Сучасні погляди на етіологію, патогенез, діагностику та лікування загрози переривання вагітності в ранні терміни

На думку вітчизняних і зарубіжних авторів, успіх у розв'язанні проблеми невиношування вагітності полягає у більш чіткому розумінні складних механізмів його етіопатогенезу, знаходженні достовірних діагностичних індикаторів розвитку цієї патології й екстраполяції даних наукових досліджень у практику лікування і профілактики.

Основне навантаження з формування репродуктивних утрат припадає на перші 12 тижнів гестації, тому актуальним є пошук надійних доклінічних методів діагностики загрозливих станів вагітності наранніх термінах і прогнозування її подальшого перебігу.

Вважають, що у нормальному розвитку плідного яйця велику роль відіграє стан материнського організму, який для ембріона є зовнішнім середовищем. Важливе значення мають перші три місяці вагітності, під час яких формуються органи і системи плода, а також плацента. Якщо в цей період вагітна має будь-які захворювання чи піддається несприятливому впливу зовнішніх факторів, то це може призвести до загибелі плідного яйця.

Загроза переривання вагітності – це перша клінічна форма мимовільного викидня. Залежно від терміну вагітності мимовільний викидень класифікують на ранній (до 12 тиж) і пізній (від 12 до 22 тиж).

Причини невиношування вагітності можна розподілити на генетичні, ендокринні, генітальні, екстрагенітальні,iмунологічні, iнфекційні, соціально-демографічні та невстановлені.

Незважаючи на тривалу історію вивчення, генетичні фактори невиношування вагітності залишаються в центрі уваги зарубіжних і вітчизняних дослідників.

Найчастіше до втрати вагітності призводять хромосомні аберації – зміна кількості та структури хромосом. Протягом багатьох років вважали, що близько 50% випадків мимовільного переривання вагітності в ранні терміни зумовлені хромосомними аномаліями. Проте у світлі останніх досягнень у культуральному дослідженні тканин стає зрозумілим, щочастоту цієї причини ранніх мимовільних викиднів явно недооцінювали. У людини більше 95% мутацій елімінуються внутрішньоутробно, і лише невелика частина ембріонів і плодів з аберацією хромосом доживає до перинатального періоду.

Порушення нормального каріотипу людини виникає на ранніх стадіях дроблення зиготи і супроводжується множинними вадами розвитку, більшість з яких несумісні з життям і закінчуються мимовільним перериванням вагітності. Втрати гамет починаються з моменту овуляції.

У зарубіжній літературі вказано, що від 10 до 15% запліднених клітин не можна імплантувати. Ці дані свідчать про те, що доклінічні втрати є своєрідним інструментом природного відбору, так само як і спорадичні ранні втрати вагітності.

Під час численних досліджень установлено високу частоту хромосомних порушень у плода при мимовільних спорадичних абортах. Вважають, що хромосомні аномалії є основною причиною цієї патології.Під час цитогенетичного дослідження у 50-65% абортусів виявлено хромосомні аномалії. У зарубіжних роботах вказано, що з тисячі вагітностей, зареєстрованих з п'ятого тижня, 227 закінчуються мимовільним викиднем, причому чим менший термін гестації, тим частіші втрати.

Хромосомні аномалії виявляють у 30,5% абортусів, з яких у 49,8% була трисомія, частіше всього 16-ї хромосоми,у 23,7% – Х-моносомія, а в 17,4% – поліплоїдія. Вважають, що трисомія інших хромосом буває також часто, але ця патологія є летальною на дуже ранніх стадіях розвитку, частіше на доклінічних, і не потрапляє в дослідження. Фенотип абортусів досить варіабельний – від анембріонії до внутрішньоутробної загибелі плода. Згідно з даними сучасної літератури сумарні репродуктивні втрати становлять 50% відповідно до кількості запліднень. При високому вихідному рівні утворення хромосомно-аномальних зародків відбувається природний відбір,спрямований на ліквідацію носіїв хромосомних мутацій.

Хромосомна патологія людини залежить не тільки від інтенсивності мутаційного процесу, а й від ефективності відбору. З віком ефективність відбору знижується. У більшості випадків хромосомна патологія виникає внаслідок мутацій de novo у статевих клітинах батьків з нормальним хромосомним набором у результаті порушення мейозу або як наслідок порушення мітозу. Летальний ефект мутації, який спостерігається у 30% зигот після імплантації, призводить до припинення розвитку ембріона, результатом чого є викидень.

Порушення мейозу може бути зумовлене багатьма причинами, які впливають на каріотип плода: інфекцією, опроміненням, хімічними, лікарськими засобами, порушенням гормонального балансу, старінням гамет, дефектністю генів, які контролюють мейоз і мітоз. Найчастіше хромосомні порушення – це зміна кількості хромосом: трисомія, моносомія, триплодія, тетраплодія. Триплодія і тетраплодія (поліплоїдія) звичайно викликані заплідненням двома і більше сперматозоїдами або порушенням під час викидання полярних тілець при мейозі. Поліплоїдія – це груба патологія, яка частіше всього закінчується перериванням вагітності. Трисомія або моносомія – це наслідок нерозходження хромосом під час гаметогенезу. При моносемії 45Х0 98% вагітностей закінчуються викиднем і тільки 2% – пологами з наявністю у дитини синдрому Тернера. Ця аномалія майже завжди летальна для ембріона, а виживання при ній пов'язане з мозаїцизмом.

Найбільш поширеним видом хромосомної аберації є транслокація – структурні зміни хромосом, при яких хромосомний сегмент включається в інше місце тієї самої хромосоми або переноситься в іншу хромосому, або ж відбувається обмін сегментами між гомологічними або негомологічними хромосомами (збалансована транслокація).

Особлива роль в етіології та патогенезі переривання вагітності в першому триместрі належить ендокринним факторам.

Частота ендокринної патології, за даними різних авторів, коливається від 15 до 30%. Варто зазначити, що при виражених ендокринних порушеннях, як правило, спостерігається безпліддя. Для невиношування вагітності характерні стерті форми гормональних порушень, які виявляють при навантажувальних пробах і у зв'язку з підвищеними гормональними навантаженнями.

Найбільш значущим ендокринним фактором є недостатність лютеїнової фази (НЛФ) – клінічний діагноз неадекватної секреторної трансформації ендометрія, яка звичайно пов'язана зі зниженням функції жовтого тіла яєчників. НЛФ може бути зумовлена різними причинами: гіперсекрецією лютеїнізуючого (ЛГ) і гіпосекрецією фолікулостимулюючого гормонів (ФСГ) в I фазу циклу; гіпоестрогенією на етапі селекції домінантного фолікула, що призводить до зниження овуляторного піку ЛГ і зниження рівня естрадіолу, уповільнення темпів розвитку преовуляторного фолікула, передчасної індукції мейозу, внутрішньофолікулярного перезрівання і дегенерації ооцитів. Зниження продукції естрадіолу призводить до недостатньої продукції прогестерону і відсутності належної секреторної трансформації ендометрія.

Для встановлення цього діагнозу у клініці використовують декілька тестів: методи функціональної діагностики, визначення преовуляторного діаметра фолікула, біопсія ендометрія на 25-26-й день циклу, визначення рівня прогестерону в середині другої фази циклу. Однак, розуміючи механізм дії гормонів на тканини-мішені, не завжди можна пов'язати НЛФ з низьким рівнем гормонів. НЛФ може бути зумовлена ураженням рецепторного апарату ендометрія різного ступеня вираження. При цьому навіть за нормального рівня гормонів у крові за тестами функціональної діагностики виявляють НЛФ.

Термін «недостатність лютеїнової фази» використовують під час морфологічної оцінки ендометрія у постовуляторному періоді, частіше на 25-26-й день циклу. Невідповідність морфологічних змін дню циклу дає змогу поставити морфологічний діагноз. Надзвичайно цікаві дані отримали деякі групи зарубіжних дослідників: було показано, що помилка в 1,81 дня від часу овуляції призводить до встановлення неправильного діагнозу. Вірогідно встановити наявність НЛФ можна тільки під час дослідження ендометрія на 6-8-й день після овуляції (час імплантації). У цей період в ендометрії виникають значні зміни порівняно з іншими днями циклу. Це пов'язано з виникненням «вікна імплантації», для якого характерною є поява виражених піноподій – утворень на поверхні ендометрія (мікровип'ячувань), які є місцем для імплантації. Відстрочення появи «вікна імплантації» може свідчити про НЛФ.

Результати досліджень з визначення рівня прогестерону в жінок з невиношуванням вагітності в анамнезі показали, що діагностика НЛФ за рівнем прогестерону менш інформативна, ніж при морфологічній оцінці ендометрія. Продукція прогестерону має пульсовий характер, і коливання рівня прогестерону протягом доби становить від 2,3 до 40 нг/мл. Для достовірного встановлення діагнозу необхідно досліджувати рівень прогестерону в динаміці, а це не завжди можливо у клінічній практиці.

Таким чином, причин розвитку НЛФ може бути декілька, і вони не завжди пов'язані з рівнем гормонів, які продукують яєчники. Якщо механізм формування НЛФ не пов'язаний з рівнем прогестерону, механізм переривання вагітності пов'язаний з тими змінами, які відбуваються в ендометрії в результаті порушення процесів секреторної трансформації, зумовленої недостатністю продукції або неадекватністю реакції органа-мішені на прогестерон. В ендометрії спостерігається недорозвинення залоз, строми, судин, недостатнє накопичення глікогену, білків, факторів росту, надмірна кількість прозапальних цитокінів, що призводить до неадекватної реакції плідного яйця, і в результаті відбувається викидень.

Однією з причин формування НЛФ і переривання вагітності може бути НЛФ, зумовлена гіпосекрецією ФСГ внаслідок ендокринної патології: стертих форм гіпотиреозу, гіперпролактинемії й інших ендокринних захворювань. Гіпосекреція ФСГ у першу фазу циклу призводить до гіпоестрогенії на етапі секреції домінантного фолікула. Гіпоестрогенія призводить до уповільнення темпів розвитку преовуляторного фолікула, передчасної індукції мейозу, внутрішньофолікулярного перезрівання і дегенерації ооцита, до зниження овуляторного піку ЛГ. Зниження секреції естрадіолу й утворення неповноцінного фолікула призводить до недостатньої продукції прогестерону і відсутності необхідної трансформації ендометрія. Низький рівень прогестерону за механізмом зворотного зв'язку призводить до високого рівня ЛГ і низького – ФСГ. За таких умов спостерігається безпліддя, а при менш виражених змінах запліднення можливе, але оптимальних умов для розвитку вагітності немає, і вона переривається.

Один з можливих механізмів переривання вагітності в першому триместрі при цьому варіанті НЛФ може бути зумовлений тим, що сформувалося нефункціональне плідне яйце, яке не виробляє достатньої кількості хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), щоб стимулювати гормональну продукцію жовтого тіла яєчників. Відомо, що жовте тіло регресує, якщо не буде підтримане певним рівнем ХГЛ у зв'язку з вагітністю. У низці досліджень було показано, що в багатьох випадках ранньої втрати вагітності була мутація у глікопротеїновій частині ХГЛ, яка змінює потенційні можливості ХГЛ стимулювати і підтримувати жовте тіло вагітності. Підготовка жінок до вагітності з гормонально зумовленою НЛФ буде більш повноцінною у разі стимуляції фолікулогенезу, ніж при постовуляторному призначенні прогестерону.

У деяких випадках НЛФ зумовлена ураженням ендометрія або особливостями його рецепторного апарату. Також вважають, що порушення в рецепторній ланці ендометрія можуть бути зумовлені порушенням експресії генів рецепторів прогестерону.

З перших тижнів вагітності у жінок із цим варіантом НЛФ відмічається відставання розмірів матки від терміну гестації. За даними гормонального дослідження відмічається низьке і повільне підвищення ХГЛ і трофобластичного специфічного β₁-глікопротеїну. За даними УЗД більш тривалий час, ніж у нормі, візуалізується кільцевидний хоріон, гіпоплазія хоріона, раннє зникнення жовткового мішка.

Однією із причин формування НЛФ є хронічний ендометрит. При цьому в ендометрії визначається підвищений рівень цитотоксичних клітин, підвищення загальної кількості Т-лімфоцитів і медіаторний дисбаланс (підвищення рівнів прозапальних цитокінів TNF-α, TGF-β, експресія маркерів проліферації клітин Кі-67, посилення явищ апоптозу). При хронічному ендометриті значно змінюється експресія стероїдних рецепторів. Співвідношення стероїдних рецепторів ЕР/ПР в епітелії ендометрія при хронічному ендометриті становить 0,97 при 1,42 в контролі, у клітинах строми – 0,41 порівняно з контролем 0,58. Ці дані свідчать про дисфункціональні порушення рецепції тканин у разі хронічного ендометриту. При цій патології порушується архітектоніка й ангіоархітектоніка ендометрія, розвиваються інфільтративні й склеротичні процеси.

Вищеописані зміни створюють несприятливі умови для адекватного розвитку трофобласта і живлення зародка, що призводить до переривання вагітності в першому триместрі або до розвитку фетоплацентарної недостатності при прогресуванні вагітності.

У клінічній практиці досить складно оцінити ступінь вираження і причини формування НЛФ, але в цьому допомагають сучасні методи діагностики: УЗД трансвагінальним датчиком для оцінки товщини і лінійності ендометрія, метод допплерометрії для оцінки кровообігу в матці (в ендометрії) на рівні базальних і спіральних артерій.

Серед ендокринних факторів загрози переривання вагітності після НЛФ важливе місце посідає гіперандрогенія різного генезу. Гіперандрогенія – це патологічний стан, зумовлений зміною секреції андрогенів, порушенням їх метаболізму і зв'язування на периферії. Згідно із сучасними поглядами залежно від джерела підвищеної секреції андрогенів розрізняють три основні форми гіперандрогенії: надниркового (30%), яєчникового (12%) і змішаного (58%) генезу. Андрогени, які є безпосередніми попередниками жіночих статевих гормонів, необхідні для розвитку репродуктивної функції та підтримання гормонального гомеостазу. Проте високий рівень андрогенів порушує шлях ароматизації в естрогени, інгібує ФСГ й утворення рецепторів ЛГ, зупиняє розвиток фолікула, у результаті чого спостерігається його атрезія. Метаболізм андрогенів іде через 5α-редуктазу, утворюється андроген, нездатний перейти в естроген.

Порушення біосинтезу і метаболізму андрогенів чинить тривалий стійкий вплив на різноманітні ланки репродуктивної системи жіночого організму. Гіперандрогенію нерідко називають хворобою віку і пов'язують це з науково-технічним прогресом, підвищенням психічної та фізичної активності, впливом стресових ситуацій. Вплив надлишку андрогенів на жіночий організм полягає в їх вірилізуючій і анаболічній дії і супроводжується порушенням фолікулогенезу й овуляції.

В останні роки провідну роль в етіопатогенезі загрози переривання вагітності відіграють інфекційні фактори: бактеріальні, вірусні, паразитарні, викликані умовно-патогенними мікроорганізмами. За даними досліджень, проведених на базі кафедри акушерства та гінекології № 3 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, основною причиною невиношування вагітності є персистуюча і бактеріальна вірусна інфекція.

Значна розповсюдженість урогенітальних інфекцій серед вагітних сьогодні зумовлена фізіологічним імунодефіцитом під час вагітності, який поглиблюється під впливом несприятливого екологічного стану, погіршення соціально-економічного становища у країні, легалізації сексуальних стосунків, збільшення психоемоційного навантаження на організм вагітної. Серед причин невиношування вагітності провідними є такі збудники урогенітальних інфекцій: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, вірус простого герпесу, цитомегаловірус, гриби роду Candida, які можуть чинити різноманітний вплив на систему мати-плацента-плід. Згідно з даними сучасної літератури кольпіти діагностують у 50-67% вагітних. При цьому переважають захворювання мікоплазменої (25%), хламідійної (15-20%) або кандидозної (11-15%) етіології.

Важливе значення в характері порушень, викликаних вірусною інфекцією, має термін вагітності, протягом якого виникло внутрішньоутробне інфікування. Чим менший термін, тим вища вірогідність зупинки розвитку вагітності й формування вад розвитку. Установлено, що віруси можуть проникати до плода декількома шляхами, але найчастіше це трансплацентарний шлях передачі інфекції. Плацента являє собою фізіологічний бар'єр, який перешкоджає проникненню вірусу до плода. Однак на ранніх етапах вагітності клітини трофобласта, які швидко діляться, мають високий рівень обмінних процесів і є прекрасним середовищем для реплікації вірусних частинок, які можуть чинити прямий пошкоджувальний вплив на плаценту.

Загроза переривання вагітності в багатьох випадках зумовлена імунологічними причинами, які, у свою чергу, можуть бути пов'язані з рівнем ендогенного прогестерону в організмі жінки. Згідно із сучасною теорією антигени плода можуть бути розпізнані материнською імунною системою вже на 2-3-й день після запліднення, а повний розвиток цієї імунологічної реакції спостерігається на 15-16-й день вагітності. У сучасній літературі описано три основних способи відторгнення плода: вплив симетричних цитотоксичних антитіл, реакція, опосередкована Th1, і деструкція ембріона натуральними кілерами (NK). Симетричні антитіла за допомогою Fab-фрагмента зв'язуються з антигенами плода, активуючи складний каскад цитотоксичних і фагоцитарних реакцій, що призводить до відторгнення ембріона.

Загроза переривання вагітності виникає і в разі зміщення балансу Th1/Th2 у бік Th1, медіаторами якого виступають такі прозапальні цитокіни, як фактор некрозу пухлин α (ФНП-α) й інтерферон? (ІФН-γ). Th1 чинить прямий цитотоксичний вплив на клітини ембріона, що шляхом активації системи коагуляціїпризводить до формування внутрішньосудинних тромбів і порушення кровопостачання плода, а потім і до його закономірної загибелі. Цитокінова активація NK-клітин зумовлює їх трансформацію в лімфокінактивовані клітини (ЛАК), які володіють здатністю руйнувати клітини трофобласта. NK-клітини не експресують рецептори Т-хелперів і характеризуються базальною реактивністю, тобто можуть знищувати чужорідні для організму клітини дуже швидко, без попередньої сенситизації до них. Цитотоксичний ефект NK-клітин може спостерігатися вже через 4 год після контакту з антигеном. У цитоплазмі NKклітин містяться гранули з протеїназами, які шляхом перфорації мембран чужорідних клітин потрапляють у їх середину й індукують апоптоз.

Які є імунологічні механізми збереження нормальної вагітності й захисту ембріона? Вони мають різний механізм. Утворюються асиметричні блокуючі антитіла, які не володіють високою схожістю до антигенів плода, що блокують структуру їх антигенів і не викликають активації цитотоксичних реакцій. Крім того, за нормального перебігу вагітності превалюють Th2-опосередковані клітинні реакції, що зумовлює відсутність умов, необхідних для конверсії NK-клітин у ЛАК. Таким чином, цитотоксичні реакції, спрямовані на руйнування трофобласта, не запускаються. Під час вагітності ендогенний прогестерон чинить суттєвий вплив на описані імунологічні процеси через імуносупресію, а також володіє низкою інших важливих біологічних ефектів: сприяє дозріванню ендометрія і формуванню сприятливого середовища для імплантації ембріона, збільшує кровопостачання ендометрія, інгібує активність міометрія і простагландинів, знижує експресію окситоцинових рецепторів.

Основним механізмом збереження вагітності на ранніх термінах є імуносупресія. Існує достатньо доказів ролі ендогенного прогестерону в попередженні реакції відторгнення плода. Згідно з теорією Вегманна (Wegmann) фізіологічна вагітність залежить від переважання Th2-цитокінів. Ці цитокіни (ІЛ4, 5, 10, 15) прозапальні, не цитотоксичні. Вони сприяють розвитку трофобласта, контролюють ангіогенез, підвищують продукцію ХГ, а також здійснюють імуносупресію. Th1-цитокіни (ФНП-α, ІЛ-2, ІЛ-12) – запальні, цитотоксичні, здатні руйнувати клітини трофобласта, активувати каскад коагуляції та стимулювати діяльність NK. Ендогенний прогестерон може пригнічувати продукцію Th1-цитокінів і зміщувати баланс Th1/Th2 у бік переважання Th2. В умовах достатньої кількості ендогенного прогестерону материнські лімфоцити синтезують білок з низькою молекулярною масою – PIBF, концентрація якого зростає зі збільшенням терміну гестації, а її зниження може призводити до переривання вагітності. Біологічні функції PIBF є захисними для плода. PIBF зміщує баланс цитокінів у бік переважання Th2, збільшує продукцію В-лімфоцитами асиметричних блокуючих антитіл, які допомагають приховати антигени плода від материнської імунної системи, інгібує коагуляцію, а також знижує активність NK і блокує їх конверсію в ЛАК. Механізм інгібування PIBF-цитотоксичності NK реалізується через блокування їх дегрануляції та вивільнення білків-перфоринів, а також пригнічення продукції ІФН-γ і ФНП-α. Крім того, PIBF інгібує вивільнення арахідонової кислоти, знижуючи таким чином продукцію простагландинів. Завдяки цим ефектам PIBF запобігає деструкції клітин ембріона і, можливо, є своєрідним ключем до його виживання.

Експериментальні дослідження in vitro показали, що лімфоцити мають рецептори ендогенного прогестерону, а на тлі дефіциту PIBF виникає інгібування утворення асиметричних блокуючих антитіл. Ці дані можуть служити теоретичними поштовхами до використання прогестагенів для запуску імуносупресивних механізмів збереження вагітності. Більше того, у ході експериментальних лабораторних досліджень було продемонстровано, що на тлі блокування рецепторів ендогенного прогестерону і застосування анти-PIBF агентів розвиток життєздатного плода стає неможливим і відбувається викидень. 2004 року було проведено перше клінічне дослідження, результати якого показали постійне збільшення концентрації PIBF у сечі вагітних майже до 37го тижня вагітності та її зниження на більш пізніх термінах вагітності. У ході іншого дослідження, проведеного на рік пізніше, було встановлено наявність позитивної кореляції між низьким рівнем PIBF під час вагітності й ризиком невиношування. Так, якщо визначали PIBF, то частота невиношування вагітності становила 17,6%, а якщо цей фактор не виявляли – 28,5%. Таким чином, інформація про вміст PIBF у сечі на ранніх термінах вагітності(3-5 тижнів) може дати уявлення про її прогноз.

В останні роки увагу багатьох дослідників привертає так звана цитокінова сітка плаценти, яка є складним механізмом контролю над процесами, які відбуваються у межах фетоплацентарного комплексу. Цитокіни, відкриті як молекули сигналізації між клітинами імунної системи, сьогодні розглядають як універсальні посередники міжклітинного «спілкування». Під час вагітності регуляція через цитокіни відіграє важливу роль. Про це свідчить той факт, що у фетоплацентарному комплексі виявлено всі відомі сьогодні цитокіни.

З появою вчення про фактори росту(ФР), які зумовлюють майбутню морфологію плаценти, окреслився новий напрям у вивченні патології в системі мати-плацента-плід. Є передумови вважати його перспективним, оскільки ФР здатні стимулювати чи гальмувати ріст тканин, у тому числі кровоносних судин і залозистих тканин.

За сучасними уявленнями, структурна готовність плацентарного кровообігу визначається ступенем інвазії клітин позаворсинкового цитотрофобласта у стінки спіральних артерій плацентарного ложа, тобто в зону анатомічного контакту міжворсинкового простору плаценти і підлеглого ендометрія матки. До 8-10-го тижня гестації настає перша хвиля інвазії позаворсинкового цитотрофобласта у плацентарне ложе, яка протягом 812 тижнів поширюється на ендометріальні сегменти спіральних артерій і зумовлює формування постійного матковоплацентарного кровообігу, адекватного потребам ембріона. Патологію гестаційної перебудови спіральних артерій плацентарного ложа пояснюють неповною чи недостатньою інвазією цитотрофобласта, активність якого, очевидно, регулюється місцевими ФР. Якщо це відбувається під час першої хвилі, то виникає відтермінування початку матковоплацентарного кровообігу, утворюються ділянки некрозів у ендометрії, аж до повного відмежування якірних ворсин і плацентарного ложа із загибеллю ембріона.

Ключовою подією перших 12 тижнів гестації є формування гемодинамічної підсистеми, яка об'єднує окремі компоненти функціональної системи мати-плацента-плід у єдине ціле. Патогенез невиношування вагітності на ранніх термінах у результаті зводиться до порушення нормального перебігу процесів плацентації, у регуляції тонких механізмів якої беруть участь ФР – регуляторні цитокіни, здатні стимулювати чи гальмувати ріст тканини хоріона і кровоносних судин.

До 15% втрат вагітності зумовлені патологією матки як однією із провідних причин переривання вагітності. Частота вад розвитку матки в популяції становить 0,5-0,6%. Вади розвитку матки більшість дослідників вважають спорадичними або багатофакторними, однак було відмічено полігенні або генетичні порушення в експресії цих аномалій. Вади розвитку жіночих статевих органів часто комбінуються з вадами розвитку сечовидільної системи (наприклад, при однорогій матці більш ніж у 40% випадків спостерігається агенезія нирки з боку відсутнього або рудиментарного рогу), тому що ці системи характеризуються спільним онтогенезом.

При невиношуванні вагітності найчастіше трапляються такі види аномалій розвитку матки: внутрішньоматкові перетинки, дворога, сідловидна, однорога, подвійна матка. Більш тяжкі форми вад розвитку матки (рудиментарна, дворога з рудиментарним рогом) спостерігаються дуже рідко. Для цих форм аномалій більш характерним є безпліддя, ніж невиношування.

У більшості жінок з порушенням репродуктивної функції вади розвитку матки поєднуються з гормональними порушеннями з формуванням НЛФ. Можливо, це пов'язано із впливом на гонади того самого пошкоджувального фактора, який призвів до аномалій розвитку матки. Механізм переривання вагітності при вадах розвитку матки пов'язаний з порушенням процесу імплантації плідного яйця, недостатнім розвитком ендометрія, наслідком недостатньої васкуляризації органа, тісними просторовими взаємозв'язками, функціональними взаємозв'язками міометрія. Найчастіше вадою розвитку матки при невиношуванні вагітності є внутрішньоматкова перетинка, що становить до 55% аномалій матки. Ранні викидні при цій ваді розвитку пов'язані з порушенням децидуалізації ендометрія, а також з імплантацією на перетинці. Гістологічні дослідження тканини перетинки показали, що вона м'язова, але було виявлено, що ендометрійна перетинці морфологічно суттєво відрізняється від стінок матки і має знижену чутливість до преовуляторних гормональних змін.

У структурі невиношування вагітності у другому триместрі на частку істмікоцервікальної недостатності (ІЦН) у поєднанні з генітальним інфантилізмом припадає 40%. Механізм переривання вагітності при ІЦН, незалежно від її характеру, полягає в тому, що у зв'язку з укороченням і розм'якшенням шийки матки, зіянням внутрішнього зіву і цервікального каналу плідне яйце не має опори в нижньому сегменті матки. У разі підвищення внутрішньоматкового тиску в міру розвитку вагітності плідні оболонки вип'ячуються в розширений цервікальний канал, інфікуються і розриваються. У патогенезі передчасного переривання вагітності при ІЦН значну роль відводять інфекційній патології. У цьому випадку механізм переривання вагітності однаковий як для органічної, так і для функціональної ІЦН. Інфікування нижнього полюса плідного міхура висхідним шляхом може стати причиною переривання вагітності: метаболіти запального процесу спричиняють цитотоксичну дію на трофобласт і викликають відшарування хоріона (плаценти). При ІЦН створюються сприятливі умови для висхідної інфекції, унаслідок чого потенційна загроза внутрішньоутробного інфікування у вагітних з ІЦН досить висока.

Хоча патологія стану організму батька відіграє меншу роль у перериванні вагітності порівняно з материнськими факторами, за виключенням хромосомної патології, не можна недооцінювати її значення. Під час обстеження подружніх пар з невиношуванням в анамнезі на вміст білків у спермі методом імунодифузного аналізу було виявлено, що у чоловіків буває виражене зниження білків фертильності. Так, рівень альфа-2-мікроглобуліну фертильності (АМГФ) майже у 2 рази знижений порівняно з контрольною групою. З нестачею АМГФ в еякуляті порушуються міграції сперматозоїдів у жіночому статевому тракті, що може призвести до порушення процесу запліднення і формування неповноцінного плідного яйця. Відмічено значне зниження рівня ПАМГ-2 (плацентарного α-2-мікроглобуліну) у спермі до 16 мкг/мл і нижче. У результаті низького вмісту ПАМГ2 відбувається старіння сперматозоїдів, що при заплідненні призводить до формування неповноцінного плідного яйця.

У деяких випадках причину загрози переривання вагітності встановити неможливо. Мабуть, це пов'язано з недостатнім обстеженням, а також незнанням причин цієї патології.

Виділяють такі фактори ризику переривання вагітності.

Наявність самовільних викиднів в анамнезі. Ризик переривання вагітності пропорційно зростає зі збільшенням кількості самовільних викиднів в анамнезі: у жінок з одним самовільним викиднем в анамнезі ризик становить 18-20%, після двох викиднів він досягає 30%, після трьох – 43%. Для порівняння: ризик переривання вагітності у жінок, попередня вагітність яких закінчилась успішно, становить 5%.

Вік. У здорових жінок вік є одним з основних факторів ризику переривання вагітності. У жінок віком 2030 років він становить 917%, 35 років – 20%, 40 років – 40%, 45 років – 80%.

Паритет. У жінок із двома і більше вагітностями в анамнезі ризик викидня вищий, ніж у тих, які не народжували, причому цей ризик не залежить від віку жінки.

Тютюнокуріння. Куріння більше 10 сигарет на день збільшує ризик переривання вагітності в першому триместрі.

Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у періоді до зачаття. Отримані дані про негативний вплив пригнічення синтезу простагландинів на успішність імплантації. При використанні НПЗП протягом періоду до зачаття і на ранніх етапах вагітності частота викиднів становила 25% порівняно з 15% у жінок, які не отримували НПЗП.

Гарячка (гіпертермія). Підвищення температури тіла вище 37,7° призводить до збільшення частоти ранніх мимовільних викиднів.

Травма, включаючи інвазивні методи пренатальної діагностики (при хоріоцентезі, амніоцентезі, кордоцентезі ризик становить 3-5%).

Вживання кофеїну. При добовому вживанні більше 100 мг кофеїну (4-5 чашок кави) ризик ранніх утрат достовірно підвищується, при цьому така тенденція зберігається для плодів з нормальним каріотипом.

Вживання алкоголю. Частота самовільних абортів у жінок, які вживають алкоголь, становить 29%.

Надмірна або недостатня маса тіла. У вагітних з недостатньою масою тіла ризик розвитку самовільних абортів у 4,8 раза вищий, ніж при оптимальному індексі Кетле. У вагітних з надмірною масою тіла цей ризик вищий у 3,6 раза. Оптимальною величиною індексу Кетле в ранні терміни вагітності є діапазон 22-23,9 кг/м².

Клінічна діагностика загрози переривання вагітності грунтується на виявленні таких ознак:

• підтвердження факту наявності маткової вагітності;
• відчуття тяжкості, болю в низу живота і в попереку (ниючого або переймоподібного характеру);
• слизові, слизово-сукровичні виділення зі статевих шляхів при закритій шийці матки;
• підвищення тонусу міометрія, у тому числі локального тонусу, і збудливості матки;
• нестійкий, знижений характер базальної температури;
• розм'якшення і вкорочення шийки матки.

Крім аналізу анамнестичних і клінічних даних, для достовірного встановлення діагнозу найбільш інформативним методом є УЗД органів малого таза. При цьому доцільно використовувати трансвагінальне ультразвукове дослідження, що дає змогу провести детальний аналіз анатомічної будови ембріона і структур плодового яйця, необхідних для оцінки характеру перебігу вагітності та складання прогнозу.

У разі загрози переривання вагітності під час проведення УЗД органів малого таза спостерігаються: наявність локального потовщення міометрія у вигляді валика, котрий вип'ячується в порожнину матки; деформація контурів плідного яйця, його здавлювання внаслідок гіпертонусу матки; низьке розташування плідного яйця в порожнині матки; відсутність жовтого тіла вагітності в яєчниках; наявність вогнища відшарування хоріона або плаценти.

Як відомо, розвиток ембріона значною мірою залежить від успішного завершення процесу імплантації та встановлення матково-плацентарної гемодинаміки. Порушення в період імплантації, раннього ембріогенезу і плацентації призводять до первинної плацентарної недостатності, що клінічно проявляється картиною загрози переривання вагітності з ранніх термінів. Згідно з даними літератури плацентарна недостатність розвивається у кожної другої жінки з явищами загрози переривання вагітності. Водночас загроза переривання вагітності в першому триместрі з наявністю часткового відшарування плодового яйця й утворення ретрохоріальної гематоми – це не фактор ризику розвитку первинної плацентарної недостатності, а її прояв, що поглиблює порушення гемодинаміки в системі мати-хоріон-ембріон.

Морфологічною основою розвитку плацентарної недостатності у жінок із загрозою переривання вагітності є зміни мікроциркуляції у спіральних артеріях унаслідок первинного порушення анатомічної структури преплацентарного ложа матки. У наш час допплерометричне дослідження є основним методом оцінювання стану матково-плацентарного комплексу, що зумовлено його безпечністю, економічністю і значною діагностичною цінністю. Допплерометричну оцінку кровообігу у спіральних артеріях здійснюють шляхом реєстрації стійких кривих швидкостей кровообігу протягом 3-5 серцевих циклів з ділянки вздовж базальної пластинки безпосередньо під ворсинчастим хоріоном у 45 точках з наступним вирахуванням середніх значень індексів судинного опору. Підвищення індексів судинного опору в субдомінантній матковій артерії – достовірна ознака загрози переривання вагітності.

Отже, кольорова допплерометрія –один з візуалізуючих методів дослідження, який дає змогу оцінити функціональні зміни преплацентарного кровообігу під час вагітності та прогнозувати ймовірність її ускладнень. Зміни показників маткового кровообігу, які визначають за допомогою кольорової допплерометрії, є маркерами ускладненого перебігу вагітності й потребують своєчасного диференційованого лікування і динамічного спостереження.

Перший триместр – найбільш складний період вагітності, що багато в чому визначає її перебіг. Протягом цього періоду проходить ембріогенез, відбувається формування плаценти і становлення складних взаємозв'язків організму матері та плода. Лікування в цей період потрібно проводити так, щоб не порушувати ці складні процеси. Згідно з рекомендаціями Королівської колегії акушерів і гінекологів (Велика Британія) основу лікування має становити психологічна підтримка.

У медикаментозних препаратів має бути відсутнім тератогенний або ембріотоксичний ефект, щоб таким чином не порушувати складні гормональні або імунні взаємозв'язки. Лікування має бути комплексним і включати такі етапи: фізичний і сексуальний спокій, психотерапію, седативні засоби, спазмолітичну терапію, вітамінотерапію, патогенетично зумовлену гормональну терапію залежно від причини загрози переривання, гормональних показників, терміну вагітності. Дані клінічних й експериментальних досліджень свідчать про те, що призначення гормональних препаратів з метою збереження вагітності є доцільним і ефективним. Дози лікарських засобів підбирають індивідуально, під контролем клінічних і лабораторних показників.

Зважаючи на те, що в ранні терміни вагітності (24 тижні) мимовільні аборти більш ніж на 50% зумовлені хромосомними аномаліями, не рекомендується застосовувати гормональні або імунні методи терапії в тих випадках, коли причину загрози переривання вагітності встановити неможливо і жінка при цьому не була обстежена до вагітності. Медикаментозні засоби, у тому числі й гормональні, потрібно призначати за суворими показаннями в мінімальних, але ефективних дозах. З метою обмеження тривалості застосування медикаментозних засобів доцільно використовувати немедикаментозні види терапії.

Для лікування загрози переривання вагітності в Україні застосовують багато гормональних препаратів, кожен з яких має свої переваги і знайшов широке впровадження у клінічну практику.

Дидрогестерон – один з гормональних препаратів, який найчастіше застосовують у разі загрози переривання вагітності. Дидрогестерон – ізомер прогестерону, який володіє високою спорідненістю з прогестероновими рецепторами. Дидрогестерон схожий з ендогенним прогестероном за фармакологічною дією, а до його переваг можна віднести можливість перорального застосування, високу біодоступність і можливість досягнення максимальної концентрації у крові вже через 0,5 год і підтримання стабільної концентрації активної речовини протягом 14-17 год. Завдяки цьому дидрогестерон швидко потрапляє до міометрія, знижує тонус матки, швидко лiквiдує симптоми загрозливого аборту і забезпечує їх надійний контроль.Крім того, дидрогестерон має вибірковий прогестагенний ефект, не володіє естрогенною, андрогенною, анаболічною, глюкокортикоїдною й термогенною активністю і має високий профіль безпеки стосовно організму матері та плода.

Окрім гестагенного ефекту дидрогестерон володіє імуномодулюючим впливом на систему матиплід аналогічно до ендогенного прогестерону. Застосування дидрогестерону знижує абортивний ефект унаслідок зниження синтезу простагландинів шляхом інгібування, вивільнення арахідонової кислоти. Дидрогестерон збільшує прогестероніндукований блокуючий фактор (PIBF), знижує рівень прозапальних цитокінів і забезпечує більш сприятливий перебіг вагітності. Дидрогестерон призначають перорально однократно 40 мг, потім по 10 мг кожні 8 год. Після зникнення симптомів загрози переривання вагітності лікування ефективною дозою продовжується ще тиждень, потім дозу дидрогестерону поступово знижують.

Варто відмітити, що з усіх гестагенів тільки для дидрогестерону доведено сприятливий вплив на імунологічні взаємозв'язки між материнським організмом й ембріоном на ранніх етапах гестації, препарат не пригнічує синтез ендогенного прогестерону жовтим тілом і плацентою і сприяє формуванню плаценти, яка повноцінно функціонує.

Патогенетична обгрунтованість застосування дидрогестерону як гормонального протектора вагітності й імунопротектора вказує на необхідність використання препарату не тільки з лікувальною, а й з профілактичною метою.

Ендометрин – натуральний мікронізований прогестерон, який отримано шляхом екстракції з мексиканського батата і випускається у формі швидкорозчинних вагінальних таблеток. Мікронізація препарату дає змогу забезпечити велику площу всмоктування і більш високий ступінь проникнення діючої речовини в ендометрій. Ендометрин показаний для підтримання ембріоімплантації та на ранніх термінах вагітності як доповнення функції жовтого тіла, як частина технології штучного запліднення жінок з безпліддям. Препарат призначають в дозі 200-300 мг на добу. Використання аплікатора при введенні ендометрину дає змогу уникнути потрапляння бактеріальної інфекції у піхву.

Ендометрин має широку доказову базу і є ефективним і безпечним у застосуванні препаратом.

У клінічній практиці широко застосовують масляний розчин прогестерону як 1%, так і 2%. Після запліднення прогестерон створює необхідні умови для імплантації та розвитку заплідненої яйцеклітини, зменшує збудливість матки шляхом блокади окситоцинових рецепторів, стимулює ріст секреторного відділу ацинусів молочної залози й індукує лактацію.

Загальні протипоказання до застосування гормональних препаратів:

• відома гіперчутливість до діючої речовини або інших компонентів препарату;
• кровотечі зі статевих шляхів неясного генезу;
• позаматкова вагітність або аборт, що не відбувся;
• наявність злоякісної пухлини молочної залози і репродуктивних органів або підозра на її наявність;
• захворювання печінки;
• активна венозна або артеріальна тромбоемболія, тяжкий тромбофлебіт або ці стани в анамнезі;
• захворювання серцево-судинної системи, артеріальна гіпертензія;
• хронічна ниркова недостатність;
• епілепсія;
• порфірія.

За даними деяких авторів, збільшення частоти передчасного переривання вагітності пов'язане з бактеріальним вагінозом. Інноваційним способом терапії бактеріального вагінозу у вагітних є застосування препарату Вагінорм С, який знижує pH піхви і таким чином пригнічує ріст і життєздатність умовно-патогенних мікроорганізмів, не впливаючи на постійну мікрофлору піхви (лактобактерії), що сприяє відновленню колонізаційної резистентності слизової піхви.

Препарат Вагінорм С (діюча речовина – ретардна форма Lаскорбінової кислоти) не має обмежень у застосуванні, зумовлених терміном вагітності. Вагінорм С призначають у режимі одна вагінальна таблетка (250 мг) на ніч протягом шести днів без наступного призначення еубіотиків. Препарат володіє доброю ефективністю і переносимістю.

У наш час раціональна тактика ведення вагітних із загрозою переривання вагітності включає призначення препаратів магнію.

Магне-В₆ – це комплексне поєднання,яке містить магній у вигляді лактату, який легко засвоюється, і вітамін В₆. Поєднання магнію і вітаміну В₆ пов'язане з тим, що вітамін В₆ не тільки сприяє засвоєнню магнію в кишковому тракті, а й полегшує його проникнення у клітини й утримує його всередині клітини. Магне-В₆ – ефективний засіб для лікування загрози переривання вагітності.

Застосування препарату Магне-В₆ у клініці невиношування вагітності ФДУ «Науковий центр акушерства, гінекології і перинатології» (Росія) показало такі результати: седативний ефект, зменшення відчуття тривоги, нормалізація сну у 85%; зменшення болю в низу живота, в попереку в 65% вагітних. Магне-В₆ забезпечує оптимальний рівень клітинного метаболізму і діє як м'який транквілізатор, замінюючи його. У комплексній терапії загрози переривання вагітності застосування Магне-В₆ можна рекомендувати у тих випадках, коли є протипоказання до призначення β₂-адреноміметичних засобів, наприклад при деяких захворюваннях серцево-судинної системи (уроджені й набуті вади серця, порушення серцевого ритму), ендокринних захворюваннях,таких як тиреотоксикоз і цукровий діабет.

Отже, незважаючи на численні наукові розробки з приводу методів діагностики, лікування і профілактики загрози переривання вагітності в ранні терміни, а також значну увагу як дослідників, так і лікарів-практиків, не всі питання з цієї проблеми сьогодні вирішені, деякі з них потребують подальшого вивчення в майбутньому.