КЕТАНОВ (кеторолак трометамин) и послеоперационное обезболивание в различных областях хирургии (рандомизированные контролируемые исследования)

Одним из наиболее часто используемых из них является кеторолак трометамин. С конца 80-х годов стали появляться исследования по использованию этого препарата в различных областях хирургии для устранения средней и сильной послеоперационной боли.

Кеторолак трометамин представляет собой производное пирроло-пиррола, новая α-замещенная арилуксусная кислота, cтруктурно близкая к в препаратам толметин и зомепирак.

В качестве примера приводим результаты теста Кетанова (Ranbaxy, India) на соответствие международным стандартам качества (табл.1).

Таблица 1

Препарат может вводиться как перорально, так и парентерально (внутривенно и внутримышечно).

Из фармакокинетических данных обращает на себя внимание быстрая абсорбция кеторолака в желудочно–кишечном тракте. Его максимальная концентрация в плазме после перорального приема отмечается на 30-40 минуте, при внутримышечном введении – на 45-50 минуте. Биодоступность препарата приближается к 100%. Кумуляции препарата при многократном введении не наблюдается. Кеторолак почти полностью связывается с белками. Основной путь метаболизма – конъюгация с глюкуроновой кислотой. Побочный путь метаболизма представлен пара-гидроксилированием. 90% препарата выводится с мочой, а 10% с калом. Назначение препарата больным с почечной недостаточностью требует уточнения дозировки.

Для оценки клинического эффекта кеторолака трометамина в различных областях хирургии нами проведена оценка обзоров, метаанализов и рандомизированных контролируемых исследований по использованию кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания из компьютерной базы PubMed, а также источников из некоторых периодических изданий СНГ («Анестезиология и реаниматология», «Біль, знеболювання і інтенсивна терапія», «Медичні перспективи», «Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва») по использованию препарата Кетанов (Ranbaxy, Индия).

Обзоры

Уже в обзоре Litvak KM, McEvoy GK. в 1990 году [i] были оценены химическое строение, фармакология, фармакокинетика, взаимодействие с другими лекарственными средствами и побочные эффекты кеторолака трометамина (КТ). Отмечалось, что препарат проявляет противовоспалительную, аналгетическую и антипиретическую активность. Хотя точные механизмы не были определены, однако предполагалось, что его действие опосредуется простагландиновыми механизмами. После перорального, внутримышечного и внутривенного введения кеторолак и его метаболиты экскретировались преимущественно с мочой. Кеторолак трометамин был использован для обезболивания болей средней и сильной интенсивности после абдоминальных гинекологических, ортопедических и урологических операций. Использование препарата было уместным при острой почечной колике, травматической боли, висцеральной боли при раке. При внутримышечном введении эффективность обезболивания была сопоставима с действием меперидина, пентазоцина и морфина. Среди наиболее частых побочных эффектов при кратковременном введении препарата отмечались эффекты на нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Однако, их вираженность была незначительной и имела место у 39% пациентов. В отличие от опиоидов, кеторолак не проявлял толерантности и физической зависимости при длительном применении. Совместное использование кеторолака трометамина с наркотическими аналгетиками не сопровождалось побочными эффектами. Для кратковременного обезболивания рекомендовалась дозировка кеторолака внутримышечно 30-60 мг. КТ является аналогичным по эффективности морфину и меперидину для лечения послеоперационной боли сильной и средней интенсивности. При его введении отсутствует респираторная депрессия, имеющаяся у опиатов, но присущи все положительные эффекты этих препаратов.

О преимуществах совместного назначения кетролака и наркотических аналгетиков говорит в своем обзоре Mason HH.(1993) [ii]. Говоря о совместном использовании кеторолака трометамина с морфина сульфатом и трансдермальным фентанила цитратом, указывалось на необходимость рассмотрения с медсестрами вопросов терапевтических и побочных эффектов этих препаратов на боль и вентиляцию, длительной оценки боли, а также раннего распознавания и лечения респираторной депрессии.

Большое значение учета побочных реакций приводится в обзоре Nuutinen LS с соавт (1993) [iii], в котором также уделяется большое внимание изучению соотношения польза-риск при использовании данной группы препаратов. Отмечено, что НСПВП препараты обеспечивают хорошее обезболивание после мышечно-скелетной травмы и оперативных вмешательств. Эти препараты могут использоваться в качестве препаратов выбора для обезболивания и снижения количества опиатов при совместном применении. Это позоляет избежать респираторной депрессии при использовании опиатов, также их негативного влияния на ЦНС. Несмотря на преимущества кеторолака трометамина, спектр его побочных эффектов достаточно широк. Это влияние на желудочно-кишечный тракт, печень, почки, способность усиливать до- и послеоперационную кровоточивость и вызывать аллергические реакции. Связь этих эффектов с простагландиновым синтезом позволяет крайне осторожно подходить к назначению кеторолака у больных астмой, аллергией на аспирин и НСПВП, атопических аллергиях, пептической язве и коагуляционных. нарушениях. Это особенно касается возрастных пациентов, для чего требуются более детальные исследования.

Изучению кеторолака трометамина у детей посвящен обзор Forrest JB с соавт. (1997) [iv], который отмечает, что кеторолак у детей также эффективен как морфин и более эффективен в сравнении с кодеином. Среди различий в фармакокинетике препаратов у детей отмечен в 2 раза больший объем распределения. Плазменный клиренс также выше у детей, что, вероятно, связано с более низким связыванием с плазменными белками. Однако, период полужизни кеторолака сходен у детей и взрослых в результате того, что показатель прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален плазменному клиренсу. Это различие в фармакокинетике показывает необходимость относительно больших дозировок препарата у детей, но интервал введения должен оставаться тем же. Рекомендуемые дозировки при внутривенном введении у детей 0.5 мг/кг, с последующим переходом либо на болюсные инъекции 1.0 мг/кг каждые 6 часов либо на внутривенную инфузию 0.17 мг/кг/ч. Максимальная дневная дозировка 90 мг, максимальная длительность лечения 48 часов. Рекомендуемая пероральная дозировка 0.25 мг/кг до максимума 1.0 мг/кг/день с предельно допустимой длительностью лечения 7 дней. Более старшие дети требуют несколько более низких дозировок, в то время как новорожденные и маленькие дети достигают такого же уровня обезболивания при более высоких дозах. Препарат не рекомендуется использовать у детей до 1 года. Совместное использование с опиатами позволяет повысить эффективность обезболивания, снизить частоту респираторной депрессии, тошноты и рвоты, кишечной непроходимости. Восстановление функции кишечника в адоминальной хирургии идет быстрее. Кеторолак обратимо угнетает циклооксигеназу и способствует снижению гиперсенситизации тканевых ноцицепторов, имеющую место после хирургического вмешательства. Ему присущ обратимый антитромбоцитарный эффект, что связано с подавлением синтеза тромбоксана. Время кровотечения несколько увеличивается, но в большинстве случаев в пределах нормальных величин. Это более важно после тонзиллэктомии, но в других областях хирургии его использование не связано с риском повышения кровоточивости.

По данным Fiedler MA. (1997) [v] отмечает, что кеторолак действует намного дольше морфина и меперидина, хотя время развития эффекта длительнее. Хотя использование препарата является в значительной степени безвредным, тем не менее учет факторов риска, которые хорошо понятны, позволяет клиницистам сделать его использование безопасным. Тщательный отбор пациентов для введения кеторолака может повысить эффективность терапии, снизить дозы опиатов, уменьшить их побочные эффекты, улучшить качество аналгезии и ускорить восстановление и выписку больных из отделений интенсивной терапии.

В обзоре Jain KK. (2000) проводится сравнение кеторолака с селективным ингибитором ЦОГ-2 парекоксибом и отмечается сходная клиническая эффективность при несколько более высоком уровне побочных эффектов у кеторолака трометамина [vi].

В русскоязычной литературе првлекает внимание обзор Лебедевой Р.Н. с соавт. (1996) [vii], в котором уделено внимание как фармакокинетике и клинической эффективности препарата, так и подробному рассмотрению его эффектов на центральную нервную, сердечно-сосудистую, дыхательную, свертывающую системы больного, а также его влияние на желудочно-кишечный тракт. Завершен обзор упоминанием побочных эффектов, возможных при его использовании.

Метааанализы

Проведена сравнительная оценка однократной дозы инъекционного или перорального кеторолака и петидина [viii] с использование критериев number-needed-to-treat (NNT) для больных, достигших по крайней мере 50% обезболивания, а также number-needed-to-harm (NNH) для оценки безопасности обезболивания. В отношении кеторолака для анализа были взяты 14 исследований, которые соответствовали критериям включения (6 из них - с использованием внутримышечного введения препарата, и 8 – перорального). Для в/м использовалась доза 30 мг (176 больных), NNT составил 3.4 (2.5-4.9). Большинство иследований, оцениващих пероральное введение кеторолака содержали дозировку 10 мг. У этих больных NNT составил 2.6 (2.3-3.1). Согласно выводам авторов пероральный кеторолак в дозе 10 мг был по крайней мере также эффективен, как и 30 мг при внутримышечном введении. Только при введении пероральной формы было отмечено больше побочных эффектов в сравнении с плацебо с NNH для любого побочного эффекта составившим 7.3 (4.7-17).

Изучение эффективности НСПВП в практике челюстно-лицевой хирургии [ix], которое включило исследования с 1975 по август 1996 года по ключевым слова "боль", "аналгетики", "стоматология" привели к нахождению 294 статей, из которых 33 соответствовали критериям включения. Показано, что из всех нестероидных противовоспалительных препаратов использование дифлунизала, флурбипрофена, ибупрофена и кеторолака является более эффективным, чем традиционно использующиеся в челюстно-лицевой хирургии комбинации ацетаминофена (600 или 650 мг) с кодеином (60 мг).

Многоцентровые исследования

Пероральный кеторолак (10 мг) показал свое преимущества над пероральными комбинациями ибупрофен (425 мг) – парцетамол (325 мг) и декспропоксифен (65 мг) - парацетамол (400 мг) [x].

Рандомизированные контролируемые исследования

Ортопедия и травматология

Сравнительное изучение аналгетической эффективности кеторолака трометамина при внутривенном введении 30 или 60 мг и 2 г пропацетамола (парентеральная форма парацетамола) при тотальном эндопротезировании коленного или тазобедренного сустава показало сходную картину [xi].

Другим способом использования кеторолака трометамина является его местное применение. Нахождение в последние годы периферических опиатных рецепторов сделало периферическую аналгезию одним из самых динамично развивающихся разделов послеоперационного обезболивания. Так, было изучено внутрисуставное введение кеторолака при артропластике коленного сустава. Совместное применение 30 мг кеторолака и 3 мг морфина этим путем позволяет получить значительно лучшую аналгезию в сравнении с плацебо и каждым из препаратов в отдельности, что может быть доказательством их синергического эффекта [xii]. Выраженная эффективность внутрисуставного введения кеторолака в дозе 5 мг перед системным использованием 10 мг этого же препарата была показана также в работе Convery PN с соавт. (1998) [xiii]. Внутрисуставное введение кеторолака трометамина повышал комфорт пациентов при амбулаторной артроскопии коленного сустава [xiv].

При тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава в условиях спинальной анестезии использование кеторолака в дозе 30 мг с последующей внутривенной инфузией 90 мг/15.5 ч было также эффективно, как и использование диклофенака и кетопрофена. Критерием сравнительной оценки обезболивания было кумулятивное потребление фентанила посредством контролируемой –пациентом аналгезии (КПА) [xv].

При артроскопически сопровождаемой реконструкции передней крестообразной связки коленного сустава использование кеторолака трометамина в дозе 20 мг перорально с последующим переходом на поддерживающую дозу 10 мг превышало по эффективности гидрокодон с ацетаминофеном.

Среди работ, посвященных использованию кеторолака трометамина в виде опережающего обезболивания не во всех исследованиях показана его эффективность, например, при внутривенном введении 30 мг [xvi].

Среди других путей введения кеторолака можно отметить использование препарата в качестве компонента внутривенной регионарной анестезии с лидокаином, что позволило повысить эффективность метода в отношении контроля за турникетной и послеоперационной болью [xvii].

Целая серия работ посвящена сравнительной оценке эффективности кеторолака трометамина с опиатными аналгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами. Так, использование кеторолака показало преимущества перед плацебо при обезболивании ортопедических операций с обеспечением аналгезии по крайней мере аналогичной меперидину. Немаловажным является и вывод авторов о том, что кеторолак трометамин лучше переносится больными, чем меперидин [xviii]. Еще одним подтверждением не меньшей эффективности кеторолака трометамина и меперидина в ортопедической практике при лучшей переносимости первого является работа других авторов [xix]. Установлено, что 10 мг в/в кеторолака равны по эффективности в первые 2 часа после артроскопии коленного сустава 100 мг ректального диклофенака [xx]. В то же время, кеторолак при пероральном использовании является эффективной альтернативой парентеральным опиатам в лечении боли после хирургических вмешательств на бедре и колене при возможности использовать такой путь введения [xxi]. В работе испанских авторов показана лучшая эффективность перорального кеторолака (10 мг 4 раза в день в течение 4 дней) с сравнении с дифлунизалом [xxii]. В работе шведских авторов проводится сравнение кеторолака трометамина перорального 10 мг с комбинированным аналгетиком Долероном (150 мг декстропропоксифена напсилата + 350 мг аспирина + 150 мг феназона) 2 таблетки. В течение 6 часов после приема кеторолака и Долерона 80 и 82% больных соответственно были адекватно обезболены. 82% больных в группе кеторолака и 76 % в группе Долерона не испытывали побочных эффектов. Препараты признаны равно эффективными для обезболивания средней и сильной послеоперационной боли после ортопедических операций [xxiii]. Показана также эффективность перорального кеторолака 10 мг при обезболивании после менискектомии у больных, которые имели по крайней мере боль средней интенсивности, в сравнении с дифлунизалом 500 мг [xxiv].

В отдельных исследованиях проводится сравнительная оценка эффективности кеторолака трометамина в зависимости от объема оперативного вмешательства. В частности, указывается что препарат эффективен как при больших, так и при малых оперативных ортопедических вмешательствах, хотя принципиальным эффектом при обширных операциях было скорее уменьшение потребности в наркотических аналгетиках, а при малых оперативных вмешательствах - непосредственно лучшая аналгезия [xxv].

Возрастные аспекты послеоперационного обезболивания кеторолаком поднимаются в работе, где у пожилых пациентов (старше 65 лет) препарат показал свою эффективность в сравнении с папаверином с последующим переходом на пероральное применение ацетаминофена и декстропропоксифена [xxvi].

Наконец, есть единичные исследования, в которых авторами ставится под сомнение способность кеторолака трометамина в виде моноаналгезии контролировать боль после крупных ортопедических операций, а также подтверждается отсутствие различий в отношении эффективности и скорости наступления аналгезии между внутримышечным и внутривенным путями введения исследуемого препарата [xxvii]. Возможные режимы использования кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания в ортопедии и травматологии представлены в таблице 2.

Таблица 2

Варианты клинического применения кеторолака трометамина в ортопедии и травматологии

Челюстно-лицевая хирургия

Большая серия работ посвящена использованию кеторолака при операциях в челюстно–лицевой области.

Наибольшее количество работ посвящено сравнению эффективности кеторолака с другими нестероидными противовоспалительными препаратовми и их комбинациями. Сравнение эффективности перорального введения кеторолака (10 и 20 мг) и кетопрофена (50 мг) показало, что при недостоверной разнице двух дозировок кеторолака, обе они превышали эффективность кетопрофена. Главными факторами, влияющими на использование дополнительной медикации был выбор аналгетика и наличие послеоперационного воспаления [xxviii]. Внутривенный и пероральный кеторолак проявлял одинаковую эффективность при лечении зубных каналов [xxix]. При удалении третьего моляра нижней челюсти эффективность 10 мг препарата была равна примерно 8-16 мг лорноксикама [xxx]. Эта же дозировка превосходила по эффективности комбинацию 10 мг гидрокодона и 1000 мг ацетаминофена при удалении вросшего моляра с меньшим количеством побочных эффектов [xxxi]. При челюстно–лицевых операциях установлена одинаковая эффективность кеторолака и диклофенака [xxxii]. Сравнение нескольких пероральных нестероидных препаратов, а именно кеторолака (10 и 20 мг), ибупрофена 400 мг, ацетаминофена (600 мг) и комбинации ацетаминофена 600 мг и кодеина 60 мг показало, что первые два препарата равно эффективны и имеют преимущество перед использованием чистого парацетамола и его комбинаций. Все активные группы превышали плацебо, а частота побочных эффектов была в них сходной [xxxiii]. Сходная работа сравнивала эффекты кеторолака трометамина в тех же дозировках (10 и 20 мг), аспирина 650 мг, комбинации ацетаминофена 600 мг и кодеина 60 мг, а также плацебо после удаления вросшего третьего моляра. Кеторолак значительно превосходил по эффективности комбинацию ацетоминофен-кодеин, а также аспирин. Его аналгетический эффект устанавливался через 1 час и держался в течение 6 часов. Аналогичная ситуация была и с поддерживающей дозировкой кеторолака. Частота побочных эффектов в группах кеторолака и аспирина был в 4 раза меньшей [xxxiv].

Кеторолак не только уменьшает послеоперационную боль при включении его в индукцию при челюстно-лицевых операциях в дозе 10 мг, но и уменьшает отек мягких тканей [xxxv].

Fricke JR с соавт. при сравнительной оценке обезболивания кеторолака и меперидина в разных дозировках при удалении 3 и более третьих моляров, один из которых был вросшим в кость нижней челюсти, установили, что 30 и 90 мг кеторолака были равно эффективны и превосходили 10 мг кеторолака и 50 и 100 мг меперидина. Кроме того, побочные эффекты были отмечены у 17 % больных при использовании кеторолака и у 59% при использовании меперидина [xxxvi]. Возможные режимы использования кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания в челюстно-лицевой хирургии представлены в таблице 3.

Таблица 3

Варианты клинического применения кеторолака трометамина в челюстно-лицевой хирургии

Гинекология и акушерство

После амбулаторной хирургии в основном используются пероральные формы кеторолака трометамина. При сравнении перорального приема кеторолака в режиме 10 мг каждые 6 часов и комбинации гидрокодеина с ацетаминофеном после амбулаторной артроскопии и лапароскопического лигирования маточных труб в многоцентровом исследовании не было показано преимуществ какой-либо одной из комбинаций аналгетиков [xxxvii]. Кеторолак является равным по эффективности ректальному введению 100 мг индометацина при амбулаторных гинекологических операциях и операциях на молочной железе небольшого объема [xxxviii]. Он же предствляет реальную альтернативу наркотическим аналгетикам (меперидину) при введении 30 мг каждые 4-6 часов с последующим переходом на пероральную форму 10 мг каждые 4-6 часов по необходимости [xxxix]. В/м введение кеторолака значительно снижает дозировку морфина при контролируемом пациентом обезболивании, их аналгетические эффекты суммируются. Дозировки: нагрузочная доза 30 мг c последующим введением по 15 мг каждые 6 часов или нагрузочная доза 60 мг с последующим введением по 30 мг каждые 6 часов [xl].

Кеторолак може обеспечить эффективную аналгезию после больших лапаротомических гинекологических оперативных вмешательств при использовании 30 мг в/м с последующим переходом на пероральное применение 10 мг препарата каждые 4 часа [xli]. Было проведено изучение внутривенных форм кеторолака трометамина (10 и 30 мг) в сравнении с морфином сульфатом (2 и 4 мг) после больших гинекологических операций. Вторая дозировка вводилась не ранеее 15 мин после первой. Пациенты, нуждавшиеся в дополнительном обезболивании в течение 6 часового периода после введения, исключались из исследования. Не отмечено различий в площади по кривой время-эффект для интенсивности боли или обезболивания. В каждой из групп 70-80% были исключены в течение 1 часа, а 90% в течение 3 часов после введения начальной дозировки аналгетика из-за неадекватной аналгезии. При использовании указанных дозировок ни один из препаратов не был в состоянии контролировать сильную боль в раннем послеоперационном периоде. Частота головокружений в группе кеторолака была ниже. Серьезных побочных эффектов отмечено не было [xlii]. При обезболивании после абдоминальной гистеректомии внутривенный кеторолак в дозе 30 мг в первые 12 часов после операции уступал по аналгетической активности 100 мг трамадола. Однако, при использовании трамадола отмечался высокий уровень послеоперационной тошноты [xliii]. В наших работах также проводилось сравнении введения Кетанова по 30 мг и трамадола 100 мг внутримышечно по графику и было установлено что при сравнимой эфективности в отношении обезболивания, динамика экскреции катехоламинов, серотонина и гистамина была предпочтительной в группе кеторолака [xliv]. Кроме того, было установлено, что Кетанов преимущественно устраняет висцеральный компонент боли после абдоминальной гистеректомии [xlv]. Недавнее исследование показало, что использование внутривенного кеторолака обладает опиатсберегающим эффектом (на 30%) при совместном его использовании с контролируемой пациенткой эпидуральной аналгезией. Его введение мало влияло на качество обезболивания, но уменьшало количество связанных с опиатами побочных явлений и влияло на исход лечения [xlvi]. Другой возможностью повысить эффективность обезболивания после кесарева сечения является совместное использование кеторолака и эпидурального введения морфина. Эта комбинация позволяет усилить эффект опиатов без потенцирования побочных эффектов [xlvii]. Возможные режимы использования кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания в гинеклогиии и акушерстве представлены в таблице 4.

Таблица 4

Варианты клинического применения кеторолака трометамина в гинекологии и акушерстве

Педиатрия

Изучение кеторолака трометамина в педиатрической практике позволило сделать вывод, что он сравним с морфином для послеоперационного обезболивания и его применение не сопровождается патологической кровоточивостью и нарушением ренальных функций, однако у некорых пациентов его использование сопровождалось тошнотой и рвотой [xlviii]. В отделении интенсивной терапии для адекватного обезболивания предлагается такая схема: внутривенное введение кеторолака 1,2 мг/кг (болюс) + 0,21 мг/кг/ч (продленная инфузия) или совместная инфузия фентанила 1 мкг/кг/ч + кеторолак 0,21 мг/кг/ч [xlix]. Следует отметить, что послеоперационная аналгезия при введении кеторолака развивалась у детей 3-12 лет медленнее, но сохранялась более длительно [l]. При использовании внутривенного введения кеторолака в дозе 0,9 мг/кг и морфина 0.1 мг/кг после индукции общей анестезии до начала хирургического вмешательства у детей 5-15 лет установлено, что эти препараты были равно эффективны по обезболивающему эффекту, а частота возникновения тошноты и рвоты была меньше в группе кеторолака [li]. Обощая вышеизложенная в таблице 5 представлены некоторые возможные варианты использования кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания в педиатрической практике

Таблица 5

Варианты клинического применения кеторолака трометамина в педиатрии

Офтальмология

Для обезболивания после фоторетрактивной кератектомии местно использовали кеторолак трометамин 0,5% офтальмологический раствор (Акулар) по 1 капле раствора сразу после окончания операции и 3 дня 4 раза в день. В результате достигнуто лучшее обезболивание, меньше время неполного обезболивания, реже встречались нарушения сна и дикомфорт глаза [lii]. Другими авторами была показана аналогичная методика введения 0,5% офтальмологического кеторолака без консерванта после радиальной кератотомии, что позволило повысить качество жизни больных и уменьшить потребность в пероральных аналгетиках [liii], [liv]. В другом исследовании при использовании эксимерного лазера для фоторетрактивной кератектомии не выявлено различий между топическим использованием кеторолака и водным раствором индометацина [lv]. Кеторолак показал при в/в введении 30 мг сразу после операции по поводу коcоглазия лучшую эффективность до 5 послеоперационного часа в сравнении с пероральными формами ацетаминофена (650 мг) или ибупрофена (600 мг), что ускоряло заживление швов и выписку из стационара [lvi].

Таблица 6

Варианты клинического применения кеторолака трометамина в офтальмологии

Хирургия

При лапароскопическом вправлении паховой грыжи показана одинаковая эффективность интраоперационного назначения 60 мг в/в кеторолака и 800 мг ибупрофена за 1 час до операции [lvii]. Сравнительная оценка кетанова и трамала у больных абдоминального и сосудистого профилей показало не меньшую, а в некоторых случаях большую эффективность кетанова в сравнении с трамалом [lviii].

Эффективность в амбулаторной хирургии при использовании кеторолака в/в 30 мг дважды, с последующим в/в введением 10 мг каждые 30 мин по необходимости до достижения обезболивания (максимально 6 доз) с переходом на пероральный кеторолак эффект развивается медленнее в сравнении с фентанилом, но отмечалось меньше побочных эффектов [lix] Кеторолак проявил также значительные морфин сберегающие эффекты при его использовании посредством контролируемой-пациентом аналгезии [lx]. КТ показал свою эффективность как при самостоятельном назначении, так и комбинации с трансдермальным фентанилом [lxi] Использование препарата до или после операции лапароскопической холецистектомии продтвердило, что КТ значительно улучшает качество послеоперационного обезболивания и переход к пероральным аналгетикам [lxii]. Кеторолак используется также в виде свечей для обезболивания после абдоминальной ходецистектомии. Особенно это актуально в таких клинических ситуациях, когда обезболивание должно быть достигнуто в минимально короткий срок и поддерживаться или улучшаться единственным путем введения [lxiii] Важным представляется сравнительная оценка болюсного и непрерывного введения кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания. Показано, что оба способа введения обеспечивают повышение эффективности конролируемого пациентом обезболивания морфином и являются адекватным методом для обезболивания после больших оперативных вмешательств [lxiv]. Использование в/м 30 мг кеторолака с последующей инфузией 2 мг/ч приводило к улучшению обезболивания и уменьшению уровня кортизола в плазме со 2 по 6 час после операции, что позволило сделать вывод о том, что периоперационная инфузия кеторолака является легким, полезным и безопасным методом аналгезии, который не оказывает большого влияния на гормонально-метаболический ответ на операционную травму и не имеет отрицательного влияния на гемостаз и ренальные функции [lxv]. Кеторолак является хорошим дополнением к сбалансированной аналгезии, которая включает блокаду межреберных нервов бупивакаином и внутривенная контролируемая пациентом аналгезия морфином [lxvi]. Использование кеторолака оправдано в качестве премедикации со скополамином при выполнении кардиохирургических вмешательств [lxvii]. При резекции кишечника кеторолак вызывал 40% сберегающий эффект при совместном использовании с КПА морфином [lxviii], что особенно важно у пациентов с возможными осложнениями при введении наркотичесик препаратов.

В легочной и сердечно-сосудистой хирургии кеторолак проявил себя как эффективный и безопасный в отношении артериального давления, газов крови и функции легких аналгетик для обезболивания после хирургических вмешательств большого объема у стабильных больных [lxix]. В/м введение кеторолака по 30 мг и морфина по 10 мг показало большую эффективность в первый послеоперационный день морфина, но во вторые сутки эти препараты обеспечивали одинаковую аналгезию. Не отмечено повышения кровопотери при использовании кеторолака, хотя отмечались нарушения функции тромбоцитов, не отмечалось выраженных побочных эффектов [lxx]. Сравнение кеторолака 10 и 30 мг с петидином 100 мг показало, что только в первые 2 часа петидин имел преимущества из-за более быстрого развития эффекта. 30 мг кеторолака были аналогичны по эффекту 100 мг петидина, 10 мг кеторолака были несколько менее эффективны. Не отмечено серьезных побочных эффектов [lxxi]. Сравнение кеторолака 30 мг и морфина (6 и 12 мг) при повторном введении по требованию до 20 доз или 5 дней показали, что 30 мг кеторолака были сравнимы с 12 мг морфина и превышали 6 мг. По всем исследуемым параметрам (средней интенсивности боли за время наблюдения, средней эффективности обезболивания, среднему количеству дополнительной медикации, а также проценте больнынх, которые были исключены из исследования из-за неадекватности терапии). Наконец, снова отмечена меньшая частота побочных эффектов в групепе кеторолака [lxxii].

Имеются единичные публикации по эффективному использованию кеторолака трометамина для обезболивания в лор-клинике в виде опережающего обезболивания 0,4 мг/кг за 10 мин в/в до пластики носовой перегородки [lxxiii], а также в спинальной хирургии. В частности кеторолак при хирургии межпозвоночных дисков в виде внутривенной КПА использовался для оценки эффективности инфильтрации раны различными местными анестетиками [lxxiv].

Таблица 7

Варианты клинического применения кеторолака трометамина в хирургии

Разное

При сравнении широкого спектра пероральных (2,4-200 мг) и внутримышечных (5-90 мг) дозировок кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания было показано, что начиная с 10 мг пероральный кеторолак превышал по эффективности плацебо, а 10 мг были эквивалентны 10 мг морфина. 90 мг в/м кеторолака были аналогичны 12 мг в/м морфина, а все дозировки 30, 60, 90 мг превышали по эффективности 6 мг морфина в/м. В/м 10 и 30 мг препарата имели преимущества над 50 и 100 мг меперидина. В дозировка 2,5 и 5 мг препарат был менее эффективен. 10 мг и более приводили к быстрому установлению эффекта, а 90 мг давали пролонгированное обезболивание. Кеторолак хорошо переносился, а уровень побочных эффектов был в основном ниже, чем при использовании опиатных аналгетиков [lxxv].

В сходной работе при сравнительной оценке 30 и 90 мг кеторолака и 50 и 100 мг меперидина для лечения средней и сильной послеоперацицонной боли кеторолак 30 и 90 мг значительно превосходил 50 мг меперидина в 6 из 9 показателей эффективности. Всемя установления и пиковый аналгетический эффекты были эквивалентны. Кеторолак также обеспечивал значительно более длительный аналгетический эффект, если измерять его по проценту больных, которые закончили исследование из-за неадекватного обезболивания. Частота побочных эфектов разнилась незначительно. Продленная эффективность в/м кеторолака вместе с уменьшенным риском респираторной депрессии предполагает целесообразность его использования для послеоперационного обезболивания [lxxvi].

Сравнение в/в вкеторолака (30 и 10 мг) и морфина сульфата (4 и 2 мг) после больши оперативных вмешательств при возможности получить вторую дозу через 15 минут по требованию большинство больных получили обе дозировки. Оба препарата показали сходную эффективность с пиком эффективности через 1 час после введения. В порядке убывания эффективности их можно расположить так: кеторолак 30 мг - кеторолак 10 мг — морфин 4 мг - морфин 2 мг. Не отмечено различий между обеими дозами кеторолака и большей дозой морфина, все они значительно превосходили по эффективности меньшую дозу морфина. Не отмечено также различий в частоте возникновения побочных эффектов в группах наблюдения, что позволило авторам сделать заключение об эффективности кеторолака трометамина в/в для лечения послеоперационной боли [lxxvii].

Сравнение пероральных форм кеторолака трометамина 10 мг и глафенина 400 мг утром после операции у больных, испытывающих болевые ощущения выявило, что оба препарата обечпечивали адекватное, длительное обезболивание в течение 6 часового периода наблюдения и не отличались между собой по показателям эффективности. Имело место некоторое преимущество в оценке "отлично" при использовании кеторолака (32,6%) и 12,5% для глафенина. 30% больных после введения кеторолака и 35% после ввдения глафенина отмечали побочные эффекты которые начинались или ухудшение после введения которых можно было связать с приемом препаратов, чаще всего головокружение и сонливость, которые являются общими для послеоперационных больных [lxxviii].

Сравнение внутримышечного введения кеторолака трометамина (10, 30, 90 мг) с морфина сульфатом (6, 12 мг) для послеоперационного обезболивания при средней и сильной боли. 30 и 90 мг кеторолака были достоверно эффективнее 6 мг морфина при каждом исслдовании начиная с 1 часа после введения. Эти же дозировки были сходны с 12 мг морфина в первые 3 часа и были эффективнее спустя 4 часа после введения. Большая сонливость отмечена у 8% больных после введения морфина. Кеторолак - эффектный препарат для лечения послеоперационной боли [lxxix].

В работе российских авторов рассмотрены несколько режимов использования кеторолака трометамина для послеоперационного обезболивания после операций на сердце, торакальных, абдоминальных и сосудистых операций: внутримышечное введение 30 мг (120 мг в сутки), контролируемая-пациентом аналгезия кеторолаком (начальная доза 0-15 мг, болюсная 3-5 мг, локаут интервал – 10 мин, 4-часовый лимит 60 мг, и при неэффективности промедол по 20 мг подкожно), внутривенна инфузия кеторолака 2,5-5 мг/час и промедолом как при втором режиме, КПО морфином на фоне планового внутримышечного введения кеторолака [lxxx].

Заключение

Среди препаратов для послеоперационного обезболивания кеторолак трометамин занимает особое место место. Использование его в различных областях хирургии (преимущественно в ортопедии, абдоминальной хирургии, гинекологии, челюстно-лицевой хирургии) у больных различных возрастных групп с самыми различными путями (внутримышечный, внутривенный, пероральный ректальный, внутрисуставной) и способами введения (компонент регионарной аналгезии, конролируемой-пациентом аналгезии, опережающее обезболивание, премедикация, длительная периоперационная инфузия, компонент сбалансированной аналгезии и т.д.) позволяет сделать вывод об эффективности препарата. Привлекает внимание также соотношение польза-вред у данного препарата. Тщательный отбор больных для использования кеторолака трометамина с учетом возраста, характера и объема оперативного вмешательства, а также тяжести пациента позволяет не только снизить количество побочных явлений при самостоятельном назначении препарата, но и при комбинации его с наркотическим аналгетиками.

Литература

1. Litvak KM, McEvoy GK. Ketorolac, an injectable nonnarcotic analgesic Clin Pharm 1990 Dec;9(12):921-35.
2. Mason HH. Morphine sulfate, transdermal fentanyl citrate and ketorolac tromethamine:effects on postoperative pulmonary function // Am J Crit Care 1993 Jan;2(1):61-4.
3. Nuutinen LS, Laitinen JO, Salomaki TE. A risk-benefit appraisal of injectable NSAIDs in the management of postoperative pain. Drug Saf 1993 Nov;9(5):380-93.
4. Forrest JB, Heitlinger EL, Revell S. Ketorolac for postoperative pain management in children.// Drug Saf 1997 May;16(5):309-29.
5. Fiedler MA. Clinical implications of ketorolac for postoperative analgesia. J Perianesth Nurs 1997 Dec;12(6):426-33.
6. Jain KK. Evaluation of intravenous parecoxib for the relief of acute post-surgical pain // Expert Opin Investig Drugs 2000 Nov;9(11):2717-23.
7. Лебедева Р.Н., Маячкин Р.Б., Никода В.В. Кеторолак в терапии острой боли // Анест. и рениматол. – 1996. - №4. - С.65-67.
8. Smith LA, Carroll D, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single-dose ketorolac and pethidine in acute postoperative pain: systematic review with meta-analysis // Br J Anaesth 2000 Jan;84(1):48-58.
9. Ahmad N, Grad HA, Haas DA, Aronson KJ, Jokovic A, Locker D. The efficacy of nonopioid analgesics for postoperative dental pain: a meta-analysis // Anesth Prog 1997 Fall;44(4):119-26.
10. Naidu MU, Kumar TR, Jagdishchandra US, Babu PA, Rao MM, Babhulkar SS, Rao PT, Risbud Y, Shah R. Evaluation of ketorolac, ibuprofen-paracetamol, and dextropropoxyphene-paracetamol in postoperative pain. Pharmacotherapy 1994 Mar-Apr;14(2):173-7.
11. Zhou TJ, Tang J, White PF. Propacetamol versus ketorolac for treatment of acute postoperative pain after total hip or knee replacement. Anesth Analg 2001 Jun;92(6):1569-75.
12. Gupta A, Axelsson K, Allvin R, Liszka-Hackzell J, Rawal N, Althoff B, Augustini BG. Postoperative pain following knee arthroscopy: the effects of intra-articular ketorolac and/or morphine. Reg Anesth Pain Med 1999 May-Jun;24(3):225-30.
13. Convery PN, Milligan KR, Quinn P, Scott K, Clarke RC. Low-dose intra-articular ketorolac for pain relief following arthroscopy of the knee joint Anaesthesia 1998 Nov;53(11):1125-9.
14. Reuben SS, Connelly NR. Postoperative analgesia for outpatient arthroscopic knee sugery with intraarticular bupivacaine and ketorolac. Anesth Analg 1995 Jun;80(6):1154-7
15. Kostamovaara PA, Hendolin H, Kokki H, Nuutinen LS. Ketorolac, diclofenac and ketoprofen are equally efficacious for pain relief after total hip replacement surgery. Br J Anaesth 1998 Sep;81(3):369-72.
16. Vanlersberghe C, Lauwers MH, Camu F. Preoperative ketorolac administration has no preemptive analgesic effect for minor orthopaedic surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1996 Sep;40(8 Pt 1):948-52.
17. Reuben SS, Steinberg RB, Kreitzer JM, Duprat KM. Intravenous regional anesthesia using lidocaine and ketorolac. Anesth Analg 1995 Jul;81(1):110-3.
18. DeAndrade JR, Maslanka M, Reines HD, Howe D, Rasmussen GL, Cardea J, Brown J, Bynum L, Shefrin A, Chang YL, Maneatis T. Ketorolac versus meperidine for pain relief after orthopaedic surgery. Clin Orthop 1996 Apr;(325):301-12
19. DeAndrade JR, Maslanka M, Reines HD, Howe D, Rasmussen GL, Cardea J, Brown J, Bynum L, Shefrin A, Chang YL, Maneatis T. Ketorolac versus meperidine for pain relief after orthopaedic surgery. Clin Orthop 1996 Apr;(325):301-12.
20. Dennis AR, Leeson-Payne CG, Hobbs GJ A comparison of diclofenac with ketorolac for pain relief after knee arthroscopy. Anaesthesia 1995 Oct;50(10):904-6.
21. Maslanka MA, de Andrade JR, Maneatis T, Bynum L, DiGiorgio E. Comparison of oral ketorolac, intramuscular morphine, and placebo for treatment of pain after orthopedic surgery. South Med J 1994 Apr;87(4):506-13.
22. Fernandez-Sabate A, Portabella F. Comparative multiple-dose study of ketorolac tromethamine and diflunisal for pain following orthopaedic surgery. 61: J Int Med Res 1991 May-Jun;19(3):210-8.
23. Johansson S, Josefsson G, Malstam J, Lindstrand A, Stenstroem A. Analgesic efficacy and safety comparison of ketorolac tromethamine and Doleron for the alleviation of orthopaedic post-operative pain. J Int Med Res 1989 Jul-Aug;17(4):324-32.
24. Honig WJ, Van Ochten J. A multiple-dose comparison of ketorolac tromethamine with diflunisal and placebo in postmeniscectomy pain. J Clin Pharmacol 1986 Nov-Dec;26(8):700-5.
25. Kinsella J, Moffat AC, Patrick JA, Prentice JW, McArdle CS, Kenny GN. Ketorolac trometamol for postoperative analgesia after orthopaedic surgery. Br J Anaesth 1992 Jul;69(1):19-22.
26. Smallman JM, Powell H, Ewart MC, Morgan M. Ketorolac for postoperative analgesia in elderly patients. Anaesthesia 1992 Feb;47(2):149-52
27. Parke TJ, Millett S, Old S, Goodwin AP, Rice AS. Ketorolac for early postoperative analgesia. J Clin Anesth 1995 Sep;7(6):465-9.
28. Olmedo MV, Galvez R, Vallecillo M. Double-blind parallel comparison of multiple doses of ketorolac, ketoprofen and placebo administered orally to patients with postoperative dental pain. Pain 2001 Feb 1;90(1-2):135-41.
29. Battrum D, Gutmann J. Efficacy of ketorolac in the management of pain associated with root canal treatment. J Can Dent Assoc 1996 Jan;62(1):36-42.
30. Norholt SE, Sindet-Pedersen S, Bugge C, Branebjerg PE, Ersboll BK, Bastian HL. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the analgesic effect of lornoxicam after surgical removal of mandibular third molars. J Clin Pharmacol 1995 Jun;35(6):606-14.
31. Fricke J, Halladay SC, Bynum L, Francisco CA. Pain relief after dental impaction surgery using ketorolac, hydrocodone plus acetaminophen, or placebo. Clin Ther 1993 May-Jun;15(3):500-9.
32. Walton GM, Rood JP, Snowdon AT, Rickwood D. Ketorolac and diclofenac for postoperative pain relief following oral surgery. Br J Oral Maxillofac Surg 1993 Jun;31(3):158-60.
33. Forbes JA, Kehm CJ, Grodin CD, Beaver WT. Evaluation of ketorolac, ibuprofen, acetaminophen, and an acetaminophen-codeine combination in postoperative oral surgery pain. Pharmacotherapy 1990;10(6 ( Pt 2)):94S-105S.
34. Forbes JA, Butterworth GA, Burchfield WH, Beaver WT. Evaluation of ketorolac, aspirin, and an acetaminophen-codeine combination in postoperative oral surgery pain. Pharmacotherapy 1990;10(6 ( Pt 2)):77S-93S.
35. Pendeville PE, Van Boven MJ, Contreras V, Scholtes JL, Fosseur G, Lechien P, Reychler H. Ketorolac tromethamine for postoperative analgesia in oral surgery. Acta Anaesthesiol Belg 1995;46(1):25-30.
36. Fricke JR Jr, Angelocci D, Fox K, McHugh D, Bynum L, Yee JP. Comparison of the efficacy and safety of ketorolac and meperidine in the relief of dental pain. J Clin Pharmacol 1992 Apr;32(4):376-84.
37. O'Hara DA, Fanciullo G, Hubbard L, Maneatis T, Seuffert P, Bynum L, Shefrin A. Evaluation of the safety and efficacy of ketorolac versus morphine by patient-controlled analgesia for postoperative pain. Pharmacotherapy 1997 Sep-Oct;17(5):891-9.
38. Morley-Forster P, Newton PT, Cook MJ. Ketorolac and indomethacin are equally efficacious for the relief of minor postoperative pain. Can J Anaesth 1993 Dec;40(12):1126-30.
39. Stahlgren LR, Trierweiler M, Tommeraasen M, Mehlisch D, Otterson W, Maneatis T, Bynum L, DiGiorgio E. Comparison of ketorolac and meperidine in patients with postoperative pain--impact on health care utilization. Clin Ther 1993 May-Jun;15(3):571-80; discussion 570.
40. Sevarino FB, Sinatra RS, Paige D, Ning T, Brull SJ, Silverman DG. The efficacy of intramuscular ketorolac in combination with intravenous PCA morphine for postoperative pain relief. J Clin Anesth 1992 Jul-Aug;4(4):285-8.
41. Powell H, Smallman JM, Morgan M Comparison of intramuscular ketorolac and morphine in pain control after laparotomy. Anaesthesia 1990 Jul;45(7):538-42.
42. Peirce RJ, Fragen RJ, Pemberton DM. Intravenous ketorolac tromethamine versus morphine sulfate in the treatment of immediate postoperative pain. Pharmacotherapy 1990;10(6 ( Pt 2)):111S-115S.
43. Olle Fortuny G, Opisso Julia L, Oferil Riera F, Sanchez Pallares M, Calatayud Montesa R, Cabre Roca I. [Ketorolac versus tramadol: comparative study of analgesic efficacy in the postoperative pain in abdominal hysterectomy] [Article in Spanish] Rev Esp Anestesiol Reanim 2000 Apr;47(4):162-7.
44. Кобеляцький Ю.Ю. Застосування кетанову для знеболювання після абдомінальної гістеректомії // Медичні перспективи. – 2000. – Т.V. №4. - С.70-76.
45. Кобеляцький Ю.Ю. Вплив кетанову на соматичний та вісцеральний компоненти больового синдрому після абдомінальної гістеректомії // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва. - 2001. - №1. – С.51-56.
46. Pavy TJ, Paech MJ, Evans SF. The effect of intravenous ketorolac on opioid requirement and pain after cesarean delivery. Anesth Analg 2001 Apr;92(4):1010-4.
47. Tzeng JI, Mok MS. Combination of intramuscular Ketorolac and low dose epidural morphine for the relief of post-caesarean pain. Ann Acad Med Singapore 1994 Nov;23(6 Suppl):10-3.
48. Lieh-Lai MW, Kauffman RE, Uy HG, Danjin M, Simpson PM. A randomized comparison of ketorolac tromethamine and morphine for postoperative analgesia in critically ill children // Crit Care Med 1999 Dec; 27(12):2786-91.
49. Chiaretti A, Simeone E, Langer A, Butera G, Piastra M, Tortorolo L, Polidori G. [Analgesic efficacy of ketorolac and fentanyl in pediatric intensive care]. [Article in Italian] Pediatr Med Chir 1997 Nov-Dec;19(6):419-24.
50. Maunuksela EL, Kokki H, Bullingham RE. Comparison of intravenous ketorolac with morphine for postoperative pain in children. Clin Pharmacol Ther 1992 Oct;52(4):436-43.
51. Watcha MF, Jones MB, Lagueruela RG, Schweiger C, White PF. Comparison of ketorolac and morphine as adjuvants during pediatric surgery. Anesthesiology 1992 Mar;76(3):368-72.
52. Rajpal RK, Cooperman BB. Analgesic efficacy and safety of ketorolac after photorefractive keratectomy. Ketorolac Study Group J Refract Surg 1999 Nov-Dec;15(6):661-7.
53. Brint SF, Cheetham JK, DeGryse R, Abel ML, Thompson VM, Rosenthal A. Efficacy and safety of nonpreserved ketorolac ophthalmic solution in postoperative ocular pain following radial keratotomy. J Cataract Refract Surg 1999 Jan;25(1):41-9.
54. Yee RW. Analgesic efficacy and safety of nonpreserved ketorolac tromethamine ophthalmic solution following radial keratotomy. Ketorolac Radial Keratotomy Study Group Am J Ophthalmol 1998 Apr;125(4):472-80.
55. Frangouli A, Shah S, Chatterjee A, Morgan PB, Kinsey J. Efficacy of topical nonsteroidal drops as pain relief after excimer laser photorefractive keratectomy. J Refract Surg 1998 Apr;14(2 Suppl):S207-8.
56. Morrison NA, Repka MX. Ketorolac versus acetaminophen or ibuprofen in controlling postoperative pain in patients with strabismus. Ophthalmology 1994 May;101(5):915-8.
57. Mixter CG 3rd, Meeker LD, Gavin TJ. Preemptive pain control in patients having laparoscopic hernia repair: a comparison of ketorolac and ibuprofen// Arch Surg 1998 Apr;133(4):432-7.
58. Babaeva NP, Kuznetsov DV. [A comparison of the analgesic effect of ketanov and tramal in postoperative pain] [Article in Russian] // Anesteziol Reanimatol 1997 Jul-Aug;(4):14-6.
59. Wong HY, Carpenter RL, Kopacz DJ, Fragen RJ, Thompson G, Maneatis TJ, Bynum LJ. A randomized, double-blind evaluation of ketorolac tromethamine for postoperative analgesia in ambulatory surgery patients. Anesthesiology 1993 Jan;78(1):6-14.
60. O'Hara DA, Fanciullo G, Hubbard L, Maneatis T, Seuffert P, Bynum L, Shefrin A. Evaluation of the safety and efficacy of ketorolac versus morphine by patient-controlled analgesia for postoperative pain. Pharmacotherapy 1997 Sep-Oct;17(5):891-9.
61. Reinhart DJ, Goldberg ME, Roth JV, Dua R, Nevo I, Klein KW, Torjman M, Vekeman D. Transdermal fentanyl system plus im ketorolac for the treatment of postoperative pain. Can J Anaesth 1997 Apr;44(4):377-84.
62. Lane GE, Lathrop JC, Boysen DA, Lane RC. Effect of intramuscular intraoperative pain medication on narcotic usage after laparoscopic cholecystectomy. Am Surg 1996 Nov;62(11):907-10.
63. Bolis C, Rivolta G, Curti ME. [Double-blind placebo-controlled study of the effectiveness and tolerability of 10 and 30 mg ketorolac tromethamine suppositories in post-cholecystectomy pain]. [Article in Italian].Minerva Anestesiol 1994 Sep;60(9):443-9.
64. Ready LB, Brown CR, Stahlgren LH, Egan KJ, Ross B, Wild L, Moodie JE, Jones SF, Tommeraasen M, Trierwieler M. Evaluation of intravenous ketorolac administered by bolus or infusion for treatment of postoperative pain. A double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Anesthesiology 1994 Jun;80(6):1277-86.
65. Varrassi G, Panella L, Piroli A, Marinangeli F, Varrassi S, Wolman I, Niv D. The effects of perioperative ketorolac infusion on postoperative pain and endocrine-metabolic response. Anesth Analg 1994 Mar;78(3):514-9.
66. Power I, Bowler GM, Pugh GC, Chambers WA. Ketorolac as a component of balanced analgesia after thoracotomy. Br J Anaesth 1994 Feb;72(2):224-6.
67. Thrush DN, Steighner ML. Ketorolac as a premedicant for coronary artery bypass surgery patients with normal ventricles. Nurse Anesth 1993 Dec;4(4):155-9.
68. Cataldo PA, Senagore AJ, Kilbride MJ. Ketorolac and patient controlled analgesia in the treatment of postoperative pain. Surg Gynecol Obstet 1993 May;176(5):435-8.
69. Stouten EM, Armbruster S, Houmes RJ, Prakash O, Erdmann W, Lachmann B. Comparison of ketorolac and morphine for postoperative pain after major surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1992 Oct;36(7):716-21.
70. Power I, Noble DW, Douglas E, Spence AA. Comparison of i.m. ketorolac trometamol and morphine sulphate for pain relief after cholecystectomy. Br J Anaesth 1990 Oct;65(4):448-55.
71. Folsland B, Skulberg A, Halvorsen P, Helgesen KG. Placebo-controlled comparison of single intramuscular doses of ketorolac tromethamine and pethidine for post-operative analgesia. J Int Med Res 1990 Jul-Aug;18(4):305-14
72. Brown CR, Mazzulla JP, Mok MS, Nussdorf RT, Rubin PD, Schwesinger WH. Comparison of repeat doses of intramuscular ketorolac tromethamine and morphine sulfate for analgesia after major surgery. Pharmacotherapy 1990;10(6 ( Pt 2)):45S-50S.
73. Peduto VA, Toscano A, D'Uva R, Piga M. [Ketorolac for prevention of acute postoperative pain]. [Article in Italian] Minerva Anestesiol 1995 Sep;61(9):367-72.
74. Hernandez-Palazon J, Tortosa Serrano JA, Burguillos Lopez S, Molero Molero E. Infiltration of the surgical wound with local anesthetic for postoperative analgesia in patients operated on for lumbar disc herniation. Comparative study of ropivacaine and bupivacaine] [Article in Spanish] // Rev Esp Anestesiol Reanim 2001 Jan;48(1):17-20.
75. Brown CR, Moodie JE, Dickie G, Wild VM, Smith BA, Clarke PJ, Evans SA, Bynum LJ. Analgesic efficacy and safety of single-dose oral and intramuscular ketorolac tromethamine for postoperative pain. Pharmacotherapy 1990;10(6 ( Pt 2)):59S-70S.
76. Stanski DR, Cherry C, Bradley R, Sarnquist FH, Yee JP. Efficacy and safety of single doses of intramuscular ketorolac tromethamine compared with meperidine for postoperative pain. Pharmacotherapy 1990;10(6 ( Pt 2)):40S-44S.
77. Brown CR, Moodie JE, Wild VM, Bynum LJ. Comparison of intravenous ketorolac tromethamine and morphine sulfate in the treatment of postoperative pain. Pharmacotherapy 1990;10(6 ( Pt 2)):116S-121S.
78. Arsac M, Frileux C. Comparative analgesic efficacy and tolerability of ketorolac tromethamine and glafenine in patients with post-operative pain. Curr Med Res Opin 1988;11(4):214-20.
79. O'Hara DA, Fragen RJ, Kinzer M, Pemberton D. Ketorolac tromethamine as compared with morphine sulfate for treatment of postoperative pain. Clin Pharmacol Ther 1987 May;41(5):556-61.
80. Лебедева Р.Н, Маячкин Р.Б,, Никода В.В,, Русина О.В., Броун Н.К., Молочников И.О. Методы применения кеторолака трометамина у больных в раннем послеоперационном периоде // Анест. и реанимат. – 1997. - №5. – С.98-102.