вход на сайт

Войти Зарегистрироваться

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»

Выбор направления медицины

Информационный блок

Новое на портале

Размер текста
Aa Aa Aa

Перспективы применения кверцетина: современный взгляд на проблему

Редакция (добавил(а) 8 апреля 2014 в 11:20)
Добавить статью Распечатать

Кверцетин классифицируется как флавонол – один из 6 классов флавоноидов. Согласно номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК), формула кверцетина записывается как 3,3',4’,5,7- пентагидроксифлаванон ( ОН-группа в позиции 3,5,7, 3',4’)

Кверцетин как представитель группы биофлавоноидов

Эта формула показывает, что кверцетин представляет собой агликон без углеводной группы, что иобуславливает многие его химические и фармацевтические свойства. Гликозид кверцетина формируется путем присоединения к нему сахара – глюкозы, рамнозы или рутинозы, - который замещает в его структуре одну из гидроксильных групп, обычно в позиции 3, и путем последующего формирования гликозидной связи. Последняя, соответственно, влияет на растворимость, абсорбцию и другие эффекты кверцетина in vivo(3). Эмпирическая закономерность состоит в том, что присутствие углеводной молекулы в структуре гликозида кверцетина способствует его лучшей растворимости в воде по сравнению с агликоном кверцетина (1).Хотя термином «кверцетин» обычно обозначается только агликон, в медицинских исследованиях данный термин часто применяется для обозначения гликозидной молекулы кверцетина.

Пищевые источники кверцетина

Флавонолы кверцетина (прежде всего гликозиды), наиболее распространенные представители флавоноидов, присутствуют в достаточно большом количестве продуктов (ягоды, яблоки, виноград, лук и лук-шалот, чай, томаты), а также в семенах, орехах, отдельных зерновых культурах, цветах и листьях садовых и лекарственных растений. Значительная часть кверцетина, потребляемого с пищей – это его гликозиды; агликоны кверцетина представлены в рационе в значительно меньшем объеме. Однако на содержание кверцетина в продуктах значительно влияют условия их выращивания (почвенные и климатические условия, органическое выращивание и др.)(3).

Биодоступность и фармакокинетика

В крупном обзоре исследований по кверцетину, опубликованных в начале текущего столетия, Scholz and Williamson пришли к выводу, что факторы, которые наиболее влияют на биодоступность и абсорбцию кверцетина - это структура простого или сложного углевода (сахара), который добавляется к нему, и его растворимость, которая также может изменяться в зависимости от включения в рацион спиртов и жира (12). Многие исследования на животных также показали, что на биодоступность кверцетина влияют некоторые диетические факторы. Уже известно,что гликозиды кверцетина обладают более высокой биодоступностью в сочетании с некоторыми поли- и моносахаридами. Так, доказано,что кверцетин лучше всего усваивается в сочетании с пектином и нерастворимыми олигосахаридами, возможно, из-за изменения количественного и качественного состава кишечной микрофлоры, что способствует его лучшей усваиваемости (2,4). Кроме того, диета с высоким содержанием простых сахаров ( большое количество ягод, овощей и фруктов в рационе) в течение 6 недель способствует увеличению уровней кверцетина в плазме в два раза, а диета с их низким содержанием приводит к снижению его уровня в плазме на 30% (5). Другие контролируемые исследования по комбинации кверцетина с простыми сахарами (здоровые добровольцы, в течение 2 месяцев) продемонстрировали рост уровня кверцетина в плазме на 32-51% (6).

Диета с добавлением минимального количества жира или лецитина также улучшает усваиваемость кверцетина, а выведение его из организма замедляется при включении в состав диеты значительного количества жиров(7). Обычно в исследованиях измеряется уровень кверцетина в плазме, однако следует учитывать, что существенные объемы кверцетина находятся в «депо» в эритроцитах, а далее уже центрифугируются, попадая в плазму(3).

Клинические показания к применению кверцетина

Доказано, что кверцетин имеет много позитивных свойств, часть из которых подтверждена серьезными клиническими исследованиями. Исследования на животных показали, что антиоксидантные свойства кверцетина обеспечивают защиту мозга,сердца и других тканей от повреждения,вызванного ишемией и реперфузией, токсинов и других факторов, ведущих к оксидативному стрессу (3). Однако большинство исследователей концентрируется исключительно на антиоксидантном потенциале данного флавоноида, в то время как другим перспективам применения препарата уделяется мало внимания. Помимо известных антиоксидантных свойств, кверцетин является мощным лекарственным агентом во многих направлениях согласно определенным клиническим показаниям. Кверцетин продемонстрировал свою эффективность в ряде областей медицины, таких как аллергология и иммунология, эндокринология, гастроэнтерология, урология, а также имеет перспективы применения в психиатрии и онкологии.

Аллергология

Угнетение выброса гистамина тучными клетками и базофилами in vitro позволило предположить наличие у кверцетина антиаллергического действия. Исследование на животных подтвердили наличие такого потенциала при аллергических заболеваниях дыхательных путей.Так, исследования у морских свинок показали, что кверцетин при пероральном приеме или в виде ингаляций, обладает антиастматической активностью (8,9).В моделях аллергического воспаления верхних дыхательных путей и астмы у мышей кверцетин продемонстрировал существенную антиаллергическую активность, снижая количество нейтрофилов и эозинофилов, инфильтрата в легких, и тормозя развитие астматических реакций(10). Как in vitro, так и in vivo исследования у животных показали, что кверцетин способен препятствовать развитию анафилактических реакций. Shishenborg F et al показали, что терапия кверцетином в дозе 50мг\кг массы тела у мышей подавляет IgE-опосредованный иммунный ответ и полностью предотвращает развитие аллергических реакций на арахис, а у морских свинок препятствует развитию анафилактической реакции в виде судорог кишечника.(10) Исследований у людей по применению кверцетина в терапии астмы нет, однако эпидемиологические исследования свидетельствуют о наличии обратной связи между частотой развития астмы и применением кверцетина(3). Кроме того, у людей имеются не менее интересные плацебо-контроллируемые исследования по влиянию кверцетина на симптомы сезонного аллергического конъюктивита. При приеме кверцетина в дозе 100-200 мг за 4 недели до начала сезона цветения и далее в течение 8 недель, у группы кверцетина наблюдалось существенное уменьшение выраженности глазных симптомов по сравнению с группой плацебо(11). В пилотном исследовании было продемонстрировано,что кверцетин может снижать гиперемию кожных покровов, вызванную приемом ниацина. Возможно, данный эффект объясняется способностью кверцетина ингибировать выброс простагландина D2, , индуцированный приемом ниацина, тучными клетками (3). Способность ингибировать синтез простагландинов открывает перспективы для дальнейших исследований по применению кверцетина в терапии различных аллергических заболеваний.

Эндокринология

Белок альдозоредуктаза, являющийся катализатором конверсии глюкозы в сорбитол, играет огромную роль в развитии диабетической катаракты. В исследованиях in vitro было показано, что кверцетин ингибирует накопление как альдозоредуктазы, так и полиолов, в хрусталике у диабетических мышей(13).Кроме того, кверцетин в моделях у мышей продемонстрировал способность к существенному снижению уровня глюкозы натощак, улучшению показателей глюкозотолерантного теста, функции бета-клеток и снижению симптомов диабетической нейропатии у мышей при применении в течение 30 дней (3,13). У людей существует всего лишь одно исследование по применению кверцетина при диабете как 1, так и 2 типа, направленное на оценку его эффективность при диабетической нейропатии. В группу участников входили 34 мужчины и женщины с данным заболеванием и диабетической нейропатией. В течение 4 недель они применяли мазь, содержащую кверцетин, вместе с аскорбилпальмитатом и витамином Д3 , наружно 3 раза в день на обе стопы. По результатам исследования было отмечено существенное снижение выраженности таких симптомов,как боли в суставах, раздражение на пальцах и ощущение онемения в конечностях. Кроме того,все участники отметили улучшение качества жизни в течение проведения терапии(14). Топическое применение кверцетина при диабетической стопе может оказаться очень многообещающим.

Очень интересные результаты продемонстрировали исследования по применению кверцетина для лечения метаболического синдрома (МС), с детальным анализом воздействия данного агента на каждый из компонентов МС. Несколько эпидемиологических исследований по ИБС у пожилых показали обратную ассоциацию между приемом кверцетина и частотой развития ИБС(15,16). Крупнейшее из них, Zutphen Elderly Study, свидетельствует, что риск смертности от ИБС существенно снижается по мере увеличения содержания кверцетина в рационе. Финские ученые показали в крупном когортном исследовании, что низкое содержание флавоноидов в рационе увеличивает риск ИБС, а увеличение их содержания в рационе,напротив, обратно коррелирует с риском ее развития(16,17). В огромном количестве исследований у животных кверцетин неизменно ассоциировался с антигипертензивными эффектами, которые были дозозависимыми (3). У людей кверцетин обладает антигипертензивным эффектом у пациентов с артериальной гипертонией, но данный эффект отсутствует у пациентов с нормальным давлением. В последнее время появились данные о том, что при МС и ожирении эффект кверцетина зависит от фенотипа аполипопротеина Е у пациентов. У пациентов с лишним весом и другими признаками МС курс кверцетина в дозе 150 мг\день в течение 6 недель снижал систолическое АД на 2.6 mmHg у всей группы, на 2.9 mmHg у пациентов с АГ и на 3.7 mmHg в подгруппе более молодых пациентов (возрастом от 25 до 50 лет). По данным других исследований (3), такая же доза кверцетина в течение 6 недель снижала систолическое АД на 3.4 mmHg в группе с генотипом epsilon3/epsilon3 (apoE3); в то же время, в группе пациентов с аллелью epsilon4 (apoE4) эффекта снижения АД не отмечалось. Но при этом в данной группе прием кверцетина достоверно ассоциировался с увеличением соотношения ЛПВП к ЛПНП, в то время как в группе apoE3 такого влияния на липидный профиль отмечено не было. Кроме этого, антигипертензивный эффект кверцетина у пациентов с МС может объясняться его влиянием на функцию эндотелия, поскольку одной дозы кверцетина (200мг) достаточно для снижения концентрации эндотелина-1 в плазме (3).

Гастроэнтерология

Исследования у животных продемонстрировали защитный эффект кверцетина в отношении этанол-индуцированного окислительного стресса, а также при экспериментальном рефлюкс-эзофагите(19). В исследованиях in vitro кверцетин продемонстрировал слабое действие в отношении Нelicobacter pylori. Терапия кверцетином в дозе 200мг\кг массы тела в день у морских свинок с инфекцией H. Pylori в течение 15 дней снизила уровень обсемененности H. pylori в слизистой ЖКТ и уровень воспалительного ответа(20).

Урология

Несколько исследователей сообщают о том, что кверцетин может использоваться в терапии некоторых воспалительных заболеваний малого таза. 30 мужчин с категориями IIIa и IIIb хронического синдрома тазовой боли (хронического простатита) были рандомизированы в две группы, одна из которых получала кверцетин в дозе 500мг\2 раза в день, а вторая – плацебо в той же дозе (двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование). У пациентов, принимающих кверцетин, наблюдалось существенное улучшение симптоматики в баллах(3). В другом исследовании open-label 17 человек в течение месяца получали добавку,содержащую кверцетин, бромелайн и папаин. У 82% из них наблюдалось улучшение симптоматики в баллах на 25% (21). Кроме того, в отношении механизма действия кверцетина на синдром хронической тазовой боли были предприняты попытки изучения генетических полиморфизмов, которые могли бы обуславливать его эффективность. Было обнаружено, что определенные полиморфизмы, изменяющие экспрессию генов цитокина, влияют на степень улучшения симптоматики у таких пациентов. У всех пациентов, не отвечающих на терапию кверцетином, генотип ассоциируется с низкой продукцией TNF либо цитокина IL-10 (22).

Определенную пользу приносит применение кверцетина и в терапии интерстициального цистита. 22 пациента (5 мужчин и 17 женщин) с интерстициальным циститом получали кверцетин в дозе 500 мг два раза в день в течение 4 недель в исследовании open-label.У всех пациентов наблюдалось существенное улучшение состояния и снижение симптоматики (23). Еще 37 пациенток с интерстициальным циститом получали комбинированную терапию ( хондроитина сульфат, натрия гиалуронат,кверцетин) в течение 6 месяцев,и в течение этого времени у всех больных отмечалось существенное облегчение состояния (24). Исследования места кверцетина в лечении заболеваний малого таза продолжаются, и возможно, в недалеком будущем исследования продемонстрируют его пользу и в терапии и других урологических патологий.

Ревматология

Хотя кверцетин и не продемонстрировал пользы в лечении ревматоидного артрита в нескольких исследованиях, неожиданным выводом этих исследований оказалось то, что в комбинации с другими агентами он достоверно снижает выраженность симптомов остеоартроза. 46 пациентов с остеоартрозом и 22 пациента с ревматоидным артритом получали гликозид кверцетина, глюкозамин и хондроитин в течение 6 месяцев. Никаких полезных эффектов кверцетина в группе ревматоидного артрита отмечено не было. Однако в группе пациентов с остеоартрозом отмечалось существенное улучшение качества жизни, восстановление функциональности (ходьба, подъем и спуск по лестнице) и достоверное изменение свойств синовиальной жидкости (25). Перспективы применения кверцетина в терапии остеоартроза требуют дальнейшего изучения(25).

Иммунология

В исследованиях in vitro кверцетин продемонстрировал эффективность против широкого круга вирусов, в частности, против обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека и других ретровирусов, вируса герпеса 1 типа, вируса полиомиелита 1 типа, вируса парагриппа 3 типа, респираторно-синцитиального вируса и вируса гепатита С (26). Кроме того, в тех же исследованиях in vitro была отмечена антибактериальная активность кверцетина в отношении еще пяти микроорганизмов, помимо вышеупомянутой H.pylori - Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinomyces viscosus, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, и Actinomyces naeslun- dii wvl ( ассоциирована с периодонтитом и его прогрессированием) –(27,28,29)

В исследованиях на мышах кверцетин снижал титры бактериальной обсемененности, защищал от энцефаломиокардита и менингоккковой инфекции, а также снижал чувствительность к инфекциям дыхательных путей, возбудителем которых являлся вирус гриппа(30,31). В других исследованиях у животных кверцетин продемонстрировал иммуномодулирующее действие и противовоспалительные свойства – снижая выраженность симптомов аллергического энцефаломиелита путем блокирования сигнальных путей интерлейкина IL-12 и дифференциации Т-хелпера Т1, и симптомов аутоиммунного миокардита за счет выработки провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли (TNF-a) и выработки противовоспалительных цитокинов (IL-10) (31,32).

Имеются исследования, свидетельствующие, что длительное применение кверцетина приводит к значительному улучшению иммунной функции у людей. У здоровых добровольцев в возрасте 40 лет и старше долгосрочное применение кверцетина в дозе 1 г в день привело к существенному снижению дней пропуска работы по болезни и выраженности симптомов заболеваний верхних дыхательных путей(33). Интересно, что применение кверцетина в низких дозах ( 100мг\день), как показало другое исследование, не привело к существенному повышению иммунитета у здоровых добровольцев (спортсменов), однако существенно снизило частоту заболеваемости ОРВИ ( 1 из 20 добровольцев по сравнению с 9 из 20 в группе плацебо) в течение 2 недель после прекращения ими тренировок(37). Механизмы влияния кверцетина на иммунную фукцию и иммунный статус организма требуют дальнейших исследований.

Перспективы применения кверцетина

Кверцетин является перспективным агентом для терапии заболеваний во многих других областях медицины, таких как неврология, психиатрия, сомнология, онкология. В экспериментах на животных были показаны анксиолитические и антидепрессантные свойства кверцетина, причем последние были сравнимы по силе с действием флуоксетина и имипрамина(34,35).Кверцетин положительно влияет на цикл сна благодаря активации ГАМК-рецепторов (36). В онкологии в течение последних лет кверцетину уделяется отдельное внимание как средству химиопрoфилактики при некоторых видах заболеваний (рак молочной железы, рак печени, рак яичников, рак поджелудочной железы). Уже относительно низкие дозы кверцетина ведут к специфическому ингибированию пролиферации опухолевых клеток при данных видах патологий, прерывая клеточный цикл в фазе G1 (38). Значительное количество существующих исследований как на животных, так и у людей ( преклиническая фаза) показывает, что кверцетин является перспективным химиотерапевтическим агентом в комбинации с некоторыми другими химопрепаратами(3). Учитывая практическое отсутствие побочных эффектов (дозы до 1г\день не оказывают существенного влияние на печеночную и почечную функцию, уровни электролитов и гемостаз), хорошую переносимость и эффективность, кверцетин имеет хорошие перспективы в лечении многих заболеваний, в исследованиях по которым он продемонстрировал существенную эффективность.

Список литературы:

  1. Ross JA, Kasum CM. Dietary flavo- noids: bioavailability, metabolic effects, and safety. Annu Rev Nutr 2002;22:19-34.
  2. Tamura M, Nakagawa H, Tsushida T, et al. Effect of pectin enhancement on plasma quercetin and fecal flora in rutin-supplemented mice. J FoodSci 2007;72:S648-S651.
  3. Gregory S. Kelly ND. Quercetin. AMR 2011; 16:2: 172-94
  4. Matsukawa N, Matsumoto M, Shinoki A, et al. Nondigestible saccharides suppress the bacterial degradation of quercetin aglycone in the large intestine and enhance the bioavailability of quercetin glucoside in rats. J Agric Food Chem 2009;57:9462-9468.
  5. Erlund I, Freese R, Marniemi J, et al. Bioavailability of quercetin from berries and the diet. Nutr Cancer 2006;54:13-17.
  6. Erlund I, Marniemi J, Hakala P, et al. Consumption of black currants, lingonberries and bilberries increases serum quercetin concentrations. Eur J Clin Nutr 2003;57:37-42.
  7. Azuma K, Ippoushi K, Ito H, et al. Enhancing effect of lipids and emulsi- fiers on the accumulation of quercetin metabolites in blood plasma after the short-term ingestion of onion by rats. Biosci Biotechnol Biochem 2003;67:2548-2555.
  8. Joskova M, Franova S, Sadlonova V. Acute bronchodilator effect of quercetin in experimental allergic asthma. Bratisl Lek Listy 2011;112:9-12.
  9. Rogerio AP, Kanashiro A, Fontanari C, et al. Anti-inflammatory activity of quercetin and isoquercitrin in experi- mental murine allergic asthma. Inflamm Res 2007;56:402-408.
  10. Shishehbor F, Behroo L, Ghafouriyan Broujerdnia M, et al. Quercetin effectively quells peanut-induced anaphylactic reactions in the peanut sensitized rats. Iran J Allergy Asthma Immunol 2010;9:27-34.
  11. Kawai M, Hirano T, Arimitsu J, et al. Effect of enzymatically modified isoquercitrin, a flavonoid, on symptoms of Japanese cedar pollinosis: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Int Arch Allergy Immunol 2009;149:359-368.
  12. Scholz S, Williamson G. Interactions affecting the bioavailability of dietary polyphenols in vivo. Int J Vitam Nutr Res 2007;77:224-235.
  13. Anjaneyulu M, Chopra K, Kaur I. Antidepressant activity of quercetin, a bioflavonoid, in streptozotocin-induced diabetic mice. J Med Food2003;6:391-395.
  14. Valensia P, Devehath CL, Richards, JL, et al. A multicenter, double-blind, safety study of QR-333 for the treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy: a preliminary report. J Diabetes Complications2005;19:247-253.
  15. Knekt P, Jarvinen R, Reunanen A, Maatela J. Flavonoid intake and coronary mortality in Finland: a cohort study. BMJ 1996;312:478-481.
  16. Hubbard GP, Wolffram S, Lovegrove JA, Gibbins JM. Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen- stimulated platelet activation pathway in humans. J Thromb Haemost 2004;2:2138-2145.
  17. Chaudry PS, Cabera J, Juliani HR, Varma SD. Inhibition of human lens aldose reductase by flavonoids, sulindac, and indomethacin. Biochem Pharmacol 1983;32:1995-1998.
  18. Egert S, Boesch-Saadatmandi C, Wolffram S, et al. Serum lipid and blood pressure responses to quercetin vary in overweight patients by apolipoprotein E genotype. J Nutr 2010;140:278-284.
  19. Shin JE, Kim JM, Bae EA, et al. In vitro inhibitory effect of flavonoids on growth, infection and vacuolation of Helicobacter pylori. Planta Med 2005;71:197-201.
  20. González-Segovia R, Quintanar JL, Salinas E, et, al. Effect of the flavonoid quercetin on inflammation and lipid peroxidation induced by Helicobacter pylori in gastric mucosa of guinea pig. J Gastroenterol 2008;43:441-447.
  21. Shoskes DA, Zeitlin SI, Shahed A, Rajfer.J. Quercetin in men with category III chronic prostatitis: a preliminary prospective, double-blind, placebo- controlled trial. Urology 1999;54:960-963.
  22. Shoskes DA, Albakri Q, Thomas K, Cook D. Cytokine polymorphisms in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: association with diagnosis and treatment response. J Urol 2002;168:331-335.
  23. Katske F, Shoskes DA, Sender M, et al. Treatment of interstitial cystitis with a quercetin supplement. Tech Urol 2001;7:44-46.
  24. Theoharides TC, Sant GR. A pilot open label study of Cystoprotek in interstitial cystitis. Int J Immunopathol Pharmacol 2005;18:183-188.
  25. Mamani-Matsuda M, Kauss T,Al-Kharrat A, et al. Therapeutic and preventive properties of quercetin in experimental arthritis correlate with decreased macrophage inflammatory mediators. Biochem Pharmacol 2006;72:1304-1310.
  26. Kaul TN, Middleton E Jr, Ogra PL. Antiviral effect of flavonoids on human viruses. J Med Virol 1985;15:71-79.
  27. Gonzalez O, Fontanes V, Raychaudhuri S, et al. The heat shock protein inhibitor Quercetin attenuates hepatitis C virus production. Hepatology2009;50:1756-1764.
  28. Geoghegan F, Wong RW, Rabie AB. Inhibitory effect of quercetin on periodontal pathogens in vitro. Phytother Res 2010;24:817-820.
  29. Li M, Xu Z. Quercetin in a lotus leaves extract may be responsible for antibac- terial activity. Arch Pharm Res 2008;31:640-644.
  30. Veckenstedt A, Pusztai R. Mechanism of antiviral action of quercetin against cardiovirus infection in mice. Antiviral Res 1981;1:249-261.
  31. Güttner J, Veckenstedt A, Heinecke H, Pusztai R. Effect of quercetin on the course of mengo virus infection in immunodeficient and normal mice. A histologic study. Acta Virol 1982;26:148-155.
  32. Veckenstedt A, Güttner J, Béládi I. Synergistic action of quercetin and murine alpha/beta interferon in the treatment of Mengo virus infection in mice. Antiviral Res 1987;7:169-178.
  33. Nieman DC, Henson DA, Gross SJ, et al. Quercetin reduces illness but not immune perturbations after intensive exercise. Med Sci Sports Exerc 2007;39:1561-1569
  34. Bhutada P, Mundhada Y, Bansod K, et al. Reversal by quercetin of corticotrophin releasing factor induced anxiety- and depression-like effect in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry2010;34:955-960.
  35. Singh A, Naidu PS, Kulkarni SK. Quercetin potentiates L-Dopa reversal of drug-induced catalepsy in rats: possible COMT/MAO inhibition. Pharmacology 2003;68:81-88.
  36. Kambe D, Kotani M, Yoshimoto M, et al. Effects of quercetin on the sleep-wake cycle in rats: involvement of gamma- aminobutyric acid receptor type A in regulation of rapid eye movement sleep. Brain Res 2010;1330:83-88.
  37. Cureton KJ, Tomporowski PD, Singhal A, et al. Dietary quercetin supplementation is not ergogenic in untrained men. J Appl Physiol 2009;107:1095-1104.
  38. J Jeong, J An, Y T Kwon, J G. Rhee, YJ. Lee.Effects of low-dose quercetin:cancer-specific inhibition of cell cycle progression. J Cell Biochem. 2009 January 1; 106(1): 73–82.

Правовая информация: htts://medstrana.com.ua/page/lawinfo/

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»