Стандарты лечения гепатита С (#11: 2012 Hepatitis C Guide: Treatment): Часть 2. Лечение генотипа 1 HCV

Часть 1. Общие вопросы

Для пациентов с генотипом 1 HCV, ранее не получавших лечение, открыты различные возможности терапии. Тройная терапия PEG-IFN+RBV+PI у таких пациентов увеличивает частоту СВО в целом на 25-31% (Таблица 4.3). Многие пациенты имеют показания для RGT-подхода в связи с особенностями вирусной кинетики. У 44-65% пациентов с РБВО продолжительность терапии можно сократить до 24-28 недель (Рисунки 4.1A, 4.1B), что в 4-6 раз ниже продолжительности стандартных курсов терапии PEG-IFN/RBV. Однако для пациентов с благоприятными предикторами СВО (низкий уровень виремии до начала лечения, генотип IL28CC, отсутствие фиброза печени на поздних стадиях), в качестве варианта можно рассмотреть и стандартный режим терапии PEG-IFN/RBV без добавления PI . У таких пациентов индукционный 4-недельный курс терапии PEG-IFN/RBV позволит идентифицировать больных с БВО, способных достичь СВО без добавления к схеме терапии PI.

Пациенты с изначально низкой вирусной нагрузкой, достигающие БВО, продемонстрировали СВО 78-100% после 24 недель стандартной терапии PEG-IFN/RBV без добавления PI (Berg 2009, Ferenci 2008, Jensen 2006, Sarrazin 2011a, Zeuzem 2006). В этом случае отсутствует необходимость добавления в схему терапии BOC или TLV, что значительно сокращает как стоимость лечения, так и побочные эффекты – те два фактора, которые могут привести к прекращению терапии. Количество пациентов, имеющих показания к стандартной (двойной) терапии может варьировать в зависимости от распределения полиморфизмов гена IL28B. С другой стороны, индукционный курс терапии позволяет идентифицировать пациентов с плохим ответом на терапию IFN и высокой вероятностью развития резистентности. Только 29-31% пациентов со снижением уровня РНК HCV <1 log10 после 4 недель терапии PEG-IFN/RBV достигают СВО при добавлении BOC. Другие негативные предикторы (генотип HCV 1a, цирроз) на фоне концепции прогностической ценности индукционного курса стандартной терапии увеличивают негативную прогностическую ценность достижения СВО. В этом случае следует рассмотреть выжидательную тактику. 4-недельный курс индукционной терапии также полезен с точки зрения оценки приверженности пациента к лечению, переносимости и безопасности лечения до добавления к схеме PI.

Таблица 4.3 - Результаты фазы III исследований режимов тройной терапии с BOC или TLV для пациентов с генотипом 1 HCV , ранее не получавших лечение. Исследования не являются прямыми сравнительными, а СВО в различных исследованиях с трудом поддается сравнению, поскольку разные исследования характеризуются существенными различиями в генетическом и социоэкономическом профиле пациентов.

** Опубликованные данные отличаются от данных FDA, т.е. 79% СВО для терапии TLV в течение 12 недель, Peg-IFN/RBV

Рисунок 4.1A - Лечение ВОС / PEG-IFN / RBV: утвержденные алгоритмы терапии пациентов с генотипом 1 гепатита С.
* Если достигнут РБВО на основе концепции RTG (РНК HCV( LLD), недели 8-24);
# EMA не утвердила подход RTG для режима терапии с BOC для пациентов, ранее получавших лечение

Рисунок 4.1B - Лечение ВОС / PEG-IFN / RBV: утвержденные режимы терапии для пациентов с генотипом 1 гепатита С.
* Если достигнут РБВО на основе концепции RTG (РНК HCV( LLD), недели 4-12).
*** Если пациенты имеют противопоказания к ВОС, назначается либо TLV, либо стандартная (двойная) терапия Peg-IFN/RBV в течение 24-72 недель в зависимости от уровня снижения РНК HCV на 4 и 12-й неделе от начала лечения (Sarrazine, Berg, 2010 Cornberg S3-Leitlinie ). Алгоритм терапии сходен с представленным на рисунке 4.5.

Режимы терапии боцепревиром

800мг BOC назначается в виде капсул в дозе 200 мг каждые 7-9 часов во время приема пищи в комбинации с оптимальной дозой PEG-IFN/RBV (Таблица 4.2). Во всех исследованиях фазы III BOC добавлялся после 4-недельного курса индукционной терапии, как описано выше. В фазе III исследования SPRINT-2 (Серин-ПРотеазы ИНгибитор, Терапия 2), с участием 1097 пациентов с генотипом 1 HCV, ранее не получавших лечение, сравнивалась эффективность и безопасность 2 режимов терапии BOC в комбинации с терапией PEG-IFN α-2b/RBV после 4-недельного индукционного курса PEG-IFN/RBV , с терапией PEG-IFN/RBV/плацебо (Таблица 4.3) в течение 44 недель. Две группы пациентов, которым был назначен BOC, получали терапию на основе RGT-подхода или фиксированной длительности курса терапии BOC. Пациентам в группе RGT тройная терапия в течение 24 недель назначалась после курса индукционной терапии. Терапия PEG-IFN/RBV продолжалась по истечении 48 недель только в случае, если не достигались критерии РБВО (т.е. в крови определялись РНК HCV с 8 по 24 неделю лечения). Пациенты в группе фиксированной длительности курса лечения получали терапию PEG-IFN/RBV/BOC в течение 44 недель после 4-недельного курса индукционной терапии. В целом, добавление BOC к стандартной терапии PEG-IFN/RBV может значительно улучшить СВО у пациентов с генотипом 1, ранее не получавших лечение Это привело к тому, что в 2011 г данная схема лечения была утверждена FDA( май 2011) и EMA(июль 2011).

Ответ на терапию PEG-IFN/RBV очень важен для успешного лечения пациентов с применением BOC. Важность его еще более возрастает с учетом того, что снижение РНК HCV на 4 неделе лечения имеет высокую прогностическую ценность для достижения СВО. Пациенты со снижением РНК HCV более чем на 1 log10 РНК HCV после 4-недельного курса индукционной терапии демонстрируют СВО около 80% при условии дальнейшего включения в схему BOC, хотя только 28-38% пациентов со снижением РНК HCV менее чем на 1 log10 дают ответ на лечение. Следовательно, индукционная фаза лечения имеет ценность для предсказания ответа на терапию PEG-IFN/RBV и дальнейшего построения схемы терапии с учетом индивидуализации, как описано выше. Важно, что в целом уровни СВО в группе RGT и группе 48-недельной терапии с фиксированной длительностью курса были вполне сравнимыми (Таблица 4.3). Пациенты, достигшие РБВО, отбирались в группу с общей длительностью терапии 28 недель и почти все эти пациенты (96%) достигли СВО (Poordad 2011b). Важно, что при измерении уровня РНК HCV негативным считался уровень ниже нижнего предела обнаружения (LLD), а не нижнего предела количественного определения (LLQ), поскольку СВО ниже у пациентов с РНК HCV(-) (LLQ) на 8-24 неделе лечения которые получали более короткий курс терапии (Harrington 2011).

FDA и EMA одобрили RGT-подход для пациентов, ранее не получавших лечение, кроме пациентов с циррозом печени (Рисунок 4.1A) , но утвержденная продолжительность курса терапии BOC, основанная на RGT, отличается от той, которая применялась в фазе III исследования (32 недели по сравнению с 24 недели терапии BOC для пациентов, не достигших РБВО) (Рисунок 4.1A). Кроме того, ретроспективный анализ приводит к применению критериев правила тщетности при РНК HCV >100 МЕ/мл на 12 неделе лечения. Прогностическая ценность отсутствия ответа на лечение достигает в этом случае 100%. BOC изначально применялся вместе с PEG-IFN α-2b. Недавнее исследование с участием пациентов, ранее получавших лечение, включая пациентов с рецидивами и частичным ответом продемонстрировало подобные результаты для PEG-IFN a-2a/RBV (Flamm 2011). Соответственно, оба PEG-IFN можно комбинировать с BOC.

Режимы терапии телапревиром 

750 мг TLV назначается в форме таблеток в дозе 375 мг каждые 7-9 часов во время приема пищи (в идеале включающем >20 г жиров) в комбинации с оптимальной дозой PEG-IFN/RBV (Таблица 4.2). Телапревир в фазе III исследований назначался максимум на 12 недель; большая продолжительность лечения ассоциировалась с увеличением числа побочных эффектов (McHutchison 2010). Два других исследования, фазы III (ADVANCE и ILLUMINATE), с участием 1628 пациентов с генотипом 1 HCV , ранее не получавших лечение, продемонстрировали, что терапия PEG-IFN/RBV/TLV существенно увеличивает СВО по сравнению с терапией PEG-IFN/RBV, и применение RGT-подхода возможно и в этом случае (Jacobson 2011b, Sherman 2011a). TLV был одобрен для лечения генотипа 1 HCV в 2011г (FDA- май 2011, EMA -июль 2011). В исследовании ADVANCE сравнивалась эффективность и безопасность 3 режимов терапии на основе RGT-подхода для пациентов, ранее не получавших лечение (Jacobson 2011b). 12- недельный режим терапии TLV по сравнению с недельным режимом TLV в сочетании с 24-48 неделями терапии PEG-IFN/RBV сравнивался со стандартным режимом терапии PEG-IFN/RBV в течение 48 недель. Пациенты, достигшие РБВО, отбирались для продолжения терапии в течение 24 недель (Таблица 4.3). СВО был значительно выше среди пациентов, получавших TLV , по сравнению с группой плацебо; 12 недель терапии TLV приводили к самым высоким уровням СВО (Таблица 4.3). Во всех группах более 80% пациентов, достигших РБВО, достигли СВО (89%, 83% и 97% пациентов соответственно) (Jacobson 2011b).

Для оценки RGT-подхода, режим терапии с включением 750 мг телапревира ( прием через каждые 8 часов в течение 12 недель) оценивался в исследовании «open-label» (исследование ILLUMINATE), чтобы проспективно оценить в сравнении два режима терапии – длительностью 24 и 48 недель для пациентов с генотипом 1 HCV, достигших РБВО. Если РНК HCV не определялись на 4 и 12 неделях лечения, пациентов путем рандомизированного отбора определяли в группу терапии PEG-IFN/RBV на дополнительные 24 или 48 недель. Если РБВО не достигался, пациенты получали терапию PEG-IFN/RBV длительностью вплоть до 48 недель. Из 540 пациентов, 389 (72%) достигли минимального уровня РНК HCV ( LLD) на 4 неделе терапии и 352 (65%) достигли РБВО. Пациенты, достигшие РБВО и определенные в когорту 24-недельной терапии PEG-IFN/RBV, достигли 92% СВО, по сравнению с 88% у лиц, которые получали терапию в течение 48 недель (Таблица 4.3) (Sherman 2011a). Важно, что у пациентов с циррозом при более коротком курсе терапии частота рецидивов была выше, поэтому RGT-подход для TLV был одобрен только для пациентов с генотипом 1 заболевания и без цирроза печени. Ретроспективный анализ данных также показал, что раннее обнаружение РНК HCV на 4 неделе лечения является предиктором отсутствия ответа на терапию TLV. Пациенты с уровнями РНК HCV >1000 МЕ/мл после 4 недель терапии PEG-IFN/RBV/TLV не достигали СВО. Соответственно, у таких пациентов терапию продолжать не следует.

Рисунок 4.2 - Предложенное использование курса индукционной терапии для индивидуализации лечения больных с генотипом 1. ** Количество пациентов с низким базовым уровнем РНК HCV и БВО может варьироваться в различных географических регионах из-за полиморфизмов IL28B.

Режимы терапии для пациентов с отсутствием ответа на лечение в анамнезе

Определение неудачи в лечении

Определение наличия или отсутствия ответа на терапию ( неудачи в лечении) очень важно при повторной попытке лечения пациентов с хроническим гепатитом C, поскольку успех режимов терапии, основанных на BOC или TLV, зависит от ответа на терапию IFN. Пациенты могут получать лечение, основанное на разных режимах терапии, и возможно, что приверженность к лечению при предыдущих курсах терапии у разных пациентов отличалась. При выборе нового режима лечения особенно важно учитывать кинетику РНК HCV и особенности ответа пациента на предыдущие режимы терапии. Необходимо тщательно изучить анамнез пациента, дозировку медикаментов и уровень РНК HCV в ходе предыдущего курса лечения. Отсутствием ответа считается отсутствие у пациента элиминации РНК HCV в любой точке лечения. Определения исследований, в которых изучались новые подходы к терапии, обозначают отсутствие ответа как невозможность достижения РВО, которая выражается в снижении уровня РНК HCV ≥2 log10 после 12 недель лечения. Критерии отсутствия ответа включают в себя нулевой ответ, частичный ответ, рецидив и вирусный прорыв.

Часть 3. Повторное лечение
Часть 4. Лечение пациентов с генотипами 2 и 3 HCV
Часть 5. Лечение пациентов с генотипами 4,5 и 6 HCV
Часть 6. Оптимизация терапии гепатита С
Часть 7. Лечение гепатита С в особых группах населения, перспективы