Медикаментозное лечение ожирения больных с метаболическим синдромом. Мычка В.Б., Чазова И.Е., Горностаев В.В., Сергиенко В.Б.

Частота сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) возрастает в зависимости от избытка массы тела (МТ) у мужчин и женщин [1]. Риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) начинает повышаться уже при МТ на уровне верхней границы нормы и прогрессивно возрастает по мере ее увеличения. Более того, сам по себе процесс увеличения МТ также является фактором сердечно-сосудистого риска. Результаты Фремингемского исследования показали, что степень увеличения МТ после 25 лет прямо коррелировала с риском ССО. Снижение индекса МТ (ИМТ) уменьшало степень этого риска. Гипокалорийная диета и повышение физической активности являются основой лечения ожирения, однако, часто только при их применении трудно достичь желаемого результата. Еще труднее, снизив вес удерживать его на достигнутом уровне. Поэтому в ряде случаев необходимо к немедикаментозным методам лечения ожирения добавлять лекарственные препараты, снижающие вес.

Показаниями к их применению являются:

• ИМТ >30 кг/м² или
• ИМТ >27 кг/м², в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2 типа (СД-2) и наличием факторов риска (ФР) ССО — дислипидемия, артериальная гипертония (АГ) и СД-2.

Лекарственные средства для снижения веса подразделяются на группы препаратов центрального действия, периферического действия и различного действия (гормон роста, андрогены).

Большинство препаратов центрального действия, снижающих аппетит, было снято с производства из-за побочных эффектов, зачастую приводящих к гибели больных, наиболее грозным из которых являлось развитие тяжелой легочной гипертонии (ЛГ). Эти эффекты возникали, как правило, вследствие системного действия данных лекарственных средств.

История создания и внедрения в лечебную практику «аноректиков» — препаратов для уменьшения аппетита драматична [2]. Первым препаратом, предложенным в 1938 году для снижения веса, был хорошо известный всем амфетамин. Но вскоре появились сообщения о неблагоприятных побочных эффектах при его назначении — выраженное стимулирующее действие на центральную нервную систему (ЦНС), а также «синдром отмены», развивающийся при прекращении его приема. В настоящее время амфетамин для лечения ожирения не используется.

Следующая черная полоса истории применения аноректиков связана с эпидемией первичной ЛГ (ПЛГ), разразившейся в середине 60-х годов в Швейцарии, Германии и Австрии. Она возникла после распространения аминорекса фумората. ПЛГ относится к наиболее тяжелым ССЗ. Средняя продолжительность жизни при этой патологии составляет 5-7 лет. В основе болезни лежат тяжелые необратимые поражения сосудов легких, к которым относятся выраженный фиброз внутренней оболочки — интимы, плексиформные изменения, тромботические поражения мелких легочных артерий. К счастью, эта патология встречается крайне редко — в среднем в 1-2 случаях на миллион населения, но при назначении некоторых аноректиков частота ее увеличивается многократно. В работах группы американских пульмонологов было показано, что частота развития ПЛГ при применении аминорекса возрастает в ~ 30 раз.

В 80-90-х гг. препаратами выбора для лечения ожирения служили фенфлюрамины, влияющие на обмен серотонина, а также фентермин, обладающий стимулирующим воздействием на симпатическую нервную систему (СНС) [3]. Популярностью также пользовалась комбинация фентермина и фенфлюрамина — так называемый препарат «фен-фен». Эти лекарственные средства привлекали своей высокой эффективностью и хорошей, по сравнению с предшественниками переносимостью. Но, к сожалению, стимулирующее влияние на СНС, а также «токсическое» влияние высоких концентраций серотонина приводило к дисфункции и повреждению сосудистого эндотелия, в первую очередь легких, что сопровождалось повышением сосудистого тонуса и развитием ЛГ. Фенфлюрамины в ряде случаев способствовали возникновению патологии клапанного аппарата сердца [4]. В ряде исследований было показано, что фенфлюрамины могут повышать системное давление и увеличивать частоту сердечных сокращений (ЧСС), что неблагоприятно для пациентов с АГ [5]. Частота развития ЛГ при назначении фенфлюраминов была значительно ниже, чем при использовании аминорекса и, как правило, побочные эффекты развивались после 6 месяцев постоянного применения. Однако обеспокоенная медицинская общественность обратилась к контролирующим органам с просьбой запретить продажу этих лекарств и с 1997 года в ряде стран их распространение прекращено, а в других срок применения ограничен 3-6 месяцами.

В последние годы на фармацевтическом рынке появился новый препарат центрального действия для лечения ожирения — сибутрамин (меридиа). Он отличается от своих предшественников фенфлюраминов тем, что в меньшей степени влияет на дофаминовый обмен и не действует на холинергические процессы [6]. Прием сибутрамина приводит к быстрому наступлению чувства насыщения и снижению аппетита. В результате лечения сибутрамином эффективно снижается МТ и масса висцерального жира, о чем свидетельствуют исследования с применением компьютерной томографии. Снижение веса приводит к улучшению показателей углеводного и липидного обменов. Однако назначение сибутрамина лицам, не страдающим АГ, может сопровождаться повышением артериального давления (АД) на 3-4 мм рт.ст. и ростом ЧСС. Это его свойство увеличивать АД и ЧСС ограничивает применение сибутрамина у пациентов u1089 с АГ, метаболическим синдромом (МС) и повышенным риском ССЗ.

Предыдущие неудачи и желание иметь как можно более безопасный и эффективный препарат заставили ученых выбрать другой путь — создать препарат не центрального, а местного действия. Усилия фармацевтов были направлены на получение лекарства, действие которого носило бы локальный характер. Таким препаратом является ксеникал — лекарственное средство для лечения ожирения с несистемным эффектом [7]. Он тормозит всасывание жиров пищи в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) вследствие ингибирования желудочно-кишечных липаз — ключевых ферментов, участвующих в гидролизе триглицеридов (ТГ) пищи, высвобождении жирных кислот (ЖК) и моноглицеридов. Это приводит к тому, что ~ 30% ТГ пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только гипокалорийной диеты [8]. После отмены ксеникала активность липаз быстро восстанавливается. Ксеникал не действует на другие ферменты ЖКТ, даже когда дозы препарата превышают в 100 раз среднетерапевтические [9]. Ксеникал не влияет на всасывание углеводов, белков и фосфолипидов. Препарат оказывает собственный дополнительный гиполипидемический эффект, поскольку, подавляя липазы ЖКТ, он снижает количество свободных ЖК (СЖК) в кишечнике и тем самым уменьшает растворимость и всасывание холестерина (ХС). Ксеникал уменьшает уровень ХС в большей степени, чем этого можно было ожидать только из-за уменьшения МТ на фоне его применения.

Эффективность и безопасность ксеникала были изучены в 7 крупных, длительных, двойных слепых, плацебо контролируемых, клинических исследованиях [10]. В общей сложности в них участвовало ~ 4 тыс. больных с ожирением. Длительность терапии в трех исследованиях составила 1 год, в четырех других — 2 года. Во всех исследованиях имело место уменьшение МТ в ответ на назначение ксеникала, при этом первые 3 месяца вес снижался в среднем на 5%, а к концу года на 14,2%. В 4 исследованиях, длительностью 2 года, изучалось действие ксеникала при длительном применении. У пациентов, принимавших ксеникал, снижение МТ было более выраженным, чем в группе контроля. Эффективность ксеникала сохранялась на протяжении 2 лет.

У больных с исходно повышенным уровнем ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), лечившихся ксеникалом, концентрация его уменьшалась на 10,9%, в то время как у получавших плацебо только на 2,4%. Нормализация этого показателя в группе активного лечения наблюдалась в 2 раза чаще, чем в группе плацебо. К концу исследования концентрация ХС ЛНП в группе плацебо вернулась к исходной, а в группе ксеникала его уровень оставался ниже начальных значений [11].

Уменьшению МТ при лечении ксеникалом сопутствовало снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). У больных ожирением с исходным ДАД > 90 мм рт.ст. на фоне приема ксеникала оно снизилось на 7,9 мм рт.ст. к концу первого года, в то время как на плацебо снижение ДАД было < 5,5 мм рт.ст. При назначении ксеникала САД снижалось на 10,9 мм рт.ст., при приеме плацебо только на 5,1 мм рт.ст.

Терапия ксеникалом согласно результатам длительных исследований способствовала снижению содержания инсулина в крови. К концу первого года лечения разница с группой плацебо составляла — 19,7 пмоль/л, концу второго года была еще более выраженной — 30 пмоль/л.

В США исследовали влияние ксеникала на МТ и состояние углеводного обмена у больных СД-2, принимавших препараты сульфанилмочевины. Результаты этого исследования показали, что ксеникал достоверно снижает МТ у больных СД и ожирением [12]. На фоне терапии ксеникалом заметно падал уровень гликемии натощак и снижалась концентрация гликированного гемоглобина. Одним из наиболее важных результатов исследования явилось то, что у больных, принимавших ксеникал, снижалась потребность в препаратах сульфанилмочевины для компенсации СД. Анализ данных этого исследования показал, что среди пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе на фоне приема ксеникала в течение 2 лет не было отмечено ни одного нового случая СД-2, в то время как в группе плацебо СД-2 развился в 1,5% случаев [13]. Нарушение толерантности к глюкозе определялось с течением времени в группе плацебо в 2 раза больше, чем в группе ксеникала.

Результаты проспективного, рандмизированного, плацебо-контролируемого исследования XENDOS ( Xenical in prevention of Diabetes in Obese Subjects) подтвердили эффективность и безопасность длительной терапии ксеникалом у больных ожирением. К концу четвертого года терапии содержание ХС ЛНП уменьшилось на 12,8%, а в группе плацебо на 5,1%. САД у пациентов, принимавших ксеникал, снизилось в среднем на 4,9 мм рт.ст. и ДАД на 2,6 мм рт.ст., что было достоверно выше по сравнению с пациентами, использовавшими плацебо — 3,4 мм рт.ст. и 1,9 мм рт.ст. соответственно. Риск развития СД-2 сократился на 37% в группе ксеникала по сравнению с группой плацебо.

Поскольку ксеникал ингибирует гидролиз и всасывание жиров в кишечнике, возможны их задержка и накопление в ЖКТ. Известна также роль чрезмерного количества жира в развитии рака прямой кишки. В связи с этим проводилось изучение действия ксеникала на пролиферацию клеток прямой кишки. Как показали результаты этого исследования, применение ксеникала в терапевтической дозе 360 мг в сутки не влияло на пролиферацию клеток в биоптатах толстой кишки [14].

Способность ксеникала частично блокировать всасывание жиров пищи послужила основанием для исследования влияния его длительного применения на концентрацию жирорастворимых витаминов. Результаты работы показали, что прием препарата в течение 2 лет сопровождался незначительным изменением концентрации жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) и, в среднем, их уровни сохранились в пределах нормальных значений. Было установлено, что снижение концентрации витаминов наблюдалось лишь в первый месяц лечения, в дальнейшем она сохранялась неизменной до конца исследования. У всех пациентов в исследовании отсутствовали симптом гиповитаминоза.

Лабораторных и клинических признаков нарушений кальциевого обмена на фоне длительного применения ксеникала также не наблюдалось, как было показано в других клинических исследованиях. В нескольких работах было отмечено, что усиление остеокласт-остеобластной активности или снижение костной массы при длительном назначении ксеникала не происходило. На основании этих наблюдений был сделан вывод, что ксеникал не оказывает влияния на обменные процессы в костной ткани.

Терапия ксеникалом, как показал ряд исследований, не увеличивает риск образования камней в желчевыводящих путях. Эти нежелательные явления имели место лишь в 1% случаев как в группе ксеникала, так и в группе плацебо. В ряде других исследований было установлено, что препарат u1085 не вызывал клинически значимых нарушений физиологических процессов в ЖКТ. Таким образом, ксеникал является в настоящее время наиболее эффективным и безопасным средством медикаментозного лечения ожирения.

Клинические исследования ксеникала выполнены на большом контингенте больных с участием > 4 тыс. человек, среди них были пациенты с СД-2, с нарушенной толерантностью к глюкозе и другими множественными факторами сердечно-сосудистого риска. В связи с этим можно с уверенностью говорить, что данное лекарственное средство является наиболее широко и тщательно изученным препаратом для лечения ожирения в настоящее время.

Опыт применения ксеникала в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова РК НПК МЗ и СР РФ у больных МС еще раз убеждает в его не только высокой эффективности, но и безопасности для лечения таких пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [15]. В результате приема ксеникала на протяжении 24 недель МТ уменьшилась в среднем на 16 кг или более чем на 14%. Снижение МТ на фоне терапии ксеникалом достоверно повышало чувствительность тканей к инсулину, улучшало показатели углеводного и липидного обменов. Уровень глюкозы плазмы натощак достоверно снизился на 26%, а постпрандиальная концентрация на 29% (рисунок 1). Уменьшилась гиперинсулинемия. Исходно повышенные базальные уровни инсулина и С-пептида снизились на 54% и на 32% соответственно, а постпрандиальные на 38% и 7% соответственно. Результаты инсулин-модифицированного теста толерантности к глюкозе (Минимальная модель Bergman N.) продемонстрировали достоверное повышение чувствительности тканей к инсулину на фоне приема ксеникала (рисунок 2). Снижению МТ сопутствовало улучшение липидного профиля. Достоверно снизилось содержание общего ХС на 12%, ХС ЛНП на 17,6%, повысился уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП) на 22% и отмечалась тенденция к снижению ТГ (рисунок 3).

На фоне уменьшения МТ, повышения чувствительности тканей к инсулину и улучшения показателей углеводного и липидного обменов достоверно понизилось АД в дневное и в ночное время суток и улучшился суточный профиль АД (рисунок 4). Снижение АД в результате уменьшения МТ может быть опосредовано нормализацией повышенной активации СНС и снижением функции ренин-ангиотензинальдостероновой системы. Эти эффекты, вероятно, обусловлены уменьшением количества СЖК, повышением чувствительности тканей к инсулину на фоне падения МТ.

Через 24 недели лечения ксеникалом пациентов с МС и признаками гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) последняя достоверно уменьшилась на фоне снижения МТ, АД и благоприятных метаболических эффектов. Уменьшение ГМЛЖ на фоне приема ксеникала вероятно связано с уменьшением МТ, улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину, следствием чего является снижение гиперинсулинемии, которая возможно играет значительную роль в формировании ГМЛЖ. Снижение АД могло также оказать благотворное влияние на функционально-структурное состояние миокарда.

Исходно пониженная перфузия головного мозга у пациентов с МС достоверно улучшилась на фоне уменьшения МТ, АД, инсулинорезистентности и улучшения показателей углеводного и липидного обменов (рисунок 5,6). Такой выраженный позитивный эффект на состояние перфузии головного мозга, скорее всего, можно связать с ростом чувствительности тканей к инсулину, улучшением углеводного и липидного обменов. Все это способствует восстановлению гемостаза и реологии крови и улучшению кровообращения не только в крупных, но и в сосудах микроциркуляторного русла. Снижение инсулинорезистентности, возможно, положительно влияет на эндотелиальную функцию и эндотелий-зависимую вазодилатацию.

Из нежелательных побочных эффектов у пациентов наблюдалась только стеаторея, которая, как известно, возникает лишь при повышенном приеме жиров с пищей (>30%). Стеаторея, являясь своеобразным «индикатором» излишнего потребления жиров, помогала пациентам самостоятельно корректировать диету.

Высокая периферическая селективность ксеникала, отсутствие системного действия и серьезных побочных эффектов, достаточное уменьшение МТ, которое сопровождается снижением АД и значительным улучшением липидного и углеводного обменов, являющимися серьезными факторами сердечно-сосудистого риска, дает основание рекомендовать ксеникал для применения в кардиологической практике. Ксеникал можно также успешно применять для профилактики развития МС у здоровых лиц с избыточной МТ.

Литература

1. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham heart study. Circulation 1983; 67: 968-77.
2. Silverstone T. Appetite suppressants. Drugs 1992; 43(6): 820-36.
3. McCann U, Seiden L, Rubin L, Ricaurte G. Brain Serotonin Neurotoxicity and Primary Pulmonary Hypertension From Fenfluramine and Dexfenfluramine. JAMA 1997; 278: 666-72.
4. Weissman N, Tighe J, Gottdiener J, et al. Prevalence of valvular-regurgitation associated with dexfenfluramine three to fine months after discontinuation of treatment. JACC 1999; 34(7):2088-95.
5. Guy-Grand B. The clinical uses of dexfenfluramine in the management of obe-sity. Rev Contemp Pharmacother 1991; 2(2): 115-28.
6. Hansen D, Toubro S, Stock M, et al. The effect of sibu-tramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23(10): 1016-24.
7. Ackroff K, Sclafani A. Effects of the lipase inhibitor orlistat on intake and preference for dietary fat in rats. Am J Physiol 1996; 271(1 Pt 2): 48-54.
8. Despres JP. The impact of orlistat on the multifactorial risk profile of abdominally obese patients. Diabetes 1998; 48: 1-307.
9. Drent M, Larsson I, William-Olsson T, et al. Orlistat (Ro 18-0647), a lipase inhibitor, in the treatment of human obesity: a multiple dose study. Int J Obes Relat Metab Disord 1995; 19(4):221-6.
10. Sjostrom L, Rissanen A, Andersen T, et al. Randomised placebocontrolled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998; 352: 167-72.
11. Zavoral JH. Treatment with orlistat reduces cardiovascular risk in obese patients. J Hypertens 1998; 16: 2013-17.
12. Hollander P, Elbein S, Hirsch I, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1288-94.
13. Kelley D, Bray G, Xavier F, et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweigh and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1033-41.
14. Zhi J, Melia A, Guerciolini R, et al. Retrospective populationbased analysis of the dose-response (fecal fat excretion) relationship of orlistat in normal and obese volunteers. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 82-5.
15. Мычка В.Б., Творогова М.Г., Яськова К.Н., Чазова И.Е. Терапия ксеникалом больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Артер гиперт 2002; 8(1): 16-9.

Сайт-первоисточник