов (Maltofer®/Ferrum Hausmann®/Ferranina® - 100 мг железа в сочетании с сахарами различной структуры -приобретает большую стабильность, а также в нормальных физиологических условиях обеспечивает лучшую усваиваемость ионов железа (III) слизистой кишечника по сравнению с двухвалентными солями железа(7). Первоначально полученные данные были противоречивыми – часть исследователей сообщала о низкой эффективности полимальтозного комплекса по сравнению с солями железа (16-19). Однако в то же время ( середина 2000-хх гг.) появились работы, иллюстрирующие, что биодоступность железа, усваивающегося из полимальтозного комплекса для синтеза гемоглобина не только сравнима с биодоступностью двухвалентных солей, но в ряде исследований даже превосходила их (12-15). Первые исследования, показавшие высокую биодоступность железо-полимальтозного комплекса, восходят к 1987г., когда Kaltwasser et al. (20) продемонстрировали значительное различие в биодоступности железосодержащего полимальтозного комплекса (III) по сравнению с двухвалентными соединениями (аскорбат железа или быстро высвобождающиеся соли двухвалентного железа). При приеме натощак абсорбция железа (III) ( гидроксиполимальтозный комплекс) была ниже, чем у железа (II)( аскорбата железа), что было продемонстрировано измерением содержания железа в организме в целом с одномоментными замерами концентрации железа в плазме ( кривые концентрации -1.2 ± 0.1%) по сравнению с аскорбатом железа (43.7 ± 7.1%). Однако после приема пищи, который не оказал существенного влияния на усваиваемость двухвалентного железа, абсорбция железа (III) из полимальтозного комплекса увеличилась до 8.8 ± 4.7%. При этом следует отметить, что прирост гемоглобина после приема терапевтической дозы в 100 мг в течение 28 дней был более выражен для двухвалентного железа, чем для полимальтозного комплекса (1.1 ± 0.3 г/л по сравнению с 0.68 ± 0.2 г/л) (20). Тем не менее, в 1993г Langstaff et al. (21) провели слепое двойное контролируемое рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность и одновременно переносимость железа ( III)(полимальтозного комплекса) и железа (II) ( стандартные соли двухвалентного железа). В этом исследовании супрафизиологические дозы железа ( 200 мг в день в составе полимальтозных комплексов и 180 мг в день в составе солей) назначались 126 взрослым пациентам на протяжении 9 недель. В течение первых двух триместров приема ( на 3 и 6 неделе соответственно) , действительно, прирост гемоглобина был значительно выше у пациентов, принимавших железо (II), однако по завершении 9-недельного курса уровень гемоглобина у пациентов, принимавшие железо ( III), достиг тех же значений, что и у пациентов из группы солей железа – разница между двумя группами была статистически незначительной (21).Это позволило предположить, что кривая биодоступности\усваиваемости трехвалентного железа нарастает кумулятивно, обеспечивая эффективный результат по завершении курса определенной продолжительности при назначении несколько более высокой суточной дозировки, чем для солей железа. Это наблюдение нашло отражение в последующих исследованиях. В немецком обзоре 2007 г Geisser P., подводящем итоги 25-летнего применения полимальтозного комплекса (Мальтофер), резюмируются важные составляющие, обеспечивающие эффективность и высокую усваиваемость из него железа ( III) : назначение данного комплекса вместе с приемом пищи в связи с особенностями кинетики препарата , а также в более высокой дневной дозе, чем для солей железа (8). В этом же обзоре отмечается лучшая переносимость Мальтофера по сравнению с солями железа, со ссылкой на исследования, которые показали более высокую степень приверженности пациентов к лечению данным комплексом вследствие низкой частоты побочных явлений со стороны ЖКТ. Пациенты, принимавшие полимальтозный комплекс, прекращали лечение досрочно реже, чем пациенты, принимавшие препараты двухвалентного железа(8). Эти же данные подтверждаются результатами индийского исследования Reddy PS et al, в ходе которого 100 женщин с лабораторно диагностированной ЖДА, были разделены на две группы, одна из которых принимала фумарат железа, а вторая - полимальтозный комплекс(9). Результаты оценивались по системе из нескольких параметров, как клинических (бледность кожных покровов, слабость, выраженность головокружений), так и лабораторных (биохимия, гемоглобин, цровень железа в плазме, ЖСС). Группа полимальтозного комплекса характеризовалась лучшей усваиваемостью железа, предсказуемостью гематологического ответа и наличием меньшего количества побочных эффектов, в том числе и со стороны ЖКТ. Помимо обоснования эффективности и безопасности применения полимальтозного комплекса по сравнению с солями железа, авторы сделали важный вывод касательно прогнозируемого гематологического ответа, поскольку невозможность предсказать гематологический паттерн при лечении препаратами трехвалентного железа часто использовалась как один из существенных аргументов в пользу применения солей железа (9). Индийское исследование представляет особый интерес именно в силу того, что эффект применения полимальтозного комплекса изучался для популяции, представляющей собой группу риска по ЖДА –женщин репродуктивного возраста. С начала 2000х гг. исследования сравнительной эффективности железа ( III) и железа ( II) для групп риска проводились сравнительно редко, и по их результатам окончательные выводы о однозначном преимуществе полимальтозного комплекса в лечении железодефицитной анемии беременных (ЖДАБ) сделаны не были (2), в силу противоречивости их результатов, даже полученных исследователями для практически однородной популяции в одном географическом регионе (22-24). Именно поэтому встречающиеся в библиотеке ВОЗ рекомендации и обзоры на данную тему и включают в себя только указания на предпочтительность назначения пероральных комплексов перед внутривенным введением препаратов железа, без выбора в пользу препаратов двух- или трехвалентного железа (10). Выбор в пользу солей или железосодержащих комплексов зависит не только от перечисленных ранее факторов, но и от рекомендаций соответствующих национальных органов здравоохранения. Данные 2007-2012г показывают, что в местных рекомендациях , как в индустриальных ,так и развивающихся странах, все чаще предпочтение отдается препаратм трехвалентного железа. Так, имеются сообщения пятилетней давности из Германии о эффективности полимальтозного комплекса в лечении ЖДАБ благодаря его существенной биодоступности (8), а Мексиканское общество Акушеров-Гинекологов в 2012 г включило полимальтозный комплекс в список рекомендованных препаратов для лечения ЖДАБ в дозе до 120 мг\день. Рекомендации, принятые в Мексике, где 20,6% беременных женщин (а в возрасте – 15-16 лет – 42,4% и 34,3% соответственно) страдают ЖДАБ, содержат прямое указание на то, что при непереносимости сульфата или фумарата железа, данный комплекс является наилучшей из возможных опций лечения. Лечение полимальтозным комплексом следует продолжать до достижения беременной женщиной целевых уровней гемоглобина (10,5г) и ферритина ( 300-360 мкг\дл) ( 3). Последнее слово в обосновании эффективности полимальтозного комплекса в лечении ЖДАБ – дело дальнейших исследований.

Выводы

Железодефицитная анемия ( ЖДА) является одним из наиболее распространенных дефицитов микроэлементов во всем мире, а последствия железодефицитной анемии беременных (ЖДАБ) могут быть губительными как для матери, так и для плода. В настоящее время общепринятыми критериями для постановки диагноза ЖДАБ являются определение уровня гемоглобина и уровня ферритина. При постановке диагноза ЖДАБ крайне важным является своевременное назначение железосодержащих препаратов в дозе, форме и с длительностью курса лечения ( часто не только во время беременности, но и после родов), которые позволят обеспечить потребность организма беременной в железе и полностью скорректировать состояние ЖДАБ. Стандартная рекомендованная ежедневная доза железа для лечения ЖДАБ составляет 60-80 мг\день на протяжении всей беременности, однако при тяжелых анемиях могут требоваться и более высокие дозы – 120мг в день и выше. Лечение следует начинать препаратами для перорального приема, и только при непереносимости последних, а также снижения усваиваемости железа ввиду некоторых патологий со стороны ЖКТ, может потребоваться назначение парентеральной терапии. Лечение может проводиться как препаратами солей железа (Fe (II), так и железосодержащими комплексами Fe(III). Поскольку соли железа имеют больше побочных эффектов и ограничений по приему, все большее распространение получает назначение железосодержащих комплексов (полимальтозных комплексов), которые переносятся пациентками лучше, а по эффективности не уступают препаратам двухвалентного железа. При непереносимости солей железа рекомендуется назначение железосодержащего полимальтозного комплекса. Эксперты всего мира должны выработать консенсус по лечению ЖДАБ с учетом возможных опций лечения, противопоказаний и сопутствующих патологий, распространенности ЖДАБ в зависимости от региона, а также эффективности и безопасности каждого из возможных методов терапии.

Список литературы

1. Zhou SJ, Gibson RA, Crowther CA, et al. Effect of iron supplementation during pregnancy on the intelligence quotient and behavior of children at 4 y of age: long-term follow-up of a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2006; 83: 1112-1117.
2. Iron Deficiency Anaemia in Pregnancy and Postpartum: Pathophysiology and Effect of Oral versus Intravenous Iron Therapy.Alhossain A. Khalafallah,Amanda E. Dennis, Journal of Pregnancy,Volume 2012 (2012)
3. Review by expert group in the diagnosis and treatment of anemia in pregnant women. Federación Mexicana de Colegios de Obstetricia y Ginecología.Montoya Romero Jde J, Castelazo Morales E, Valerio Castro E, Velázquez Cornejo G, Nava Muñoz DA, Escárcega Preciado JA, Montoya Cossío J, Pichardo Villalón GM, Maldonado Aragón A, Santana García HR, Fajardo Dueñas S, Mondragón Galindo CG, García Lee T, García A, Hernández de Morán M, Chávez Güitrón LE, Jiménez Gutiérrez C; Federación Mexicana de Colegios de Obstetricia y Ginecología. Ginecol Obstet Mex. 2012 Sep;80(9):563-80.
4. Стратегия и тактика ведения больных железодефицитной анемией. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., Вокалюк Р.М. Русский медицинский журнал, Санкт-Петербург ,2002, номер 445.
5. Anemia and Iron Deficiency in Pregnancy.Alexander Krafft, Laura Murray-Kolb, Nils Milman, Journal of Pregnancy, Volume 2012 (2012).
6. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. Sant-Rayn S Pasricha, Stephen C Flecknoe-Brown, Katrina J Allen, Peter R Gibson, Lawrence P McMahon, John K Olynyk, Simon D Roger, Helen F Savoia, Ramdas Tampi, Amanda R Thomson, Erica M Wood and Kathryn L Robinson.Med J Aust 2010; 193 (9): 525-532.
7. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: A Clinical Overview. Palacios Santiago, Scientific World Journal. 2012
8. Safety and efficacy of iron(III)-hydroxide polymaltose complex / a review of over 25 years experience.Geisser P. Arzneimittelforschung. 2007;57(6A):439-52.
9. Evaluation of efficacy and safety of iron polymaltose complex and folic acid (Mumfer) vs iron formulation (ferrous fumarate) in female patients with anaemia.Reddy PS, Adsul BB, Gandewar K, Korde KM, Desai A. J Indian Med Assoc. 2001 Mar;99(3):154-5.
10. Walraven G. Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy: RHL commentary (last revised: 20 June 2007). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: World Health Organization.
11. Khalafallah, A. Dennis, J. Bates et al., "A prospective randomized, controlled trial of intravenous versus oral iron for moderate iron deficiency anaemia of pregnancy," Journal of Internal Medicine, vol. 268, no. 3, pp. 286–295, 2010.
12. Jacobs P, Fransman D, Coghlan P. Comparative bioavailability of ferric polymaltose and ferrous sulphate in iron-deficient blood donors. Journal of Clinical Apheresis. 1993;8(2):89–95.
13. Bordelaa JR, Cicero RE, Dibildox MM, Sotres DR, Gutierrez RG. IPC versus Iron sulphate in the treatment of iron deficiency in infants. Revues Médicales Pédiatriques. 2000;67:63–67.
14. Jacobs P, Johnson G, Wood L. Oral iron therapy in human subjects, comparative absorption between ferrous salts and iron polymaltose. Journal of Medicine. 1984;15(5-6):367–377.
15. Ozsoylu S, Ozbek N. Bioavailability of iron. Experimental Hematology. 1991;19(10):p. 1065
16. Mehta BC. Failure of oral iron therapy in treatment of iron deficiency anemia: pharmaceutical iatrogenic cause. Indian Journal of Medical Sciences. 2001;55(3):157–158.
17. Mehta BC. Iron hydroxide polymaltose: iatrogenic cause of persistent iron deficiency anemia despite continous iron therapy. Journal of the Association of Physicians of India. 2002;50:279–280.
18. Bichile SK, Kumar V. Persistent iron deficiency anemia. The Journal of the Association of Physicians of India. 2002;50:617–618.
19. Ruiz-Argüelles GJ, Díaz-Hernández A, Manzano C, Ruiz-Delgado GJ. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia. Hematology. 2007;12(3):255–256.
20. Kaltwasser JP, Werner E, Niechzial M. Bioavailability and therapeutic efficacy of bivalent and trivalent iron preparations. Arzneimittel-Forschung. 1987;37(1):122–129.
21. Langstaff RJ, Geisser P, Heil WG, Bowdler JM. Treatment of iron-deficiency anaemia: a lower incidence of adverse effects with Ferrum Hausmann than ferrous sulphate. British Journal of Clinical Research. 1993;4:191–198.
22. Rajadhyaksha GC, Shahani S, Pawar D. Evaluation of efficacy and tolerability of iron polymaltose complex tablets in iron deficiency anaemia during pregnancy. JAMA India. 2000;3:53–55.
23. Reddy PSN, Adsul BB, Gandewar K, Korde KM, Desai A. Evaluation of efficacy and safety of iron polymaltose complex and folic acid (Mumfer) vs iron formulation (Ferrous Fumarate) in female patients with anaemia. Journal of the Indian Medical Association. 2001;99(3):154–155.
24. Mehta BC. Iron hydroxide polymaltose—cause of persistent iron deficiency anemia at delivery.Indian journal of medical sciences. 2001;55(11):616–620.
25. Стан здоров"я жіночого населення України за 2004 рік –МОЗ України,2005 -232с.