Ибандронат в лечении остеопороза: эффективность и безопастность внутривенного пути введения

Остеопороз является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний лиц пожилого возраста. Эффективность лечения хронических состояний любыми лекарственными средствами во многом зависит от приверженности пациента терапии, т. е. от того, как долго и насколько правильно он принимает лекарство. Использование пероральных бисфосфонатов (БФ) в качестве патогенетического лечения остеопороза связано с некоторыми неудобствами для больного, такими, например, как прием препарата натощак, после чего минимум 30-60 минут необходимо не принимать пишу и все это время находиться в вертикатьном положении. Кроме того, возможность развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) еще в большей степени снижает и без того низкую приверженность терапии при данном заболевании.

Строгие инструкции по приему БФ. наличие активных заболеваний верхних отделов ЖКТ (эрозивного эзофа-гита, стриктуры и других аномалий пищевода, пептической язвы), невозможность длительного пребывания в вертикальном положении вследствие различных психосоматических состояний, необходимость приема других препаратов натощак - все это ведет к сужению круга лиц, которые могут получать активную антирезорбтивную терапию. В связи с этим стати разрабатываться альтернативные пути введения препаратов для лечения постмено-паузального остеопороза (ПМО).

Ибандронат - высокоактивный, азотсодержащий БФ. который положительно зарекомендовал себя при лечении ПМО. Так, его пероральный прием в течение 3 лет в ежедневной дозе 2,5 мг снижал риск переломов позвонков на 62 % (р = 0,0001), а интер-миттирующий прием по 20 мг (по 12 доз каждые 3 месяца) - на 50 % (р = 0,0006). Ибандронат- это первый БФ, дтительное лечение которым в прерывистом режиме с интервалами между приемом более 2 месяцев оказалось эффективным [1].

Исследование ибандроната для внутривенных инъекций

Возможность использования ибандроната в виде внутривенных инъекций изучено в доклинических и клинических исследованиях I фазы. Так, первые фармакокинетические исследования показали, что концентрация его в крови и плошадь под кривой концентрации в зависимости от времени (AUC∞) зависят от дозы, введенной внутривенно. В частности, у здоровых женщин в постменопаузальном периоде после однократного внутривенного введения 2,4 и 6 мг ибандроната уровни AUC∞ составляли 316, 581 и 908 нг × час/мл соответственно. Через 3 часа после введения в крови оставалось лишь 10 % от максимальной концентрации, 40-50 % введенной дозы препарата связываюсь с минералами кости, а остальная часть выводилась почками с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 часов. Период полужизни препарата составлял в среднем 10-72 часа. Обший клиренс ибандроната был низким: 84-160 мл/мин - у здоровых добровольцев и женщин с остеопорозом и 90-130 мл/мин - у здоровых постменопаузальных женщин. Почечный клиренс у здоровых постменопаузальных женщин был 60 мл/мин и составлял 50-60 % от общего клиренса, при этом он зависел от состояния функции почек и был связан с клиренсом креатинина. Так, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин общий, почечный и внепочечный клиренсы снижались на 67, 77 и 50 % соответственно после внутривенного введения 0,5 мг ибандроната, при этом переносимость его не нарушалась [2, 3].

В последующем было проведено несколько рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых оцениваюсь внутривенное введение ибандроната для лечения и профилактики ПМО. В большинство исследований по лечению включали женщин с длительностью постменопаузального периода 5 и более лет и остеопорозом в позвоночнике по Т-критерию от -2,5 до -5,0 SD, а в профилактические программы - женщин в постменопаузе длительностью от 1 до 10 лет с остеопенией в позвоночнике и без переломов в анамнезе. Все пациентки получали 500 мг кальция и 400 ME витамина D ежедневно.

Впервые поиск эффективной дозы препарата был предпринят Thiebaud D. и соавт [4] в ходе одногодичного многоцентрового РКИ, включавшего 126 больных, рандомизированных в группу плацебо или получавших одну из доз ибандроната (0,25; 0,50; 1,00 или 2,00 мг) 1 раз в 3 месяца. Через 12 месяцев МПК (минеральная плотность костной ткани) поясничного отдела позвоночника (L₂-L₄) увеличилась на 3,7 и 5,2 % у лиц, внутривенно получавших 1 и 2 мг препарата соответственно. Кроме того, отмечено увеличение МПК в обшем показателе бедра на 1,8 и 2,9 % и большом вертеле на 2,7 и 4.2 % соответственно. Терапия ибандронатом хорошо переносилась- профиль безопасности был анаюгичен таковому плацебо.

В следующее 3-летнее РКИ были включены 2862 женщины с ПМО. В этом исследовании по профилактике переломов применяли ибандронат в дозах 0,5 и 1,0 мг 1 раз в 3 месяца, но наиболее эффективная доза из предыдущего РКИ (2 мг) не использовалась. В итоге лечение не привело к снижению риска переломов позвонков во всей популяции, включенной в исследование. В то же время среди пациенток, закончивших лечение по протоколу, отмечено снижение риска переломов позвонков на 26 % в группе, получавшей внутривенно 1 мг препарата каждые 3 месяца в течение 3 лет (р = 0,05). Ни один из представленных режимов введения не приводил к адекватному снижению костного обмена к концу 3-месячного периода [5].

В дальнейшем было проведено многоцентровое РКИ, которое продемонстрировало дозозависимый эффект при внутривенном введении ибандро-ната 1 раз в 3 месяца. В группы, получавшие плацебо и препарат в дозах 1 и 2 мг, были случайно включены 520 женщин с ПМО. Через 12 месяцев прирост МПК в L₁-L₄ составил 0; 2,8 и 5,0 % соответственно, при этом увеличение МПК ассоциировалось со снижением уровня костного обмена до пременопаузатьного уровня, адоза 2 мг оказывала более значимое и продолжительное действие на костные биомаркеры, чем 1 мг [6]. Переносимость обеих внутривенных доз ибандроната была хорошей, частота нежелательных явлений не превышала таковую в группе плацебо. Несколько выше была частота артралгий. миалгий и повышения температуры у пациенток, получавших ибанлронат внутривенно, что связано с острофазовым ответом на внутривенное введение БФ. Однако у большинства из них они были слабовыражен-ными и проходили в течение первой недели после начала лечения. Не было зафиксировано ни одного серьезного нежелательного яачения, связанного с введением препарата.

При сравнении эффективности терапии перорааьными азотсодержащими БФ {ибандронатом, алендронатом натрия и ризедроновой кислотой) и ибандронатом для внутривенного введения в дозе 2 мг каждые 3 месяца было продемонстрировано, что инъекционный ибандронат оказывает сходное с указанными препаратами влияние на МП К и костные маркеры, что может сопровождаться и снижением риска переломов при его применении [7].

Таким образом, результаты трех вышеперечисленных исследований продемонстрировали возможность использования ибандроната в виде внутривенных инъекций для лечения остеопороза. В то же время снижение уровня костных маркеров в конце 3-месячного периода в этих работах было неоднозначным, и для достижения оптимального ответа на внутривенное введение препарата требовалась модификация или дозы, или интервала между инъекциями.

Исследование DIVA

Для определения оптимальной дозы при внутривенном режиме введения ибандроната у женщин с ПМО проведено исследование DIVA (Dosing Intravenous Administration). В ходе этого исследования сравнивали эффективность и безопасностьлечения при внутривенном введении препарата в дозах 2 мг каждые 2 месяца, 3 мг каждые 3 месяца и пероральном ежедневном приеме 2,5 мг ибандроната. Основной задачей этой работы было подтверждение гипотезы о том, что внутривенное введение ибандроната по эффективности не уступает ежедневному пероральному приему препарата через 12 месяцев лечения. Исследование было продлено еще на 12 месяцев для подтверждения эффективности и безопасности терапии.

DIVA - это двойное слепое, двойное маскированное РКИ, проведенное в 58 центрах мира, в которое были включены 1395 женщин с ПМО. Годовая кумулятивная доза (ГКД) ибандроната при внутривенном введении составляла 12 мг (по 2 мг 6 раз в год или по 3 мг 4 раза в год), а при пероральном приеме - примерно 5,5 мг/год (2,5 мг × 0,006 × 365, где 0,006 - показатель абсорбции ибандроната в ЖКТ, а 365 -число дней в году). Все пациенты дополнительно принимали 500 мг кальция и 400 ME витамина D.

Через 12 месяцев лечения зарегистрировано сходное повышение МПК в L₂-L₄ У пациенток, получавших препарат внутривенно: каждые 2 месяца -на 5,1 % (95 % ДИ [доверительный интервал] - 4,7; 5,5) и каждые 3 месяца - на 4,8 % (95 % ДИ - 4,5; 5,2), которое было выше, чем в группе пероратьного лечения, - 3,8 % (95 % ДИ - 3,4; 4,2) (рис. 1). Средняя разница в динамике МПК (между группами внутривенного введения и перорального приема) составила 1,31 % (95 % ДИ - 0,76; 1,86) для группы, получавшей препарат каждые 2 месяца, и 1,03 % (95 % ДИ-0,49; 1,58) - каждые 3 месяца. Д1Я обеих групп внутривенного введения продемонстрировано статистически значимое преимущество по сравнению с пероральным режимом (р < 0,001) (рис. 2) Результаты, полученные среди популяции пациенток, закончивших лечение по протоколу, были сопоставимы с итогами для всех женщин, включенных в исследование [8].

Прирост МП К в проксимальном отделе бедра для общего показателя бедра составил для групп внутривенного введения ибандроната каждые 2 месяца и каждые 3 месяца 2,6 и 2,4 % соответственно, в шейке бедра - 2,0 и 2,3 % и в большом вертеле - 4,1 и 3,8 %. Эти изменения были значимо выше, чем в группе перорального приема (1,8, 1,6 и 3,0 % соответственно; р < 0,05 для всех показателей, кроме области шейки бедра в группе введения препарата каждые 2 месяца).

Среди пациенток, получавших в течение года ибандронат, положительно ответили на лечение в виде прироста МПК в L₂-L₄ 92,6 %и вобшем показателе бедра 86,4 % женшин из группы внутривенного введения каждые 2 месяца; 92,1 и 82,3 % соответственно - из группы внутривенного введения каждые 3 месяца; 84,9 и 75,1 % - из группы перорального приема (р < 0,01 для обеих локализаций). При этом в группах внутривенного введения была большая доля пациенток, имевших прирост МПК в L₂-L₄ более 6 % (39.4 и 37,8 % против 26,3 % в группе перорального приема) и в обшем показателе бедра более 3 % (41,9 и 37,8 % против 33,2 %). Доля пациенток в группах, имевших прирост МПК в обеих областях измерения, составляла 80,9,76,2 и 67,2 % соответственно (р < 0,01 между группой перорального приема и группами внутривенного введения) [8].

Через 2 года лечения в группах, получавших 2 и 3 мг ибандроната внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,4 и 6,3 % по сравнению с 4,8 % при ежедневном приеме 2,5 мг препарата (р < 0,001). Обе внутривенные дозы ибандроната обеспечивали больший прирост МПК и в области проксимального отдела бедра по сравнению как с исходными данными, так и с ежедневным приемом препарата (рис. 3). Девять из десяти женщин положительно ответили на лечение ибандронатом как при внутривенном, так и при пероральном введении [9].

Измерение маркера костной резорбции СТХ (С-телопептид коллагена I типа) в сыворотке крови перед внутривенным введением следующей дозы препарата показало, что снижение его уровня в обеих группах было схожим со снижением, наблюдавшимся при ежедневном приеме ибандроната (см. таблицу) [9].

Переносимость ибандроната, вводимого внутривенно каждые 2 и 3 месяца, была сопоставима с таковой при ежедневном пероратьном приеме, при этом нежелательные яапения, связанные с применением исследуемого препарата, встречались немного чаше в группах внутривенного введения (в основном за счет гриппоподобного синдрома и преходяших мышечно-скелетных симптомов - артралгий и миалгий) - 46, 42 и 37 % соответственно. Следует отметить, что при внутривенном введении чаше встречался грип-поподобный синдром, но и он был достаточно редок (4,5 и 4,7 против 0,9 % в группе пероратьного приема) и ассоциировав в основном с первым введением препарата- Возникат он в течение первых суток после внутривенной инъекции, имел слабую или среднюю степень интенсивности и разрешатся через 1-2 дня самостоятельно или после приема жаропонижающих средств без каких-либо серьезных последствий для пациенток. Большинство серьезных нежелательных явлений, зарегистрированных во время исследования, не были связаны с исследуемым препаратом, лишь у 11 пациенток они рассматриваюсь в связи с приемом ибандроната, при этом их частота была одинаковой во всех трех группах (0,45-1.1 %). Важно и то, что за время лечения не отмечено ни одного случая остеонекроза челюсти. Нежелательные явления, связанные с поражением почек, встречались редко (в каждой группе менее чем у 3 % женшин). Не было ни одного случая острой почечной недостаточности, а снижение клиренса креатинина было примерно одинаковым у пациенток всех трех групп (14-17 %). Не установлено негативного влияния лечения ибандронатом на сердечно-сосудистую систему [8. 10].

Таким образом, данные, полученные в этом исследовании, подтверждают эффективность и безопасность внутривенного применения ибаняроната при лечении женщин, страдающих ПМО. Немаловажно, что при этом его клиническая эффективность в данном режиме лечения не только не уступает, но даже превосходит результаты терапии при пероральном приеме, при котором доказан эффект снижения риска переломов позвонков на 62 %.

Анализ влияния ибандроната на риск переломов

Для изучения влияния лекарственного средства на риск периферических переломов предпочтительно проводить РКИ, однако их очень трудно организовать, т. к. это требует большого числа больных, длительного наблюдения за ними, что неминуемо ведет к большим материальным затратам. Кроме того, этические нормы ограничивают проведение плацебо-контролируемых исследований. Влияние различных доз и режимов введения ибандроната на риск периферических переломов в описанных выше исследованиях специально не изучалось, хотя они и регистрировались с рентгенологическим подтверждением. В последующем были проведены два мета-анализа влияния ибандроната на периферические переломы, определившие зависимость эффекта от ГКД препарата. В первом мета-анализе, проведенном Сrаnnеу А. и соавт., ибандронат в ГКД > 10,8 мг (150 мг внутрь каждый месяц в течение 2 лет и внутривенное введение 3 мг каждые 3 месяца) снижал риск периферических переломов по сравнению с ежедневным приемом в дозе 2,5 мг на 38 %, а в ГКД 12 мг (внутривенное введение 3 мг каждые 3 месяца) — на 43 % [11].

Эффективность применения высоких доз ибандроната была подтверждена и в опубликованном в 2008 г. мета-анализе Harris S.X и соавт., в который были включены данные 8710 пациентов из четырех РКИ. Он показал, что применение тех же режимов, что и в предыдущем мета-анализе, в течение 2-3 лет значимо снижало риск шести основных переломов (ключицы, плечевой кости, костей предплечья, таза, бедра и голени) на 34,4 % (р = 0,032), всех периферических переломов на 29.9 % (р = 0,041), а всех клинических переломов (периферические и клинические переломы позвонков) на 28,8 % (р = 0,01) по сравнению с плацебо. При приеме высоких доз ибандроната в течение 2 лет по сравнению с плацебо удлинялось и время до возникновения шести основных переломов (р = 0,031), всех периферических (р = 0,025) и клинических переломов (р = 0,002) [12].

Заключение

Таким образом, в настоящее время ибандронат является одним из наиболее перспективных препаратов лечения ПМО с доказанной способностью снижать риск переломов позвонков и дозозависимым действием в отношении периферических переломов. Это единственное на сегодняшний день средство, используемое при ПМО, имеющее две лекарственные формы, что расширяет выбор врача и пациентки (годовой курс лечения - всего 12 таблеток или 4 инъекции). Ежеквартальные внутривенные инъекции препарата Бонвива показаны пациенткам с нарушениями со стороны верхних отделов ЖКТ, с неспособностью самостоятельно принимать пероральные препараты по причине сниженного интеллекта, уже принимающим большое количество таблетированных препаратов и предпочитающих в/в введение препарата Бонвива.

Возможность использования ибандроната в виде внутривенных инъекций с 3-месячным интервалом между введениями как атьтернативы пероральному приему бисфосфонатов позволит повысить приверженность пациенток лечению в течение длительного времени и добиться хорошего терапевтического эффекта. Ибандронат применяется в дозах, значительно более низких, чем ранее использовавшиеся в медицине внутривенные БФ. В связи с этим он может безопасно вводиться в виде инъекций в течение 15-30 секунд, что удобно в реальной клинической практике.

Литература

1. Chesnut III CH, SkagA, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: 1241-49.

2. Barrett J, Worth E, Bauss F, et al. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update. J Gin Pharmacol 2004;44(9):951-65.

3. Croom KF, Scott U. Intravenous ibandronate in the treatment of osteoporosis. Drugs 2006;66(12):1593-60l

4. Thiebaud D, Burckhardt P, Kriegbaum H, et al. Three monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. AmJMed 1997;103(4):298-307.

5. Recker RR, Stakkestad JA, Chesnut CH, et al. Insufficiently dosed intravenous ibandronate injections associated with suboptimai antifracture efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone 2004;34(5):890-99.

6. Adami S, Felsenberg D, Christiansen C, et al. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injections once every 3 months. Bone 2004;34(5):881-89.

7. Papapoulos 5E. Ibandronate: a potent new bisphosphonate in the management of postmenopausal osteoporosis. Int J Gin Pract 2003; 57(5):417-22.

8. Delmas PD, Adami 5, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 1-year findings from the DIVA Study. Arthritis Rheum 2006;54:1838-46.

9. Eisman JA, Garcia-Hernandez PA, Ortiz-Luna G, et al. Intermittent intravenous ibandronate injections are an effective treatment option in post-menopausal osteoporosis: 2-year results from DIVA. Osteoporos Int 2006,17 (Suppl. 2):5212.

10. Zaidi Ml, Recknor C, Olszynski WP, et al. Safety and tolerability profile of intravenous ibandrona -te injection is similar to daily oral dosing: DIVA 2-year analysis. Osteoporos Int 2006;17(Suppl. 2):S219-220.

11. Cranney A, Wells G, Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with high- versus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data. Ann Rheum Dis2007;66(5uppl. 2):68l

12. Harris ST, Blumentals WA, Miller PD. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies. CurrMed Res Opin. 2008;24(1):237-45.