Остеопороз - современные возможности терапии и проблема приверженности пациентов к лечению

Введение

Остеопороз (ОП) является системным метаболическим заболеванием скелета, характеризующимся уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению риска переломов. ОП относится к числу наиболее распространенных заболеваний, его частота увеличивается с возрастом. Сегодня свыше 200 млн человек во всем мире страдают ОП [1]. Проблема становится особенно актуальной с учетом увеличения продолжительности жизни и ростом числа лиц пожилого возраста. Общепризнанно, что это заболевание является причиной переломов шейки бедра и позвонков, в 90 % случаев возникающих у пожилых людей спонтанно или при минимальной травме. До 50 % пациентов с переломами шейки бедра не могут обходиться без посторонней помощи, а около 20 % умирают в течение первого года после перелома. Таким образом, ОП является причиной страданий, инвалидизации, снижения качества жизни и преждевременной смерти пожилых людей, представляя серьезную медико-социальную проблему.

Стоимость лечения по поводу ОП в больницах Европы (13 стран) превышает 3 млн евро ежегодно. В России имеются единичные работы по анализу экономических затрат на лечение переломов. Так, по данным, полученным в Екатеринбурге, средняя стоимость лечения одного пациента составила эквивалент 490 долл. США для перелома проксимального отдела бедра, 45 долл. для перелома предплечья и 80 долл. для переломов позвонков, что обусловлено в первую очередь низким уровнем хирургической помощи у этого контингента больных. Общие затраты на лечение только переломов шейки бедра и дистального отдела предплечья улиц в возрасте 50 лет и старше составили 10 млн руб. в год. В Ярославле стоимость только стационарного лечения пациентов с переломами бедра составила 1 166 765 руб. в год.

Классификация и клиника ОП

В настояшее время выделяют два основных типа ОП - первичный и вторичный, их соотношение достигает 4: 1 соответственно. Вторичный ОП можно разделить на ОП, обусловленный основным заболеванием, например ревматоидным артритом (РА), и ОП, возникший в результате проводимого лечения (ятрогенный). В первом случае необходимо выявить основное заболевание, симптомом которого является О П. Во втором - должна быть проанализирована проводимая терапия как возможная причина развития ОП.

К первичному ОП относят зависимые от возраста потери костной массы и остеопатии неясной этиологии, в т. ч. ювенильный ОП (детей и подростков), идиопатический ОП (взрослых молодого и среднего возрастов) [2].

Ювенильный ОП считается редким заболеванием и проявляется генерализованной остеопенией, болями в спине, бедрах, голенях и стопах, затрудняющими ходьбу. При осмотре обращают на себя внимание кифоз или ки-фосколиоз грудного отдела позвоночника, "куриная" деформация грудной клетки, однако в ряде случаев отклонений от нормы можно не обнаружить. Ювенильный ОП встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, возникает до полового созревания, примерно в 10-11 лет, однако описаны случаи развития ОП и в более раннем возрасте, а также в пубертатном периоде. Диагноз устанавливают при исключении всех видов вторичного ОП, различных форм рахита и врожденных заболеваний скелета (несовершенного остеогенеза). Прогноз при ювенильном ОП, как правило, благоприятный, за исключением случаев уже развившихся деформаций нижних конечностей, позвоночника и грудной клетки.

Диагноз идиопатического ОП устанавливают у взрослых в случаях, когда этиология заболевания неясна, т. е. исключены все возможные состояния, которые могут привести к вторичному ОП. Этот вил ОП также встречается достаточно редко, он развивается у женщин в возрасте 20-50 лет и у мужчин - в 25-60 лет. Заболевание у мужчин встречается примерно в 2 раза чаше, чем у женщин. Провоцирующим фактором у женщин являются беременность и лактация, у мужчин - злоупотребление алкоголем, курение, питание с недостаточным потреблением кальция, снижение уровня свободного тестостерона. Больные идиопатическим ОП жалуются на умеренные боли в спине, снижение роста. Рентгенологически выявляется ОП осевого скелета с возможными переломами ребер и позвонков.

Наиболее часто встречаются постменопаузальная и сенильная формы первичного ОП. Постменопаузальный ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструаций, а причиной его развития является дефицит эстрогенов. Наиболее выраженные изменения на фоне дефицита эстрогенов происходят в трабекулярных костях. Активация костного обмена на тканевом уровне характеризуется увеличением количества активированных единиц костного ремоделирования. Наряду с усилением резорбции костной ткани активируется и ее формирование, однако резорбция компенсируется не полностью, вследствие чего возрастает нестабильность костной трабекулярной архитектоники, что повышает риск переломов трабекулярных костей.

Сенильный ОП характеризуется пропорциональными потерями трабекулярной и кортикальной кости. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и вследствие этого - ускорению костного ремоделирования. Одним из факторов развития сенильного ОП считают снижение физической активности в пожилом возрасте. Необходимо подчеркнуть, что в процессе старения организма взаимодействие гормонов с факторами роста и цитокинами, атияюшими на процесс остеобластогенеза, подвергается существенным изменениям, а активность многих локальных факторов снижается. Гистоморфометрические исследования показали значительное уменьшение количества остеобластов, а также замедление процессов ремоделирования (снижение остеобластогенеза и остеокластогенеза, уменьшение продолжительности жизни остеоцитов).

Лечение ОП

Остеопороз развивается постепенно и клинически нередко выявляется только после переломов, что послужило основанием назвать его "скрытой эпидемией". Лечение ОП представляет собой непростую задачу, т. к. заболевание диагностируется достаточно поздно, когда уже имеются переломы различной локализации, зачастую выявляемые случайно. Лечение должно быть длительным, поскольку терапевтический эффект может проявиться лишьспустя много времени. Целью лечения является замедление, а по возможности прекращение потери костной массы, предотвращение переломов, улучшение состояния больного-уменьшение болевого синдрома, повышение качества жизни. Схема терапии ОП включает лечение основного заболевания при вторичном ОП (этиологическое), подавление повышенной костной резорбции (патогенетическое), стимуляцию костеобразования или нормализацию обоих процессов костного ремоделирования, проведение обезболивающей терапии (симптоматическое).

Патогенетическую терапию ОП проводят с помощью лекарственных средств, замедляющих костную резорбцию (бисфосфонатов, кальцито-нинов, селективных модуляторов эстрогенных рецепторов, эстрогенов); медикаментов, преимущественно усиливающих костеобразование (парати-реоидного гормона, фторидов, анаболиков, андрогенов); средств, оказывающих многостороннее действие на костную ткань (витамина D и его активных метаболитов, солей стронция, оссеин-гидроксиапатита).

Следует учитывать, что основой любой схемы лечения и профилактики ОП яапяются препараты кальция и витамина D, которые назначают вместе с различными средствами, влияющими на костный обмен.

Не следует забывать о немедикаментозных способах профилактики ОП. Среди них необходимо отметить образовательные программы, отказ от вредных привычек (курения, поупотребления алкоголем и кофеином), ограничение тяжелых физических нагрузок, регулярные занятия физкультурой (гимнастикой, изометрическими упражнениями, плаванием). Сюда также относятся меры по профилактике падений - многокомпонентные программы, включающие коррекцию зрения, отмену снотворных, седативных и психотропных средств, учет и лечение сопутствующих заболеваний, оценку и изменение домашней обстановки, обучение стереотипу движений, тренировку равновесия, а при высоком риске перелома проксимального отдела бедренной кости - использование протекторов бедра.

Место бисфосфонатов в лечении ОП

В настоящее время бисфосфонаты (БФ) являются препаратами первой линии лечения ОП, для которых доказаны высокая терапевтическая эффективность и удовлетворительная переносимость. В России зарегистрированы следующие БФ: алендронат натрия (Фосамакс), ибандроновая кислота (Бонвива) и ризедроновая кислота (Актонель), но последнего препарата в настоящее время в аптечной сети нет.

Алендронат рекомендуется использовать для лечения постменопаузаль-ного ОП, остеопорозау мужчин и глю-кокортикоидного ОП. Его применяют при первичном ОП по 70 мг 1 раз в неделю или 10 мг ежедневно длительно; при глкжокортикоидном ОП доза составляет 5-10 мг ежедневно; женщинам в ранней постменопаузе с остеопенией с профилактической целью назначают по 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю. В среднем алендронат снижает риск переломов различной локализации на 50 % (позвонков - на 46 %, бедренной кости - на 51 % и костей предплечья на 48 %), а риск множественных переломов на 90 % [3].

Препарат Бонвива, зарегистрированный для лечения постменопаузального ОП, является пока единственным БФ, который принимают 1 раз в месяц вдозе 150 мг, что приводит к восстановлению костного обмена, увеличению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и прочности кости, снижает риск позвоночных и внепозво-ночных переломов в группе больных высокого риска. Бонвива относится к БФ, содержащим азот в R2 боковой цепи, ее антирезорбтивная активность в 10 раз выше, чем у алендроната. Бонвива ингибирует остеокласт-опосредованную костную резорбцию без прямого влияния на костеобразование. В ходе изучения эффективности использования данного препарата в дозе 2,5 мг/сут был отмечен достоверный прирост МПКТ на 6,5 % в поясничном отделе позвоночника, на 2,8 % - в шейке бедренной кости и на 3,4 % - в бедренной кости в целом. Аналогичные результаты получены при прерывистом режиме применения препарата с перерывами в лечении более чем на 2 месяца. Также отмечено снижение относительного риска переломов позвонков через 3 года лечения на 62 % при ежедневном приеме и на 50 % - при прерывистом режиме терапии[4].

Для оптимизации приверженности пациенток лечению были предприняты исследования с целью определения более удобного режима приема Бонвивы. В исследовании MOBILE проведено сравнение эффективности и безопасности перорального приема Бонвивы один раз в месяц и ежедневно. Через год средние показатели МПКТ в поясничном отделе увеличились на 4,9 % при приеме 150 мг препарата 1 раз в месяц по сравнению с 3,9 % при приеме 2,5 мг препарата ежедневно-Достоверное повышение МПКТ позвоночника, отмечавшееся через год, подтверждено и через два года исследования (6,6 и 5,0 % соответственно). Кроме того, отмечалось достоверное увеличение показателей МПКТ проксимального отдела бедренной кости во всех точках измерения [5,6].

Результаты исследований подтвердили, что прием Бонвивы внутрь не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов и обладал профилем безопасности, эквивалентным таковому при приеме плацебо. Относительно большие дозы, необходимые при приеме препарата один раз в месяц, не оказывали существенного влияния на суммарную переносимость Бонвивы [5,6].

Другие лекарственные средства для лечения и профилактики ОП

Лекарственным средством, обладающим антирезорбтивным действием, является кальцитонин (Миакальцик). Его относят к препаратам второй линии для лечения постменопаузального ОП. Использование кальцитонина в непрерывном режиме умеренно повышает МПКТ в позвоночнике и бедренной кости, а назначение его прерывистыми курсами способствует приросту МПКТ в позвоночнике. Показаниями к применению катьцитонина являются постменопаузальный и сенильный ОП, ОП у мужчин и стероидный ОП, развившийся на фоне глюкокортикоидов, применяемых для лечения таких заболеваний, как бронхиальная астма, РА, саркоидоз и др. Он является препаратом выбора у больных с острым болевым синдромом на фоне остеопоротических компрессионных переломов тел позвонков. Пятилетнее исследование PROOF показало, что при лечении катьцитонином риск развития новых переломов позвонков снижается на 33-36 % [7].

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) также является эффективным методом профилактики быстрого снижения МПКТу женщин в постменопаузе. Она достоверно подааляет костную резорбцию, предотвращает потери костной массы как у здоровых женщин, так и при остеопении. Эффект ЗГТ коррелирует с продолжительностью лечения и дозами эстрогенов, а длительная ЗГТ, с одной стороны, снижает риск переломов различной локализации на 24-34 %, с другой - увеличивает риск сосудистых катастроф (в частности, тромбоэмболии [13], инсультов [14]). Таким образом, при назначении ЗГТ необходимо оценивать соотношение польза/риск индивидуально для каждой пациентки.

В наши дни появились новые препараты, т. н. селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР), среди которых ралоксифен одобрен для профилактики и лечения ОП. В результате его применения повышается МПКТ в позвоночнике и проксимальных отделах бедренной кости, а риск переломов тел позвонков снижается на 30-50 %. Хотя при использовании ралоксифена повышается риск тромбозов (как и при ЗГТ), риск возникновения гиперплазии или рака эндометрия не увеличивается, снижается частота возникновения эстроген зависимого инвазивного рака молочной железы.

В настоящее время получены доказательства эффективности применения новых антиостеопоротических средств. Хотелось бы отметить препарат терипаратид, который является N-терминальным фрагментом паратгормона человека, стимулирует преимущественно костеобразование и снижает риск переломов на 53-65 % при двухлетнем применении [8]. Еще одним препаратом, снижающим частоту переломов при ОП, является стронция ранелат(Бивалос). Данное лекарственное средство относится к препаратам многопланового действия: оно стимулирует костеобразование и подавляет костную резорбцию. Анализ результатов пятилетних исследований показывает эффективность использования стронция ранелата для профилактики позвоночных и внепозвоночных переломов при ежедневном приеме препарата в дозе 2,0г на 15-24% [9].

По современным представлениям (согласно принципам доказательной медицины), препарат может быть рекомендован для лечения ОП, если эффективность его применения доказана в длительных (3-5-летних) многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Но, как известно, клинические исследования проводят в условиях, максимально приближенных к идеальным, и, что наиболее важно, под обязательным контролем со стороны медицинского персонала. На практике больные, нуждающиеся влечении, более неоднородны по составу, например очень пожилые пациентки или лица с большим количеством сопутствующих заболеваний. Кроме того, вне клинического исследования наблюдение за пациентами, особенно в амбулаторных условиях, является не столь пристальным. Клиницисты могут не знать, что у больных на фоне лечения возникают побочные эффекты, они плохо соблюдают режим приема препарата, самостоятельно изменяют режим лечения или вообще прекращают его. Следовательно, на практике эффект от терапии может быть гораздо ниже по сравнению с результатами, достигнутыми в ходе клинических испытаний.

Роль Бонвивы в повышении приверженности лечению

ВОЗ назвала низкую приверженность лечению "мировой проблемой огромной значимости". Так, были представлены данные из нескольких подробных отчетов о том, что длительное соблюдение назначений врача при хронических заболеваниях имеет место лишь в 50 % случаев [10]. Эти данные подтверждаются результатами исследований, проведенных при ряде хронических заболеваний (артериальной гипертензии, гиперлипидемии и эпилепсии). Результаты анализа выполнения назначенной терапии при лечении хронического, обычно бессимптомно протекающего постменопаузального ОП согласуются с данными о низком уровне приверженности терапии при других хронических заболеваниях. Снижение частоты приема препарата повышает показатели приверженности проводимому лечению при различных состояниях. Например. при постменопаузальном ОП женщины, получавшие БФ, отдавали предпочтение их приему один раз в неделю по сравнению с ежедневным режимом. Применение БФ один раз в неделю и реже уменьшало частоту поражения желудочно-кишечного тракта по сравнению с ежедневным приемом, кроме того, увеличивался процент лиц, продолжавших лечение в течение года после назначения терапии. Несмотря на то что внедрение в клиническую практику режима еженедельного приема БФ привело к повышению приверженности терапии, ее показатели, тем не менее, оставались неудовлетворительными. Поэтому появление препаратов, рассчитанных на прием один раз в месяц, может обеспечить более качественное выполнение назначений врача и более высокие результаты лечения благодаря повышению приверженности терапии.

Для подтверждения данной гипотезы проведено два многоцентровых открытых рандомизированных исследования - BALTO I и BALTO II - по оценке предпочтения пациентками одного из режимов лечения (прием препарата один раз в месяц или один раз в неделю) [11, 12]. В исследовании BALTO I пациентки получали в течение трех месяцев 150 мг Бонвивы 1 раз в месяц, а затем по 70 мг аюндроната 1 раз в неделю в течение последующих трех месяцев или наоборот (сначала алендронат, затем - Бонвиву). Первичная цель исследования, а именно выяснение предпочтения приема препарата один раз в неделю или один раз в месяц, достигалась путем оценки результатов анкетирования пациенток в конце исследования. Кроме того, оцениваюсь удобство режимов терапии один раз в месяц и один раз в неделю. Больных, отдавших предпочтение режиму приема Бонвивы один раз в месяц, было достоверно больше, чем тех, кто предпочел режим применения алендроната один раз в неделю (71 против с 29 %; р < 0,0001). Предпочтение Бонвивы от последовательности приема препаратов не зависело. Большинство пациенток, выбравших режим терапии Бонвивой один раз в месяц, решили, что такой режим более удобно соблюдать в течение длительного периода времени (86 %), он лучше подходит их образу жизни (77 %), чем прием алендроната один раз в неделю. Другое исследование - BALTO II, проводившееся по аналогичному дизайну в Америке и Европе, подтвердило результаты исследования BALTO I. Среди женщин, которые выразили свои предпочтения (93,1 %), большинство (70,6 %) предпочли ежемесячный прием Бонвивы еженедельному приему алендроната {р < 0.0001).

Среди причин предпочтения ежемесячного приема Бонвивы были: простота выполнения такого режима терапии в течение длительного времени и удобство его сочетания с привычным образом жизни. Три четверти женшин, выразивших мнение по удобству применения препарата, сочли режим лечения Бонвивой один раз в месяц более удобным, чем еженедельный прием алендроната (76,6 против 23.4 %; р < 0,0001). Как и в случае BALTO I, профили безопасности двух режимов терапии оказались сопоставимыми. По мнению пациенток, принимать препарат один раз в месяц более удобно, такой режим терапии легче соблюдать в течение длительного времени, не изменяя привычного образа жизни. В итоге это приводит к более высокой приверженности лечению и, соответственно, к лучшим конечным результатам.

Заключение

Таким образом, следует учитывать, что для достижения оптимальных результатов лечения ОП терапия должна быть длительной. Современные методы профилактики и лечения ОП открывают новые возможности для значительной части пациентов повысить МПКТ, улучшить качество кости и снизить частоту переломов. Появление лекарственных средств, требующих более редкого приема, позволяет повысить приверженность пациентов длительной терапии и улучшить результаты лечения.

Литература

1. Reginster J-Y, Burlet N. Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone 2006;38(Suppl. 1):4-9.

2. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. М., 2000. С. 38–46.

3. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, etaf. Fracture risk reduced with alendronate in women with osteoporosis. The fracture intervention trial. J Oin Endocrin Metab 2000;85:4118-24.

4. Chesnut CH, Skag A, Christiansen C, etal.Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241-49.

5. Miller PD, McClung M, Macovei I, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res 2005;20:1315-22.

6. ReginsterJ-Y, AdamiSr Lakatos P, etal. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis. Ann Rheum Dis 2006;65:654–61.

7. Chesnut C, Silverman S, Andriano K, et al. A randomizedtrial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. Am J Med 2000;109:267–76.

8. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344 (19):1434–41.

9. Reginster J-Y, Meunier PL, Roux C. Strontium ranelate: an antiosteoporotic treatment demonstrated vertebral and nonvertebral antifracture efficacy over 5 years in postmenopausal osteoporotic women. Osteoporos Int 2006;17(Suppl. 1):S11, OC 31.

10. World Health Organization. Adherence to longterm therapies: evidence for action. Geneva: WHO, 2003.

11. Emkey R, Koltun W, Beusterien K, et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Bonviva Alendronate Trial in Osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005;21:1895–903.

12. Hadji P, Benhamou C-L, Devas V, et al. Women with postmenopausal osteoporosis prefer oncemonthly oral ibandronate to weekly oral alendronate: results of Balto II. Abstr. Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis. Osteoporos Int 2006;17(Suppl. 1).

13. Curb JD, Prentice RL, Bray PF, et al. Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Intern Med 2006;166:772–80.

14. Hendrix SL, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC, et al. Effects of C. onjugated Equine Estrogen on Stroke in the Women's Health Initiative. Circulation 2006;113:2425–43.