Леркамен как препарат выбора для лечения артериальной гипертензии

Поскольку главной стратегической задачей лечения артериальной гипертензии (АГ) является снижение риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов, для ее успешного решения необходим постоянный (пожизненный) эффективный контроль артериального давления (АД), что в подавляющем большинстве случаев требует постоянного применения антигипертензивных препаратов. Таким образом, его выбор становится одним из ключевых условий эффективности лечения.

Современное место антагонистов кальция среди препаратов первого выбора для лечения артериальной гипертензии

Согласно ныне действующим отечественным, европейским и американским (США) рекомендациям по лечению артериальной гипертензии, к антигипертензивным препаратам первого выбора относятся тиазидные и тиазидоподобные диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК) длительного действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и сартаны.

Хотя считается, что все эти препараты равнозначны с точки зрения снижения АД, тем не менее, за последние годы при лечении целого ряда категорий пациентов с АГ, имеющих и другие факторы сердечно-сосудистого риска (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, метаболический синдром, сахарный диабет, гиперурикемия, пожилой возраст и т.д.), антагонисты кальция вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и сартанами вышли на первый план. Перечисленные средства потеснили позиции диуретиков и бета-адреноблокаторов по показателям переносимости/частоты развития побочных эффектов (и связанной с этим приверженности пациентов к лечению), а самое главное – по способности снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, включая фатальные, что нашло свое отражение в Британских национальных рекомендациях по лечению АГ [0].

Основные свойства и механизм действия антагониста кальция третьего поколения лерканидипина (Леркамена)

Лерканидипин, представленный в Украине оригинальным препаратом Леркамен производства немецкой фармацевтической компании «Берлин-Хеми», относится к третьему поколению дигидропиридиновых антагонистов кальция, которые отличаются от недигидропиридиновых (верапамил и дилтиазем) значительно большей селективностью к так называемым медленным кальциевым каналам гладкомышечных клеток сосудов по сравнению с аналогичными кальциевыми каналами кардиомиоцитов.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция (АК), в отличие от дигидропиридиновых АК, снижают частоту сердечных сокращений и обладают более значительным негативным инотропным действием, что исключает их применение у лиц с систолической сердечной недостаточностью, брадикардией, синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой ІІ-ІІІ степени.

Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция лерканидипин имеет наиболее высокую сосудистую селективность: выше, чем у амлодипина, фелодипина, нитрендипина и лацидипина [0]. В связи с этим у лерканидипина менее выражено отрицательное инотропное действие по сравнению с другими антагонистами кальция дигидропиридинового ряда: в лабораторных условиях было показано, что отрицательная инотропная активность лерканидипина оказалась меньшей, чем у фелодипина, нитрендипина, лацидипина и амлодипина [0].

Механизм действия лерканидипина (Леркамена) заключается в обратимом блокировании потенциалозависимого потока ионизированного кальция через кальциевые каналы L-типа клеточных мембран. Вследствие высокой липофильности, способствующей активной аккумуляции и медленной диффузии препарата из клеточных мембран, антигипертензивный эффект лерканидипина развивается постепенно и сохраняется длительно (на протяжении суток). При этом снижение артериального давления происходит за счет периферической вазодилатации и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления.

Антигипертензивная эффективность лерканидипина  (Леркамена) и ее сравнение с другими антигипертензивными препаратами (в том числе антагонистов кальция)

За время применения лерканидипина в клинической практике проведено достаточно большое число исследований по оценке антигипертензивной эффективности лерканидипина,  в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами, включая антагонисты кальция.

Так, в многоцентровом открытом исследовании ELYPSE (2002 г.) с участием более 9000 пациенов с АГ I–II степени изучалась антигипертензивная эффективность монотерапии лерканидипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 3-х месяцев лечения [0]. Достоверное снижение АД отмечалось уже через месяц после начала лечения: систолическое на 13,5±11,5, а диастолическое – на 9,4±7,7 мм. рт. ст. При этом не отмечалось рефлекторной тахикардии.

В другом исследовании была показана возможность монотерапии лерканидипином у лиц с тяжелой АГ. Препарат в суточной дозе 20 мг через 30 дней лечения существенно снижал диастолическое АД - на 22 мм рт. ст.; при этом отмечалась несколько большая эффективность двукратного приема препарата в сутки по сравнению с однократным [0]. При изолированной систолической АГ у пожилых пациентов применение лерканидипина в суточной дозе 10-20 мг в течение 8 недель по сравнению с плацебо позволило достичь значительного снижения  систолического АД – на 32 мм. рт. ст. [0].

У лиц с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ) монотерапия лерканидипином в дозе 10 мг/сутки на протяжении 4-х недель приводила к нормализации АД в 72–89% случаев [0, 0]. При отсутствии достижения целевого уровня АД увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сутки достоверно усиливало его антигипертензивный эффект [0, 0].

Двойные слепые перекрестные исследования показали, что у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ) прием лерканидипина в течение 2–16 недель в суточной дозе 10–20 мг дает такой же антигипертензивный эффект, как и нифедипин замедленного высвобождения в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки [0], нифедипин GITS в дозе 30–60 мг 1 раз в сутки [0], амлодипин в дозе 10 мг/сутки [0], фелодипин в дозе 10–20 мг/сутки [8] и верапамил-SR в дозе 240 мг/сутки [0].

По данным суточного мониторирования при сравнительном анализе профиля АД на фоне приема различных антагонистов кальция, лерканидипин в дозе 10 мг/сутки через 16 недель лечения снижал среднее диастолическое АД  так же, как и  нифедипин замедленного высвобождения в дозе 20 мг 2 раза в сутки. При назначении нифедипина GITS в дозе 60 мг 1 раз в сутки, леркамен в дозе 10 мг/сутки незначительно уступал его эффекту, но превосходил другие изучавшиеся антагонисты кальция: амлодипин в дозе 10 мг/сутки, верапамил-SR в дозе 240 мг/сутки, фелодипин в дозе 10 мг/сутки. [0]. При этом на фоне приема лерканидипина по сравнению с другими антагонистами кальция, отмечалось значительно более выраженное остаточное снижение диастолического АД (через 24 часа после приема последней дозы препарата) – 15 и 4-13 мм. рт. ст. соответственно. Остаточное снижение систолического АД лерканидипином  и другими антагонистами кальция было сопоставимо (16 и 13-17 мм. рт. ст. соответственно).

Клинические исследования по сравнению эффективности лерканидипина (Леркамена) с антигипертензивными препаратами других классов при мягкой и умеренной АГ (в течение 16 недель) показали, что действие лерканидипина в однократной суточной дозе 10–20 мг сопоставимо с эффектом атенолола в суточной дозе 50-100 мг и лозартана в суточной дозе 50–100 мг [0, 0].

В исследовании по оценке эффективности лерканидипина в составе комбинированной терапии пациентов с резистентной АГ при недостаточной эффективности комбинации атенолола и эналаприла или гидрохлортиазида с амилоридом в адекватных дозах, сравнивалась эффективность лерканидипина  и нитрендипина в одинаковых суточных дозах (10 мг). Они назначались в течение 12 недель дополнительно к перечисленным препаратам. Уже через 4 недели лечения 76% пациентов в группе лерканидипина достигли целевого уровня диастолического АД (менее 90 мм. рт. ст.) по сравнению с 65% в группе нитрендипина [0].

Сравнительная эффективность и переносимость лерканидипина в дозе 10–20 мг/сутки и одного из наиболее широко применяемых антагонистов кальция (АК) амлодипина, а также липофильного дигидропиридинового АК лацидипина у 828 лиц старше 60 лет изучалась в многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT. Во всех трех группах достигнуто практически одинаковое снижение АД – на 20/10 мм. рт. ст. через 4 недели и на 30/14 мм рт. ст. – через 6 месяцев терапии [0].

Органопротекторные свойства лерканидипина  (Леркамена)

В ряде исследований показаны органопротекторные свойства лерканидипина, в частности, способность вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с АГ, сопоставимый с соответствующим эффектом блокатора рецепторов к ангиотензину-ІІ лозартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприла [0, 0].

Как и другие АК, лерканидипин обладает потенциальными антиатерогенными свойствами, не зависящими от его антигипертензивной эффективности. Лабораторными исследованиями показаны антипролиферативные свойства лерканидипина, а также его способность уменьшать степень атеросклеротических изменений сосудов [0]. В одном из клинических исследований при лечении пациентов с сахарным диабетом второго типа у лерканидипина выявлена и антиоксидантная активность [0].

Имеются также сообщения о благоприятном влиянии этого препарата на показатели липидного обмена при приеме в дозе 10 мг/сутки в течение 6 месяцев  [0], а также о способности препарата улучшать эндотелий-зависимую вазодилатацию путем восстановления биодоступности оксида азота [0].

Переносимость лерканидипина (Леркамена) при длительном применении

Как показали соответствующие исследования, лерканидипин в дозах 10-20 мг/сутки не вызывает роста ЧСС и концентрации норадреналина в плазме крови, в отличие от нифедипина GITS [0]. Это имеет большое клиническое значение, поскольку увеличенная ЧСС является доказанным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Переносимость пожилыми пациентами лерканидипина  в сравнении с амлодипином и лацидипином при длительном лечении (от 6 до 24 месяцев) оценивалась в  упоминавшемся выше исследовании COHORT [0]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина  (19%), что у 8,5% явилось причиной отмены препарата  по сравнению с группой лерканидипина (соответственно 9,0% и 2,1%). По частоте других побочных эффектов, как и по эффективности снижения АД все изучавшиеся препараты существенно не различались.

В другом исследовании – ELLE – при сопоставимом снижении АД в группах лерканидипина (5 мг/сутки) и нифедипина GITS (30 мг/сутки), а также несколько меньшем снижении АД в группе  лацидипина, частота побочных реакций (включая отеки нижних конечностей) при приеме лерканидипина была меньшей, чем при применнеии лацидипина и нифедипина GITS [0].

Еще в одном иследовании у пациентов, имевших побочные явления при лечении амлодипином, нифедипином GITS, фелодипином или нитрендипином, перевод на терапию лерканидипином в дозе 10-20 мг/сутки  позволил через 4 недели существенно снизить частоту головных болей, приливов и отеков голеней, что свидетельствует о лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с перечисленными антагонистами кальция [0].

Антагонист кальция третьего поколения лерканидипин (Леркамен): выводы

Антагонист кальция третьего поколения лерканидипин (Леркамен) является достаточно эффективным, длительно действующим антигипертензивным препаратом для лечения АГ любой стадии и степени тяжести. Он обладает органопротекторными свойствами и может успешно применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими антигипертензивными препаратами (кроме дигидропиридиновых антагонистов кальция), а также статинами, антиагрегантами, антикоагулянтами и антиаритмическими средствами.

При одинаковой антигипертензивной эффективности по сравнению с другими  препаратами первого выбора, лерканидипин обладает лучшей среди всех антагонистов кальция дигидропиридинового ряда переносимостью, что может способствовать лучшей приверженности пациентов к постоянному и пожизненному лечению.

Перечисленные свойства с полным основанием позволяют считать лерканидипин (Леркамен) одним из наиболее безопасных препаратов первого выбора для лечения артериальной гипертензии, особенно при первичном контакте с пациентом в условиях амбулаторного приема с дефицитом как информации о пациенте, так и времени для принятия решения.

Чернобривенко А.А.,
врач-кардиолог высшей категории, канд. мед. наук,
зав. Антигипертензивным центром Дарницкого района г. Киева

Литература

1. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. // J. Pharmacol. 1999. – Vol.51: 709–714.
2. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. // Aging Clin. Exp. Res. 2000. – Vol.12 (5): 375–379.
3. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. // The ELYPSE study. Blood Press 2002. – Vol.11 (2): 95–100.
4. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A et al. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. // Blood Press. 2003. – Vol.12 (Suppl. 1): 1–8.
5. Cavallini A., Terzi G. Effects of antihypertensive therapy with lercanidipine and verapamil on cardiac electrical activity in patients with hypertension: a randomized, double-blind pilot study. // Curr. Ther. Res. 2000. – Vol.61 (7): 477–87.
6. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine and nifidepine GITS on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study // Arch. Gerontol. Geriatr. – 2003. – V. 3. – P. 203–212.
7. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel group study. // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2000. – Vol.61: 850–862.
8. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract no. P1.191]. // J. Hypertens. 2000. – Vol.18 (Suppl. 2): S65.
9. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al. Differential effects of lercanidipine and nifedipine GITS on plasma norepinephrine in chronic treatment of hypertension // Am. J. Hypertens. – 2003. – V. 16 (7). – P. 596–599.
10. James I.G.V., Jones A., Davies P. A randomised, double-blind, double-dummy comparison of the efficacy and tolerability of lercanidipine tablets and losartan tablets in patients with mild to moderate essential hypertension.//  J. Hum. Hypertens. 2002. – Vol.16 (8): 605–610.
11. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C. et al. Tolerability of longterm treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. // Am. J. Hypertens. 2002. – Vol.15 (11): 932–940.
12. Lozano J.V., Sanchis C., Llisterri J.L. Efficacy of lercanidipine in poorly controlled hypertensive patients who follow a home blood pressure measurement training program. // J. Hypertens. 2002. –Vol.20 (Suppl. 4): S376.
13. Macchiarulo C, Pieri R, Mitolo DC et al. Antihypertensive effects of six calcium antagonists: evidence from Fourier analysis of 24-hour ambulatory blood pressure recordings. // Curr. Ther. Res. 2001. – Vol.62 (4): 236–253.
14. Millar-Craig M., Shaffu B., Greenough A., Mitchell L. and McDonald C. Lercanidipine vs lacidipine in isolated systolic hypertension. // Journal of Human Hypertension. – 2003. – Vol. 17. – P. 799-806.
15. Morisco C., Trimarco B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison to and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in a double blind controlled study. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. – Vol.29 (Suppl. 2): S26–30.
16. Paterna S., Licata A., Arnone S. et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. – Vol.29 (Suppl. 2): S50–53.
17. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Nuti M. et al. Heterogenous effect of calcium antagonists on leg oedema: a comparison of amlodipine versus lercanidipine in hypertensive patients. // J. Hypertens. 2003. –Vol.21: 1969–73.
18. Policicchio D., Magliocca R., Malliani A. Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with mild to moderate essential hypertension: a comparative study with slow-release nifedipine. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. – Vol.29 (Suppl. 2): S31–35.
19. Rachmani R., Levi Z., Zadok B.S. et al. Losartan and lercanidipine attenuate low-density lipoprotein oxidation in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a randomized, prospective crossover study. // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. –Vol.72 (3): 302–307.
20. Rengo F., Romis L. Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendipine in combination treatment of resistant essential hypertension. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. – Vol.29 (Suppl. 2): S54–58.
21. Romito R., Pansini M.I., Perticone F. et al. Comparative effect of of lercanidipine lercandipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study. // J. Clin. Hypertens. 2003. – Vol.5 (4): 249–253.
22. Sanchez A., Sayans R., Alvarez J.L. et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract no. 12]. // Fourth European Meeting on Calcium Antagonists; 1999. – Oct 27–29; Amsterdam.
23. Soma M.R., Natali M., Donetti E. et al. Effect of lercanidipine its (R)-enantiomer on atherosclerotic lesions induced in hypercholesterolemic rabbits. // Br. J. Pharmacol. 1998. –Vol.125: 1471–1476.
24. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Calcium antagonist treatment by lercanidipine prevents hyperpolarisation in essential hypertension // Hypertension. – 2 003. – V. 41 (4). – P. 950–955.
25. The BHS Guidelines Working Party Guidelines for Management of Hypertension: Report of the Fourth Working Party of the British Hypertension Society, 2004 - BHS IV. // Journal of Human Hypertension 2004. – Vol.18: 139-185.