Современные подходы к лечению постменопаузального остеопороза Т.Ф. Татарчук, О.А. Ефименко

Проблема остеопороза - очень распространенного системного заболевания позвоночника, характеризующегося снижением плотности костной ткани с возрастающим риском развития переломов, остается по-прежнему актуальной. Это связано прежде всего со значительным старением всего населения планеты, особенно в развитых странах, где это заболевания является одной из главных проблем здравоохранения и уже приобретает характер эпидемии (1,2,9]. Несмотря на то что остеопороз может развиваться в любом возрасте как у мужчин, так и у женщин, именно «женские особенности» течения заболевания имеют четкую возрастную зависимость с пиком развития в постменопаузалыюм возрасте и все более привлекают пристальное внимание ученых всего мира [1, 2,8,10,17]. Поэтому, хотелось бы остановиться на некоторых женских аспектах остеопороза, а именно:

• потеря костной массы от 0,5 до 1 % в год у женщин начинается уже в 35-40 лет, а с наступлением менопаузы этот показатель возрастает до 3-7%, т.е. в течение первых 3-5 лет менопаузы женщина теряет от 9 до 35% костной массы [1-3];
• суммарный риск развития остеопоротических переломов у женщин старше 50 лет составляет 39,7%, а у мужчин - 13,1% [1];
• приблизительно 200 млн человек на планете страдают остеопорозом, включая каждую третью женщину в возрасте от 60 до 70 лет, и две трети женщин в возрасте более 80 лет [16];
• летальность вследствие осложнений, обусловленных остеопоротическими переломами, в популяции женщин европейской расы старше 50 лет составляет 2,8%, что соответствует показателю летальности от рака грудной железы. При этом риск перелома бедра равен суммарному риску рака грудной железы, раку матки и раку яичников [1].

Именно постменонаузальный остеопороз, который развивается в связи со снижением продукции эстрогенов яичниками, является наиболее распространенной формой этого заболевания. Прогрессирующая эстрогенная недостаточность на фоне усиления костной резорбции приводит к разбаланси-рованню цикла костного ремоделировання [2,3]. Таким образом, нарушается процесс поддержания нормального уровня костной массы и снижаются показатели минеральной плотности костной ткани (МИКТ), что вызывает снижение прочности кости и повышение риска инвалидизирующих переломов. К сожалению, в последнее время наметилась четкая тенденция к омоложению остеопороза и повышению частоты переломов шейки бедра в возрастной группе 50-60 лет с катастрофическими последствиями: 20% женщин погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждается в длительном уходе [1-3]. Кроме того, почти каждая женщина после пятидесяти лет уже имеет ряд других экстрагеннтальных заболеваний, что требует тщательного медицинского сопровождения и значительно снижает качество жизни.

При этом, главная и самая опасная тенденция остеопороза, которая отличает его от других возраст-ассоциированных заболеваний - это почти полное отсутствие клинических проявлений вплоть до возникновения переломов. Таким образом, следует отметить, что дожив до возраста менопаузы, каждая женщина часто страдает онкофобией, обязательно болеет остеоиорозом и имеет высокий риск умереть от сердечно-сосудистых заболеваний.

Принимая во внимание то, что с каждым годом увеличивается количество социально активных и работающих женщин в постменопаузальный период, потеря их трудоспособности вследствие остеопоротических переломов приобретает важное не только медицинское, но и социальное значение.

Чрезвычайно актуальна проблема остеопороза и в Украине. По данным DEXA прогнозируемое количество женщин, страдающих остеоиорозом составляет 3005 тыс., или 11,8% всего женского населения [1]. Учитывая стойкую тенденцию к старению населения Украины с увеличением количества женщин старше 50 лет, с имеющимися экологическими и социальными проблемами, остеоиорозу женщин в постменопаузальный период и его осложнения могут также привести к эпидемии этого заболевания в нашей стране с непредвиденными медико-социальными последствиями.

В связи с изложенным выше, приоритетной задачей практической медицины является не только своевременная диагностика, но и адекватное лечение остеопороза и его осложнений, а также более широкое информирование врачей разных специальностей и населения об этой проблеме.

Основными целями лечения остеопороза являются:

• предотвращение возникновения переломов;
• замедление или прекращение потери костной массы;
• уменьшение болевого синдрома;
• улучшение качества жизни.

При этом раннее начало терапии с целью предотвращения первого перелома позвоночника является жизненно важным и имеет определяющее значение. Однако, согласно имеющимся данным, лишь около 20% пациентов с первым переломом позвоночника получают адекватную медицинскую помощь [8].

На сегодняшний день существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нсфармакологических методов с современными иротивоостеопоротическими препаратами. При этом можно условно выделить симптоматическую терапию и патогенетическое лечение.

Симтоматическая терапия включает в себя:

• лечебную физкультуру, физиотерапевтические методы, использование корсетов;
• местную и системную аналыезирующую терапию, устранение мышечного спазма;
• употребление солей кальция в соответствии с возрастными рекомендациями.

Патогенетическая терапия включает препараты, направленные на:

• замедление процессов костной резорбции (бисфосфо-наты, кальцитонин, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СЕРМ), соли кальция);
• стимуляцию процессов костеобразовапия (парати-реоидный гормон, анаболические стероиды, гормон роста, андрогены, фториды);
• препараты двойного действия (витамин D и его активные метаболиты, стронция ранелат).

Согласно современным представлениям главным критерием эффективности антиостеопоротических препаратов независимо от механизма действия является снижение частоты новых переломов, о чем судят но результатам длительных проспективных исследований [3, 8, 17). К сожалению, именно женщины в менопаузе с ее многочисленными патологическими симптомами эстрогенного дефицита лидируют по количеству этих остеопоротических осложнений, что напрямую коррелирует с возрастом и длительностью постменопаузального периода, а также изначальным качеством кости. И это не случайно, ведь в настоящее время признано, что эстрогены играют важную роль в регуляции костного метаболизма и поддержании костной массы. И именно угасание функции яичников с прекращением выработки эстрогенов и приводит к выраженной потере костной массы у женщин с наступлением менопаузы.

Учитывая, что мы рассматриваем проблему именно постменопаузального остеопороза, обусловленного эстрогенной недостаточностью, которая часто приводит к ряду других патологических симптомов (тяжелые приливы, бессонница, раздражительность, быстрая утомляемость, скачки артериального давления, нарушение работоспособности, депрессивные состояния и т.д.), комплексное положительное влияние фармакотерапии как на организм в целом, так и на микроархитектонику костной ткани в частности, у женщин этой возрастной категории приобретает особое значение [3, 16-18].

В связи с этим еще раз хотелось бы обратить внимание на патогенетическое применение в период менопаузы заместительной гормональной терапии (ЗГТ) , высокая эффективность которой для повышения минеральной плотности костной ткани при постменопаузальном остеопорозе была доказана Christiansen еще в начале 80-х годов прошлого столетия [3]. С тех нор выполнена масса исследований подтверждающих эффективность ЗГТ для профилактики и лечения пост-менопаузального остеопороза, для увеличения мышечной силы и профилактики падений, что можно также объяснить положительным влиянием ЗГТ на зрение и познавательные способности [4-6,9,10—13|. В настоящее время доказано, что низкие и ультранизкие дозы эстрадиола но эффективности соответствуют бисфосфонатам (10 мг в сутки) [12,13]. Литературные данные но использованию ЗГТ в ранней постменопаузе с целью профилактики быстрых потерь МП К представлены достаточно широко [3, 5, 6, 9, 12-18|. Применение 3ГТ не только предотвращает потери костной массы, но и увеличивают МПК у 95% женщин в постменопаузе [17). Во всех работах отмечен прирост косной массы в поясничном отделе позвоночника от 2 до 6% за 12 мес, однако более слабый эффект 3ГТ оказывала на область бедра. Несмотря на то что согласно современным представлениям именно раннее начало применения 3ГТ в иеримснопаузе особенно эффективно в профилактике остеопороза, имеются данные, свидетельствующие о выраженном положительном влиянии ЗГТ на МПК и у женщин старшего иостменоиаузального возраста. Данные, приведенные в мета-анализах, касаются более ранних исследований (с 1966 но 2001 г.), также подтверждают однонаправленные положительные действия ЗГТ на МПК, коррелирующие с длительностью терапии [12-13,17].

Кроме того, даже на сегодняшний день наиболее мощное до сих нор рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния ЗГТ WHI (Womens Health Initiative), проведенное в 40 клинических центрах в США в 1993-2002 гг. у 16 608 иостменоиаузальных женщин достоверно доказало положительное влияние комбинированной ЗГТ на костную ткань женщин [4, 5, 15].Так, относительный риск общих переломов снизился на 23%, переломов тел позвонков и бедра - на 34%. Применение монотерапии эстрогенами (КЭЭ -0,625 мг) в течение 6,8 года также показано снижение относительного риска общих переломов на 28%, переломов тел позвонков и бедра на 38%. Основываясь на данных доказательной медицины, следует еще раз отметить, что ЗГТ достоверно подавляет резорбтнвную активность костной ткани, предотвращая потери костной массы как у здоровых женщин, сохраняя МП К, так и у пациенток с остеопенией, повышая плотность костной ткани. Эффект ЗГТ коррелирует с длительностью терапии и дозами эстрогенов у женщин в ранней постменопаузе, включая применение низких и ультранизких доз гормонов в поздней постменопаузе [17]. Имеются данные о положительном влиянии на костную ткань не только гормонов, но и длительного применения фнтоэстрогенов, в частности экстракта цимицнфуги (Cimicifugaracemoza), входящего в состав препарата Климадинон-уно (Бионорика) |18|. В целом, необходимо подчеркнуть, что ЗГТ позитивно влияет на МПК и качество органического матрикса кости у женщин в постменопаузе и высокоэффективна в профилактике постменопаузалыюго остеопороза и для коррекции остеопении.

Однако, согласно современным представлениям, несмотря на доказанный положительный эффект ЗГТ на костный метаболизм, все же именно бисфосфонаты и селективные регуляторы эстрогеновых рецепторов (СЭРМ) являются препаратами первой линии профилактики и терапии постмепонаузального остеопороза. Поэтому многие специалисты рекомендуют использование сочетания эстрогенсодержащих препаратов с лекарственными средствами других групп, особенно бисфосфонатов (БФ), оценивая соотношение «польза-риск» применения 3ГТ в каждом конкретном случае [9, 11-13]. На наш взгляд, назначение препаратов 3ГТ особенно обосновано у пациенток с климактерическим синдромом тяжелой и средней степени тяжести, выраженными психоэмоциональными и вегетососудистымн нарушениями при наличии остеопении и высоким риском остеопоротических переломов в дальнейшем. Дополнительным преимуществом раннего назначения 3ГТ у таких пациенток является положительное влияние гормонов на МПК и может быть начальным этапом профилактики постменоиаузального остеопороза, включая в дальнейшем и использование препаратов СЕРМ и БФ или иаратнреоидного гормона по показаниям.

В частности, в июне 2011 года на 13-м Всемирном конгрессе по менопаузе были представлены результаты 3-летнего рандомизированного плацебо- и активно-контролируемого исследования эффективности Bazedoxifen (СЕРМ) в снижении риска новых вертебральных переломов у женщин в постменопаузе (Efficacy of Bazedoxifenein Reducing New Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women With Osteoporosis). Данный трайл еще раз доказал высокую эффективность препаратов группы СЕРМ влечении постменоиаузального остеопороза и неослабевающее внимание исследователей к этой проблеме в мире [16].

Согласно «Европейским рекомендациям по диагностике и ведению остеоиороза у женщин в иостменоиаузальный период», которые были утверждены в 2008 году, препаратами первой линии лечения этой патологии также являются препараты СКРМ (ралоксифен) и ВФ (алендронат, ибандронат и рнзендронат) [19]. В этом же документе представлены данные об эффективном влиянии ибандроновой кислоты на МНК и снижение биохимических маркеров обмена костной ткани и о преимуществах применения ибондраната один раз в месяц по сравнению с ежедневным приемом [19].

Что касается БФ, которые широко представлены и используются в нашей стране для лечения постменопаузально-го остеоиороза, хотелось бы обратить внимание на препараты нового III поколения (Бонвива (ибандронат)), которые являются азотсодержащими и обладают высоким сродством к костной ткани (рис. 1). До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовали раннее хорошо изученные препараты I поколения - этиодронат и алендронат, созданные на основе неорганических пирофосфатов, синететических производных фосфоновых кислот, обладающих высоким сродством к кристаллам гидроксиаиатита кости. Высокоселективное действие БФ на костную ткань напрямую зависит от химической структуры и определяет их способность откладываться в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую.

Рис. 1 Особенности молекулярной структуры Бонвивы

Изучая влияние БФ на костную ткань, можно выделить несколько механизмов взаимодействия препаратов на процессы формирования кости, а именно:

Имеено структурные отличия в азотсодержащей цепочке БФ влияют на их эффективность в отношении ингиби-рования костной резорбции, что реачизуется путем угнетения процесса модификации белков в остеокластах, что ведет к апоп-тозу зрелых клеток и изменению структуры клеточного ядра (рис. 3, 4). Кроме того, действие азотсодержащих БФ ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности к дифференцировке и созреванию, что в дальнейшем приводит к уменьшению популяции остеокластов [2,7,11,14].

• снижение скорости процессов костного ремоделирования;
• угнетение костной резорбции;
• снижение частоты активации ремоделировання;
• положительное влияние на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей;
• увеличение механической прочности кости.

Азотсодержащие БФ (ибандронат) являются более сильними ингибиторами остеокластической активности и остеолиза, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота (рис. 2).

Рис. 2 Относительная активность БФ

Имеено структурные отличия в азотсодержащей цепочке БФ влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции, что реачизуется путем угнетения процесса модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и изменению структуры клеточного ядра (рис. 3, 4). Кроме того, действие азотсодержащих БФ ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности к дифференцировке и созреванию, что в дальнейшем приводит к уменьшению популяции остеокластов [2,7,11,14].

Рис. 3. Влияние БФ на остеокласты

Успех фармакологической терапии остеопороза как тяжелого хронического заболевания напрямую зависит от длительности системного приема препаратов. В связи с этим нередко возникает проблема отказа больных от ежедневной терапии пока еще бессимптомного заболевания, нарушается кратность и длительность приема препарата, что неблагополучно сказывается на эффективности лечения. В связи с этим, препарат Бонвива (ибандронат), который относится к азотсодержащим БФ III поколения, имеет широкие клинические перспективы применения при лечении постменопау-зального остеопороза не только как препарат с большей анти-резорбтивной активностью, а и за счет возможности применения всего 1 раз в месяц в дозе 150 мг (1 таблетка).

Рис. 4. Последствия угнетения остеокластов

Клиническая эффективность Бонвивы была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований. Результаты исследования MOBILE (Monthly Oral Ibandronatein Ladies), многоцентровое рандомизированное двойное-слепое) показали, что при частоте введения ибандроната один раз в месяц у женщин с иостменоиаузальным остеоиорозом минерализация костной ткани поясничного отдела повышается в той же степени, что и при ежедневном приеме 2,5 мг [11].

Мета-анализ результатов ряда проспективных исследований, в частности и исследование BONE (Oral Ibandronat Osteoporosis Vertebral Fracture Trailin North America and Europe), доказали высокую клиническую эффективность БФ в отношении предупреждения связанных с остеоиорозом переломов [14]. В исследовании BONE было установлено, что Бонвнва, но сравнению с другими БФ, максимально снижает риск переломов тел позвонков на 62% (рис. 5, 6).

Важно подчеркнуть, что ретроспективный анализ, включавший 375 пациенток с высоким риском внепозвоночных переломов, показал, что прием Бонвнвы достоверно снижает и риск их возникновения на 69% (рис. 7).

Кроме того, ретроспективное когортное исследование VIBE продемонстрировало, что в условиях реальной клинической практики риски внепозвоночных переломов в целом и переломов шейки бедра, в частности, имеют тенденцию к снижению среди пациентов, которым была назначена терапия в течение 1 года нбандронатом либо другим нерораль-ным БФ в еженедельном режиме. Это исследование подтвердило, что по эффективности ибандронат равен другим БФ -таким, как алендронат и резидронат. Риск позвоночных переломов оказался существенно ниже у приверженных лечению пациентов, получавших ибандронат в дозе 150 мг 1 раз в месяц, по сравнению с пациентами, принимавшими другие БФ еженедельно [22].

Рис.7.   БОНВИВА снижает частоту внепозвоночных переломов у пациенток в группе высокого риска на 69%

Проведенный A. Cranney мета-анализ, в который было включено 2 схожих по дизайну и критериям включения исследования - MOBILE и DIVA [20, 21), показал, что применение высоких доз ибандроната, соответствующих ГКД 12 мг (3 мг внутривенно ежеквартально или 2 мг внутривенно каждые 2 мес) или > 10,8 мг (150 мг внутрь ежемесячно), приводило к достоверному снижению риска внеиозвоночных переломов через 2 года на 38% но сравнению с используемой ГКД 5,5 мг. Соответственно увеличивалось время до возникновения нового внепозвоночного перелома. Таким образом, удалось доказать, что применение Бонвивы в зарегистрированной дозе (150 мг внутрь ежемесячно и 3 мг внутривенно ежеквартально) способствует снижению риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов.

Хочется обратить внимание, что при назначении БФ необходимо определение сывороточного уровня кальция и обязательная коррекция гипокальциеми и еще до начала терапии. Эффективность длительной терапии бисфосфонатами также определяется дополнительным ежедневным приемом препаратов кальция (минимум 1000 мг/сут) и витамина D (800 ME).

Таким образом, в арсенале современного врача, имеются надежные и хорошо изученные препараты дня лечения пост-менопаузального остеопороза - проблемы очень актуальной и междисциплинарной. Согласно современным представлениям о медикаментозном сопровождении женщин в период менопаузы требуются взвешенные и комплексные, именно патогенетические и удобные схемы терапии, учитывая прямую зависимость эффективности от длительности и своевременности назначенного лечения. Учитывая разнообразие патологических симптомов у женщин в период менопаузы, требующих медикаментозной терапии, особенно на фоне уже существующей экстрагениталыюй патологии, с ежедневным системным употреблением лекарств, вопрос профилактики остеопороза напрямую зависит от дозы и кратности лекарственной нагрузки. Поэтому, применение азотсодержащего БФ III поколения Бонвнва, с кратностью приема 150 мг один раз в месяц и доказанной высокой эффективностью, имеет ряд преимуществ и является препаратом первой линии у женщин в менопаузе с целью профилактики остеопоротичес-ких осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коваленко В.М., Поворозннж В.В. та ін. Рекомендації з діагностики, профілактики та лікування системного остеопорозу у жінок в псстменопаузальному періоді (методиці рекомендації).- К., 2000. - 50 с.

2. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Новые перспективы успешной терапии пост-менопаузального остткпороза // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - Декабрь 2007. - № 4. -С. 1-7.

3. Медицина климактерия / Смет-никВ.Л.-М.,2006.-847с.

4. Anderson G.L, Umacher М„ Assaf A.R. et aJ. Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in rxetmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized contrcled trial // JAMA. - 20O4. - Vol. 14. -P. 1704-1712.

5. Cauley JA, Robtins J., Chen Z. et al. Effects of estrogen plus progestii on risk of fracture and bone mineral density. WHI randomized trial // JWA. - 2003. -Vol. 290.-P. 1729-1738.

6. Gutteridge D.H., Hotzherr M.L, Retallack R.W. et al. A randomized trial comparing hormone replacement therapy (HRT) and HRT plus catatriol in the treatment of postmenopausal osteoporosis with vertebral fractures: benefit of the combination on total body and hip density // Cakaf. Tissue Int. - 2003. - Vol. 73. - P. 33-43.

7. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patjent preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly aten-dronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Bonrva Alendronate Trial in Osteoporosis// Curr Med Res Opin.

8. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Health care gukleline: diagnosis and treatment of osteoporosis, 3rd edition, July 2004.

9. Jirapinyo M., Theppisai U., Manonai J. et al. Effect of combined oral estrogen/progestogen preparation (KJiogest) on bone mineral density, plasma Iptds and rx>stmenopausal symptoms in HRT Thai women // Ada Obstet Gynecd Scand. - 2003. - Vol. 82. - P. 857-866.

10. MATURITAS. - Vol. 68. - issue 3. -march2011.-293s.

11. Miller P.D., McQung M.. Maccvei I. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study // J. Bone Miner Res. - 2005. - Vol. 20. -P. 1315-1322.

12. Nelson H.D. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review // J. Am Med Assoc. - 2002. -Vol. 288.-P. 872-881.

13. Paschalis E.P., Boskey A.L, Kassem M., Biksen E.F. Effect of hormone replacemant therapy on bone quality in early postmenopausal women // J Bone Miner Res. - 2003. - Vol. 18. -P. 955-959.

14. Becker R.R., Weinstein R.S., Chesnut C.H. et al. Histomorphometric evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with post-menopausal osteoporosis: results from the BONEstudy//Osteoporosis Int. - 2004. -Vol. 15(3).-P. 231-237.

15. Rossouw D.J., Anderson G.L, Prentice R.L et al. Risk and benefits of estrogen plus progestin in heatthe post-menopausal women: principal results from the Women's Health Inrtiatve randomized controlled trial // J Am Med Assoc. - 2002. -Vol. 288. -P. 321-333.

16. Sirverman S.L, Christiansen С et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: results from a 3-year, ramdomrzed, placebo-, and active-controlled clinical trial // J Bone Miner Res. - 2008.-V. 23.- P. 1923-1934.

17. Wells u, Tugwell P., Shea B. et al. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women // Bidocrine Rev. - 2002. -Vol. 23. - P. 529-539.

18. Vtottke W., Gorkow C, Setdlova-Wuttke D. Effect of blach cohosh (ttnafugaracemosa) on bone turnover, vaojnal mucosa, and various blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo-controlled, and conjugated estrogens-controlled study // Menopause. - Vol. 13, № 2. -P. 185-196.

19. Europen Guidance for the diagnosis and management of osteoporosis ii postmenopausal women. J.A. Kanis& N. BurietS С Cooper & P. D. Delmas&J.-Y. Reginster& F. BorgstromA R. Ffezoli & on behalf of the European Society for Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosisand Osteoarthritis (ESCEO) Accepted 20 Ncv 2007; IOF and NOF 2008.

20. Cranney A., Wells G., Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with highver-sus low-dose ibandronate: meta-anafysis of individual patient data // Ann. Rheum.fts.-2007;66(2):681.

21. Eisman J., Garca-Hemandes P., Ortiz-Luna G. et al. Intermittent intravenous bandronate injections are an effectwe treatment option in postmenopausal osteoporosis; 2 years results from DMA (abstract P316SA) // Osteoporosis Int. -2006;17:212.

22. Harris S., Blumentals W., Poston S. et al. Fracture Risk with Once-Monthty Oral Ibandronate Compared with Weekly Bisphosphonates: Primary and Sensitivity Analyses from the evaluation of IBandronate Efficacy (VIBE) Database Fracture Study// ASBMR 30th Annual Meeting (September 12-16, 2008). -Poster#408.