вход на сайт

Войти Зарегистрироваться

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»

Выбор направления медицины

Информационный блок

Новое на портале

Размер текста
Aa Aa Aa

Стандарты лечения гепатита С (#11: 2012 Hepatitis C Guide: Treatment): Часть 1. Общие вопросы

Редакция (добавил(а) 16 мая 2013 в 17:30)
Добавить статью Распечатать

Данная статья является переводом на русский язык одной из глав ежегодно обновляемого электронного справочника " Руководство по лечению гепатита С " 2012 г. В главе освещены современные (по состоянию на 2012г) стандарты терапии гепатита С, существующие на сегодняшний день режимы терапии, с учетом выхода отдельных рекомендаций EASL по терапии генотипа 1 заболевания в 2011г, тенденции и перспективы терапии других генотипов заболевания, последние (на 2012г) исследования на данную тему.

Целью противовирусной терапии гепатита С является стойкая элиминация вируса из организма (2011), которая достигается тогда, когда через 6 месяцев после окончания терапии в крови пациента не выявляются РНК HCV (стойкий вирусологический ответ, или СВО) (Tаблица 4.1). Достижение СВО приобретает особую важность в контексте его ассоциации с сокращением частоты возникновения HCV- ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы и общей смертности (Backus 2011, Veldt 2007).

Базовые понятия и основы противовирусной терапии

Стандартом лечения гепатита С является терапия пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином (Peg-IFN/RBV).На сегодняшний день доступны два препарата пегилированного интерферона (PEG-IFN): PEG-IFN α-2b (PEG-Intron®, Merck) и PEG-IFN α-2a (PEGASYS®, Roche). Крупное многоцентровое исследование, проведенное в США, не показало существенных различий в частоте СВО для этих двух препаратов в комбинации с рибавирином (RBV) (McHutchison 2009b), хотя исследования меньшего масштаба, проведенные в южной Европе, дали основания предположить, что при лечении PEG-IFN α-2a частота СВО несколько выше (Ascione 2010, Rumi 2010) . Рибавирин (RBV) назначается в дозе, зависимой от веса пациента.

В 2011 г на рынке появились первые препараты прямого антивирусного действия (direct antiviral agents, или DАA), которые были одобрены для лечения пациентов с генотипом 1 заболевания. Эти два ингибитора протеазы (PI) – боцепревир (BOC) (Victrelis®, Merck) и телапревир (TLV) (Incivek®, Vertex; Incivo®, Johnson & Johnson) увеличивают частоту СВО до 75% у пациентов с генотипом 1 гепатита С, ранее не получавших лечение (Jacobson 2011b, Poordad 2011b) и до 29-88% у тех же пациентов, уже получавших лечение по стандартной схеме (Bacon 2011, Zeuzem 2011). При этом оба препарата требуют назначения комбинированного режима (тройная терапия: PI +PEG-IFN + RBV), поскольку монотерапия ими приводила к быстрому возникновению резистентности вируса. Как боцепревир (BOC) ,так и телапревир (TLV) могут применяться в комбинации с PEG-IFN α-2a или PEG-IFN α-2b. Список препаратов, утвержденных для лечения хронического гепатита С, приведен в таблице 4.2.

Предикторы ответа на лечение

В течение последнего десятилетия корректировка продолжительности курса лечения и доз препаратов с учетом индивидуальных потребностей пациентов привела к возрастанию частоты СВО. Прогнозирование возможности достижения СВО пациентом до начала лечения помогает принять решения касательно режима терапии. Важными факторами, влияющими на прогноз достижения СВО при стандартной терапии PEG-IFN/RBV, являются генотип заболевания, степень выраженности фиброза и стеатоза печени, уровень виремии до начала лечения, возраст, пол, ИМТ, этническая принадлежность и наличие у пациента инсулинорезистентности и коинфекции ВИЧ (Berg 2011, McHutchison 2009b). Однако многие из этих факторов имеют меньшее значение при режиме тройной терапии. Так, например, инсулинорезистентность не влияет на частоту СВО при терапии PEG-IFN/RBV/PI (Berg 2011, Serfaty 2010), при этом уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ассоциируется с частотой достижения СВО, по меньшей мере, для телапревира (Berg 2011). С другой стороны, для этой схемы терапии приобретают важность другие параметры, такие как подтипы генотипа 1 заболевания (подтипы 1a и 1b). Для пациентов с генотипом HCV 1a риск развития резистентности в ходе тройной терапии выше, чем для пациентов с генотипом HCV 1b, поскольку для развития резистентности при этом подтипе требуется замена всего одного нуклеотида в позиции 155, по сравнению с подтипом HCV 1b , где требуется замена двух нуклеотидов (пересмотр Sarrazin and Zeuzem 2010b).

Таблица 4.1 – Термины, используемые при лечении хронического гепатита С

СВО Стойкий вирусологический ответ РНК HCV (-) через 6 месяцев после окончания терапии
СВО–12 Стойкий вирусологический ответ РНК HCV (-) через 12 недель после окончания терапии; конечная точка, взятая за основу FDA для будущих исследований
БВО Быстрый вирусологический ответ РНК HCV (-) через 4 недели после окончания терапии
РБВО Расширенный быстрый вирусологический ответ – для боцепревира (BOC) РНК HCV (-)(нижний предел количественного определения (LLQ), а НЕ нижний предел обнаружения(LLD) между 8 и 24 неделей терапии ВОС, критерий успешности RTG –терапии (терапии с контролируемым ответом) для ВОС
РБВО Расширенный быстрый вирусологический ответ для телапревира (TLV) РНК HCV (-) (нижний предел количественного определения (LLQ), а НЕ нижний предел обнаружения(LLD) между 4 и 12 неделей терапии TLV, критерий успешности RTG –терапии (терапии с контролируемым ответом) для TLV
РВО Ранний вирусологический ответ Снижение РНК HCV ≥ 2 log10 на 12 неделе лечения
пРВО Полный ранний вирусологический ответ РНК HCV (-) на 12 неделе терапии
Без ответа для боцепревира (BOC) РНК HCV ≥ 100 МЕ / мл на 12 неделе терапии;
или РНК HCV (+) на 24 неделе терапии;
критерий правила тщетности для BOC
Без ответа для телапревира (TLV) РНК HCV ≥ 1000 МЕ / мл на 4 или 12 неделе терапии, или РНК HCV (+) на 12 неделе терапии; критерий правила тщетности для TLV
Прорыв РНК HCV (+)(нижний предел количественного определения (LLQ) с увеличением до ≥ 100 МЕ / мл в течение терапии - или увеличение HCV РНК ≥ 1 log10 в течение терапии
Рецидив РНК HCV (-) в конце исследования , РНК HCV(+) в течение последующих 6 месяцев наблюдения
Частичный ответ Снижение уровня РНК HCV ≥ 2 log10 на 12 неделе терапии, но РНК HCV (+) на 24 неделе терапии пегилированным интерфероном-альфа\рибавирином (Peg-IFN/RBV)
Нулевой ответ Снижение РНК HCV <2 log10 на 12 неделе лечения во время терапии пегилированным интерфероном-альфа\рибавирином (Peg-IFN/RBV)
Индукционный курс терапии 4 недели терапии Peg-IFN/RBV до добавления к схеме ингибиторов протеазы(PI)

LLQ -нижний предел количественного определения <10-15 МЕ / мл; здесь обозначен как негативный; LLQ- нижний предел обнаружения, RTG – терапия- терапия с контролируемым ответом.

Таблица 4.2 - утвержденные препараты для терапии хронического гепатита

Препарат Дозировка
Интерферон I тPIа Подкожная инъекция
ПЭГ-интерферон α-2a (PEGASYS®) 180 мкг один раз в неделю
ПЭГ-интерферон α-2b (PEG-Intron®) 1,5 мкг /кг массы тела один раз в неделю
Интерферон α-2a(Roferon®) 3 - 4,5 МЕ три раза в неделю
Интерферон α-2b (Intron А®) 3 млн. МЕ три раза в неделю
Консенсус -интерферон (Infergen®) 9 мкг три раза в неделю
Рибавирин Таблетки или капсулы для перорального приема
Рибавирин (Copegus®) 800 - 1200 мг в день (таблетки 200 мг или 400 мг)
Рибавирин (Rebetol®) 600 - 1400 мг в день (капсулы или раствор 200 мг)
Ингибиторы протеазы Таблетки или капсулы для перорального приема
Boceprevir (Victrelis®) 800 мг (4 х 200 мг, капсулы) каждые 7-9 часов
Telaprevir (Incivek®,Incivo®) 750 мг (2 х 375 мг, таблетки) каждые 7-9 часов

Во время лечения кинетика снижения уровня РНК HCV является существенным предиктором ответа на терапию. Измерения уровня РНК HCV на 4, 12 и 24 неделе лечения являются важными как исходя из RTG-подхода к терапии PEG-IFN/RBV, так и для режима тройной терапии с включением в схему BOC или TLV. Критерии ответа на лечения и применения правила тщетности приведены в таблице 4.1. (Правило тщетности означает, что если во все обозначенные временные пункты в крови обнаруживаются РНК вируса либо уровень виремии превышает установленные значения, терапию следует прекратить). Недавние исследования генома вируса показали, что генетические полиморфизмы хозяина (rs12979860, rs8099917), расположенные на хромосоме 19 выше области кодирования IL28B (или IFN λ3) , ассоциированы с достижением СВО при терапии у пациентом с генотипом 1 HCV (Ge 2009, Rauch 2010, Suppiah 2009, Tanaka 2009), но менее ассоциированы с достижением СВО у пациентов с генотипами 2 и 3 HCV (Mangia 2010, Sarrazin 2011b). Данные исследований полиморфизмов IL28B объясняют разницу в ответах на терапию PEG-IFN/RBV среди разных этнических групп. Однако негативная прогностическая ценность этого исследования недостаточна, чтобы рекомендовать рутинный скрининг пациентов на наличие соответствующих полиморфизмов (EASL 2011). Вирусная кинетика, особенно ответ на лечение на 4 неделе терапии, имеет большую прогностическую ценность (Sarrazin 2011a) , а релевантность IL28B как прогностического маркера для исхода тройной терапии PEG-IFN/RBV/PI имеет меньшее значение (Jacobson 2011a, Pol 2011a, Poordad 2011a). Однако скрининг на полиморфизмы IL28B может быть полезным для прогнозирования ответа пациента на терапию интерфероном и возможности достижения БВО на стандартной схеме PEG-IFN/RBV до начала тройной терапии. Представляется разумным обсуждение различных возможностей и схем терапии с каждым конкретным пациентом (см.ниже).

Резистентность к противовирусной терапии

Появление препаратов прямого антивирусного действия привело к появлению так называемых ассоциирующихся с резистентностью аминокислотных последовательностей (RAVs) вируса. У пациентов, получающих терапию BOC или TLV, резистентность развивается в течение нескольких дней (Sarrazin 2007). В связи с перекрестной резистентностью, в случае вирусного прорыва один PI невозможно заменить на другой, а комбинация двух PI также не является рациональной. На фоне терапии BOC или TLV обязательна терапия PEG-IFN/RBV. Отмечено, что резистентные к BOC и TLV аминокислотные последовательности (RAVs) не ассоциируются с меньшей чувствительностью к терапии PEG-IFN/RBV (Kieffer 2007). Однако важно, что у пациентов с меньшим ответом на стандартную терапию PEG-IFN/RBV, риск развития существенно резистентных аминокислотных последовательностей (RAVs) к BOC и TLV выше. Мерами для предотвращения развития резистентности могут быть соблюдение режима дозирования медикаментов (что особенно важно для PI) и критериев применения правила тщетности (см.ниже). При появлении RAVs полностью неизвестно, как долго они могут персистировать и какие существенные последствия их появление может иметь для будущих режимов терапии. Отдельные исследования показывают, что при появлении большинства резистентных RAVs спустя 1-2 года после начала терапии начинается репликация штаммов вируса «дикого» типа (Sarrazin 2007, Sherman 2011b).

Часть 2. Лечение генотипа 1 HCV
Часть 3. Повторное лечение
Часть 4. Лечение пациентов с генотипами 2 и 3 HCV
Часть 5. Лечение пациентов с генотипами 4,5 и 6 HCV
Часть 6. Оптимизация терапии гепатита С
Часть 7. Лечение гепатита С в особых группах населения, перспективы

Похожие материалы

Правовая информация: htts://medstrana.com.ua/page/lawinfo/

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»