Эффективность и безопасность метаболической фармакотерапии эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией

Эпидемиология эректильной дисфункции при сахарном диабете

В общей структуре пациентов с эректильной дисфункцей на долю больных с сахарным диабетом приходится более 40% случаев. Причем риск возникновения эректильной дисфункции при сахарном диабете в 3 раза выше, чем в основной популяции (L.S.Hakim et al., 1996). В ходе Массачусетского исследования по изучению во просов старения мужчин выявлено, что эректильная дисфункция при сахарном диабете встречается в 3 раза чаще, чем без него: 28 и 10% со ответственно (H.A.Feldman et al., 1994). Согласно результатам недавно проведенного испытания, средняя частота эректильной дисфункции в диабетической популяции Италии со ставляет более 20%, без учета типа сахарного диабета, возраста пациента и стажа заболевания (D.Fedele et al., 2001). В дру гих исследованиях показано, что частота эректильной дисфункции при сахарном диабете достигает 50% и более (P. Aranda et al., 2004; M. Braun et al., 2000; A.T.Guay, 2001).

При сахарном диабете отмечается значительное «омоложение» эректильной дисфункции. Так, если в основной популяции возраст начала половых нарушений приходится на 40 лет и старше (M. Jonler et al., 1995), в группе пациентов с сахарным диабетом нарушения половой функции нередко встречаются уже в 25 лет. Учитывая достаточно высокую распространенность задержки полового и физического развития у мальчиков с сахарным диабетом, возникающей на фоне неудовлетворительной компенсации углеводного обмена в пубертатный период, нередки случаи, когда пациент с сахарным диабетом приходит к началу половой жизни уже с эректильной дисфункцей, что, естественно, крайне негативно отражается на его психическом состоянии.

Частота развития эректильной дисфункции находится в прямой зависимо сти от возраста больного. Так, в проведенном в Италии исследовании приняли участие 10 тыс. больных сахарным диабетом, у которых эректильная дисфункция была выявлена в 36% случаев, причем частота ее встречаемости увеличивалась с 5% у мужчин в возрасте 20-29 лет до 46% — в 60-69 лет (D. Fedele et al., 1998). По данным N. Chu и S. Edelman (2002), у лиц с сахарным диабетом в возрасте до 30 лет эректильная дисфункция встречается в 9-15% случаев, от 30 до 60 лет — более чем в 55% случаев, а среди пациен тов старше 70 лет эректильной дисфункцей страдают до 95%.

Помимо возраста, частота развития эректильной дисфункции зависит от длительности сахарного диабета (поэтому встречается чаще при СД 2-го типа) и может быть первым его симптомом, манифестирующим признаком недиагностированного сахарного диабета 2-го типа (A. Vinic et al., 1998; M. Jonler et al., 1995; W. Alexander, 1999). Более чем у 50% больных сахарным диабетом эректильная дисфункция возникает в первые 10 лет болезни и может предшествовать другим осложнениям СД, являться косвенным признаком генерализации атеросклеротического поражения сосудов и быть предвест ником прогрессирования ишемической болезни сердца (K. Bacon et al., 2002). По данным K. Sairam et al. (2001), среди 129 пациентов, обследованных по поводу эректильной дисфункции, 17% больных знали о наличии у них сахарного диабета, и еще у 4,7% это заболевание было выявлено впервые. В исследовании H. Solomon et al. (2003 г.) среди 174 пациентов с эректильной дисфункцией сахарный диабет был выявлен у 56 (36%) боль ных, причем у 6 из них впервые. Согласно данным C. Foresta et al. (2004), определение уровня глюкозы у лиц с ЭД позволяет впервые выявить СД у 15% па циентов, а при нормальном уровне глюкозы нато щак нагрузочный тест позволяет диагностировать его в 12,1% случаев.

По результатам исследования, проведенного А.Л. Верткиным и соавт. в 2005 г., среди лиц с сахарным диабетом эректильная дисфункция была выявлена у 57% пациентов. Средний воз раст пациентов с эректильной дисфункцей и без нее не различался, однако длительность сахарного диабета у лиц с эректильной дисфункцей была достоверно больше (18,0 ± 8,1), чем у больных без эректильной дисфункции (9,0 ± 7,8; р < 0,05). эректильная дисфункция была представлена у 71,7% больных сахарным диабетом 2-го типа, то есть в 2,5 раза чаще, чем у таковых с сахарным диабетом 1-го типа (28,3%). Среди лиц с сахарным диабетом 1-го типа эректильная дисфункция чаще встречалась в возрастной группе 30-39 лет (66,7%), с сахарным диабетом 2-го типа в возрастной группе 40-49 лет — в 72,3% случаев, 50-65 лет — в 74%.

Этиология эректильной дисфункции при сахарном диабете

Этиология эректильной дисфункции при сахарном диабете является многофакторной — сочетанная эндокринопатия, сосудистые нарушения, декомпенсация диабета, психогенные факторы, но основной в патогенезе эректильной дисфункции считают диабетическую нейропатию, представленную сенсомоторными и вегетативными нарушениями, распространенность ко торой, по данным разных авторов, составляет от 10 до 80% (I. Saenz de Tejada et al., 1988; A. Veves et al., 1995; Г.Р. Галстян, 2001).

Развитие диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете приводит к потере холинергической актив ности, а следовательно, при генерации эректильного спинального стимула недостаточно выделяется ацетилхолин в тканях полового члена, и поэтому не активируется в достаточной мере выделение из сосудистого эндотелия NO и простациклина, что и пре пятствует нормальному запуску механизма эрекции. Диабетическая макроангиопатия также является одной из основных причин развития эректильной дисфункции, возникаю щей при снижении артериального притока крови к кавернозным телам на 50% и более. Клиническим проявлением артериальной недостаточности кавер нозных тел является снижение ригидности поло вого члена, а также удлинение периода, необходи мого для достижения эрекции (О.Б. Лоран и соавт., 2000). Артериальная недостаточность кавернозных тел была выявлена у 50% больных СД в 15% случаев в изолированном виде, в 30% — вместе с веноокклюзионной недостаточностью (O. Kayigil et al., 1996). Диабетическая микроангиопатия наряду с другими дополнительными факторами (гиперхолестеринемия, старение) приводит к снижению количества и эластичности гладкомышечных волокон, изменениям в гисто логическом строении эректильной ткани. У пациен тов с низким содержанием гладкомышечных волокон увеличивается риск возникновения эректильной дисфункции. Под воздей ствием ишемии и гипоксии, старения в кавернозной ткани возникают процессы атрофии и фиброза, нарушается регуляция синтеза NO, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию и нормальные механизмы раз вития эрекции (N.V.Chu et al., 2002).

У ряда пациентов с сахарным диабетом эректильная дисфункция может быть обусловлена местными патологическими изменениями в кавернозных телах, сходными с проявлениями диа бетической микроангиопатии. Показано накопление коллагена, а также конечных продуктов неэнзиматического гликозилирования пенильных белков, что мо жет приводить к снижению эластичности кавернозной ткани и белочной оболочки (N.V. Chu et al., 2002). В основе эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом лежит снижение выделе ния NO (S. Morano, 2003; A.Tuncayengin et al., 2003), а основной причиной ее развития считают сочета ние нейропатии и сосудистых нарушений (макро- и микроангиопатии). Показано, что эректильная дисфункция у мужчин с сахарным диабетом коррелирует с наличием нейропатии, сопровождаю щейся поражением нервных окончаний и дефицитом медиаторов (J.H. Romeo et al., 2000). L. de Angelis et al. (2001) оценили взаимосвязь между наличием эректильной дисфункции, эндотелиальной функцией, активацией коагуляции крови, периферической и автономной нейропатией у больных сахарным диабетом 2-го типа. Эндотелиальную функцию определяли с помощью L-аргинин-теста, уровни тромбомодулина и молекул клеточной адгезии в плазме, гемостаз — с использованием маркеров активации тромбина и фибринолиза. Показано, что высокий уровень HbA_1C, гипотензивный ответ на L-аргинин, наличие маркеров коагуляции и положительные функциональные тесты на наличие нейропатии были независимыми предикторами эректильной дисфункции, которая у пациен тов с сахарным диабетом 2-го типа высоко коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. Снижение уровня тестостерона, выявляемое при СД, также приводит к уменьшению синтеза NO (D. Vernet et al., 1995).

Эндотелиальная дисфункция рассматривается в настоящее время как важнейшее патогенетическое звено атерогенеза, приводящего к развитию атеро склероза разных артерий. При электронной микро скопии биоптатов пещеристых тел, полученных во время фаллопротезирования, у этих больных часто выявляют повреждение эндотелия; в среднем через 13 лет от начала заболевания отмечаются склероз, обызвествление и стеноз глубокой артерии полового члена и пролиферация ее интимы (Т. Лу, 2004). По данным M. Metro et al. (1999), поражение пенильных артерий выявляется с помощью доплерографии у 64% больных сахарным диабетом. Если тяжесть диабетической макроангиопатии зависит от возраста пациента, ее выраженность определяется, главным образом, продолжительностью сахарного диабета и его компенсацией (К. Мак-Вари, 2002).

Сахарный диабет наряду с дислипидемией, артериальной гипертензией, курением и гиподинамией являются фактором риска эндотелиальной дисфункции и раз вития атеросклероза, поражающего как пенильные кровеносные сосуды, так и коронарные артерии (R.A. Kloner, 2004). При этом, как показали C. Gazzaruso et al. (2004), эректильная дисфункция особенно часто встречается у больных сахарным диабетом и безболевой ишемией миокарда: в этой группе пациентов она выявляется в 33,8% случаев по сравне нию с 4,7% среди лиц с сахарным диабетом без эпизодов безболевой ишемии миокарда. По мнению некоторых авторов, выявление эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом служит достаточным основанием для направления этих пациентов на об следование у кардиолога и выполнение нагрузочных электрокардиографических проб (R.A. Kloner, 2004). Кроме непосредственных осложнений сахарного диабета (нейропатия, ангиопатия), приводить к нарушению эрекции, а также усугублять ее течение могут препараты, ис пользуемые пациентами с данным заболеванием.

Необходимые обследования у больных с эректильной дисфункцей и сахарным диабетом

Поскольку эректильная дисфункция является клиническим проявлением эндотелиальной дисфункции, к таким больным следует относиться не просто как к мужчинам, имеющим опре деленные сексуальные проблемы, а как к пациентам, нуждающимся в адекватной клинической оценке и со ответствующей терапии. К сожалению, больные сахарным диабетом не часто обращаются за помощью к лечащему врачу, а те, в свою очередь, редко собирают сексуальный анамнез. Так, G. De Berardis et al. (2002) провели обследование 1460 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и выявили эректильную дисфункцию у 34% лиц, периодические расстройства сексуальной функции — у 24%; при этом 63% опрошенных сооб щили, что лечащие врачи никогда ранее не интересо вались их сексуальной функцией. Зная о том, что эректильная дисфункция является маркером эндотелиальной патологии, прак тический врач должен расспрашивать больного о его сексуальной функции (можно предложить заполнить анкету «Международный индекс эректильной дис функции») и, при необходимости, проводить обследо вание и лечение.

У пациентов с хорошей компенсацией сахарного диабета и эректильной дисфункции перед началом лечения эректильной дисфункции необходимо провести сле дующие обследования.

Физикальное обследование наружных половых ор ганов играет важную роль при обследовании пациентов с сахарным диабетом. При осмотре следует обратить внимание на характер оволосения лобка (оволосение по женскому типу может указывать на наличие гипогонадизма), а также отметить наличие или отсутствие крайней плоти. У взрослых мужчин крайняя плоть должна легко отводиться за головку полового члена, при этом обнажаются поверхность внутреннего листка крайней плоти и головка. Любое затруднение в от ведении крайней плоти свидетельствует о наличии острого или хронического воспаления (баланит, баланопостит) или рубцевания крайней плоти (фимоз). Баланопостит у пациентов с сахарным диабетом встречается довольно часто и возникает на фоне декомпенсации сахарного диабета. Как правило, баланопостит сочетается с сухостью край ней плоти, что приводит к ее трещинам, которые до статочно болезненны, в связи с чем проведение по лового акта на этом фоне невозможно.

Оценка поражения периферической нервной системы

1. Сбор анамнеза и выявление жалоб больного. Для объективной оценки периферической чувствитель ности и выявления нейропатии применяется иссле дование вибрационной, тактильной, температурной и болевой чувствительности.

По результатам клинико-неврологического обсле дования пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, проведенного А.Л. Верткиным и соавт. в 2005 г., проявления дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии выявлены у 63% пациентов. Больные предъявляли жалобы на боли (10,4%), парестезии (3,8%), онемение (2,8%), жжение (1,9%). У них выявлено снижение ви брационной (6,6%), тактильной (0,9%), температурной (13,3%) и болевой (17%) чувствительности.

2. Исследование вибрационной чувствительности: проводится градуированным камертоном Riedel Seifert с частотой колебаний 128 Гц на кончике боль шого пальца обеих стоп троекратно с последующим вычислением среднего значения (норма — выше 6 условных единиц).
3. Определение тактильной чувствительности: про водится с помощью специального монофиламента Semmes-Weinstein (сила воздействия 10 г). Им при касаются перпендикулярно к поверхности кожи в те чение 1,5 секунд с давлением, достаточным для того, чтобы монофиламент изогнулся. Больной должен сообщить врачу, чувствует ли он прикосновение. Отсутствие ощущения свидетельствует о нарушении тактильной чувствительности.
4. Определение температурной чувствительности: проводится с помощью специального прибора, ме таллическим и пластмассовым концами которого по переменно прикасаются к коже. Если больной ощу щает разницу в температуре поверхностей прибора, то проба считается положительной.
5. Определение болевой чувствительности: прово дится с помощью притупленной иглы, при этом нано сятся легкие уколы. Проба считается положительной, если больной чувствует болевые ощущения.

Для выявления нейропатии рекомендуется проводить оценку температурной, тактильной и вибрационной чувствительности полового члена (метод Калинченко — Роживанова). Вибрационная чувствительность опре деляется с использованием камертона 128С (основание камертона располагается на дорсальной стороне полового члена в области перехода головки на ствол), тактильная — с использованием микрофиламента 9 г и температурная — с помощью устройства Tip-Тerm. Тактильная и температурная чувствительность определяются на дорсальной и боковых поверхностях поло вого члена. Снижение вибрационной, температурной и тактильной чувствительности полового члена свиде тельствует о наличии нейропатии.

Гормональное обследование включает определение уровней лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона. При наличии гормональных изменений необходимо назначить соответствующее лечение.

Лечение эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом

У лиц с СД и эректильной дисфункцей перед началом терапии эректильной дисфункции необ ходимо добиться максимальной компенсации СД, что является первым шагом в ее лечении.

Современным подходом в терапии эректильной дисфункции является проведение патогенетического лечения. Поскольку в большинстве случаев эректильная дисфункция — форма проявления автономной диабетической полинейропатии, патогенетическим лечением эректильной дисфункции будет лечение нейропатии. На Международной конференции в г. Сент-Пол (Миннесота) в 1994 г. были сформулированы критерии, которым должен удовлетворять препа рат, предназначенный для лечения диабетической полинейропатии.

Препарат должен:

• воздействовать на патогенез заболевания;
• уменьшать выраженность симптомов заболевания;
• оказывать положительный эффект на функции нервов.

В последние годы в качестве патогенетической те рапии диабетической нейропатии используют тиоктовую (а-липоевую) кислоту, обладающую выраженным антиоксидантным действием. Кроме того, что крайне важно при эректильной дисфункции, прием тиоктовой кислоты приводит к усилению проведения возбуждения по нерву.

Патогенетическое действие тиоктовой кислоты при эректильной дисфункции наглядно показано в работе Cameron (2002), который индуцировал сахарный диабет у крыс и показал, что а-липоевая кислота восстанавливает вызванное нейропатией нарушение расслабления гладких мышц кавернозной ткани до показателей, наблюдаемых в группе контроля.

Высокая эффективность и патогенетическое дей ствие тиоктовой кислоты доказаны в многочислен ных экспериментальных и клинических исследова ниях (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY). По мнению М.И. Балаболкина, при участии тиоктовой кислоты происходят регенерация и восстановление других важнейших антиоксидантов в организме (цикл витаминов Е и С). Кроме того, тиоктовая кислота оказывает выраженное нейропротективное, эндопротективное и гепатопротективное действие, а также, способствуя уменьшению выраженности жирового гепатоза, и липотропное действие. При ее назначении необходимо учитывать способность снижать инсулинорезистентность, повышая чувствительность тканей к глюкозе, в связи с чем возможно усиление сахароснижающего действия инсулина и пероральных противодиабетических средств. По этой причине, особенно в начале ле чения тиоктовой кислотой, показан тщательный контроль содержания глюкозы в крови.

По данным А.Л. Верткина и соавт. (2005), лечение препаратом Тиогамма является безопасным и эффективным у лиц с СД и эректильной дисфункцей. В исследовании при участии более 200 пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа использовали меглюминовую соль тиоктовой кислоты — Тиогамму (Верваг Фарма). Тиогамма, в отличие от этилендиаминовой соли тиоктовой кислоты, не вызывает болезненности при введе нии тромбофлебитов, гипоаллергенна; в отличие от трометамоловой соли, не вызывает угнетения ды хания, гиперкалиемию, гипотонию, диарею. Кроме того, из всех препаратов тиоктовой кислоты только Тиогамма выпускается в виде готовых флаконов, содержащих 600 мг тиоктовой кислоты. Каждый флакон содержит 50 мл готового раствора; инфузии проводятся непосредственно из них. Тиогамму вводили внутривенно капельно в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 10 дней, затем назначали внутрь по 1 таблетке (600 мг) утром за 30 минут до завтрака в течение 3 месяцев. Далее следовали два повторных 3-месячных курса перорального приема препарата Тиогамма с перерывом на 1 месяц между ними. В исследовании оценивали эффективность курсо вого лечения тиогаммой эректильной дисфункции и проявлений диабетической нейропатии через 3 и 12 месяцев.

Таким образом, на фоне лечения Тиогаммой число пациентов с эректильной дисфункцей легкой степени увеличилось в 1,5 раза, с ЭД средней и тяжелой степени — умень шилось в 1,2 и 1,3 раза соответственно. Данные из менения свидетельствуют о регрессе проявлений эректильной дисфункции на фоне терапии препаратом Тиогамма, что объясняется улучшением показателей вегетативной регуляции преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы. Лечение Тиогаммой целесообразно начинать на суб клинической стадии эректильной дисфункции. Минимальная продолжи тельность курса лечения — 3 месяца. Для достижения наилучшего результата следует проводить повтор ные курсы с перерывом в 1 месяц. Общая продолжи тельность терапии должна составлять 1 год. Первый 3-месячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий препарата Тиогамма по 600 мг с последующим переходом на прием внутрь в суточной дозе 600 мг. Последующие 3-месячные курсы лечения включают только лекар ственные формы Тиогаммы для приема внутрь.

В исследовании ALADIN было показано, что парен теральное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3 недель уменьшает симптомы диабетической полинейропатии. Однако парентеральный способ вве дения препарата требует много времени, и применим не у всех пациентов. Результаты фармакокинетических исследований показали, что уровень тиоктовой кислоты в плазме крови при пероральном приеме в дозе 1800 мг был таким же, как и при парентеральном введении по 600 мг один раз в сутки (ORPIL study). С.Ю. Калинченко и соавт. (2004 г.) считают, что при средней степени эректильной дисфункции возможна замена внутривенного введения тиоктовой кислоты на прием внутрь увели ченной дозы данного препарата (1800 мг).

При выраженной диабетической нейропатии и не достаточной эффективности лечения эректильной дисфункции возможна и целесообразна комбинация тиоктовой кислоты с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5. Более того, предотвращая прогрессирование нейропатии, тиоктовая кислота таким образом сохраняет эффектив ность ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5.

Перед тем как выбрать средство для лечения эректильной дисфункции, следует оценить общее состояние больного, опре делить, не противопоказана ли ему сексуальная активность. Сексуальная активность противопо казана в первые 3 месяца после перенесенного инфаркта или инсульта, а также при нелеченой ги пертонической болезни с высоким артериальным давлением, поскольку при половом акте проис ходит его повышение. Специфическим противопоказанием к сексуальной активности у пациентов с сахарным диабетом, а следовательно, и к назначению любого сред ства, направленного на восстановление эрекции, является наличие у пациента диабетической пролиферативной ретинопатии с кровоизлияниями в глазное дно, поскольку физическая нагрузка мо жет привести к ухудшению со стороны глазного дна (С.Ю. Калинченко, 2005).

Таким образом, в комплексную терапию эректильной дисфункции, обу словленной диабетической вегетативной нейропатией, рекомендуется включать препарат Тиогамма с началом терапии на субклинической стадии, мини мальная продолжительность которой должна состав лять 3 месяца, общая — один год. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные курсы с перерывом в 1 месяц. Обязательным усло вием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена.

Статья печатается в сокращении.
Consilium Medicum 2008, Т. 10, № 4

А.Л. Верткин, С.А. Зорина, И.М. Новикова, О.Н. Зимин, А.В. Наумов, О.В. Любшина, Е.В. Кривцова, Е.С. Колосова, Э.Н. Микоберидзе, К.Г. Цагурия,
Московский государственный медико-стоматологический университет,
Междисциплинарная организация специалистов по изучению возрастной инволюции