Место нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в клинической практике

В народной медицине для снятия боли и жара издавна использовали кору ивы. При научном изучении было установлено, что ее активным ингредиентом является салицилат, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту.

Именно салициловая кислота послужила прототипом современных НПВС. Ее химическое строение и свойства стали теми ориентирами, по которым создавались новые представители этого класса медикаментов. Но токсичность высоких доз аспирина послужила стимулом для разработки новых, «несалицилатных» НПВС. В 1966 году, в ходе реализации программы по разработке противовоспалительного препарата с улучшенными биологическими свойствами, в исследовательской лаборатории фирмы «Гейги» для создания молекулы с необходимыми параметрами было синтезировано более 200 аналогов 0-аминоуксусной кислоты, среди которых наиболее интересные результаты показал диклофенак натрия. [2]

Классификация НПВС и ненаркотических анальгетиков как ингибиторов циклооксигеназы (P. Lipscy, 1998)

1. Ингибиторы с преобладающим влиянием на ЦОГ-1 (ЦОГ-1 > ЦОГ-2 в 175 раз): ацетилсалициловая кислота в дозах < 300 мг.
2. Ингибиторы ЦОГ без преобладающего влияния изоферментов (ЦОГ-2 > ЦОГ-1 in vitro в 2–10 раз, in vivo — приблизительно 1:1): ацетилсалициловая кислота в дозах > 300 мг, ибупрофен, индометацин, диклофенак натрия, кетопрофен, пироксикам.
3. Ингибиторы с преобладающим влиянием на ЦОГ-2 (ЦОГ-2 > ЦОГ-1 in vitro в 2–10 раз, in vivo — приблизительно 1:1): мелоксикам, набуметон, нимесулид.
4. Селективные ингибиторы с высоким выборочным действием на ЦОГ-2 (ЦОГ-2 > ЦОГ-1 in vitro в 100– 10 000 раз, in vivo — в 10–100 раз): целекоксиб, парекоксиб и др.

С клинической точки зрения, НПВС обладают рядом общих черт:

1. Отсутствие специфичности противовоспалительного действия, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.
3. Достаточно хорошая переносимость, зависимая от скорости выведения их из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов (за исключением класса коксибов).
5. Связывание с альбуминами сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это обстоятельство имеет существенное значение, поскольку несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают должного действия.

НПВС: фармаэкономика

Учитывая выраженную противовоспалительную и аналгезирующую активность, НПВС являются одним из наиболее широко применяемых классов лекарственных средств в клинической практике и занимают около 25% в структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных препаратов. [6, 15]. Только в США около 50 миллионов человек ежегодно принимают различные НПВС, а затраты на их приобретение составляют от 5 до 10 миллиардов долларов.

На фармацевтическом рынке Украины, по итогам первого полугодия 2009 г., объем продаж неселективных ингибиторов ЦОГ составил 166,9млн грн. за 24,8 млн упаковок (согласно данным системы исследования рынка «Фармстандарт» компании «МОРИОН»). Максимальный вклад в общий объем реализации группы неселективных ингибиторов ЦОГ в денежном выражении обеспечивают препараты, действующим веществом которых являются диклофенак, ибупрофен и парацетамол. Так, за первое полугодие 2009 года, аптеками было реализовано препаратов группы «Диклофенак» в среднем на 11–12 млн грн. ежемесячно. Лидером по объемам продаж в этой группе (данные за январь–июль 2009 г.) является ДИКЛОБЕРЛ (раствор для инъекций (75 мг), таблетки в кишечно-растворимой оболочке (50 мг), капсулы пролонгированного действия (100 мг), свечи для ректального введения (50 мг)), производства Berlin-Chemie. [8]

Показания к назначению НПВС

При выборе НПВС следует принимать во внимание: выраженность противовоспалительного и анальгетического эффекта, наличие и характер факторов риска развития нежелательных явлений, возможный их спектр, наличие сопутствующих заболеваний у конкретного больного и характер взаимодействия с другими лекарственными средствами. По этим параметрам диклофенак зарекомендовал себя как один из наиболее приемлемых НПВС, и продолжает рассматриваться в качестве «золотого стандарта» при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, тем более что по своей противовоспалительной и анальгетической активности он превосходит большинство НПВС (ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен и др.). [1, 4]

НПВС хорошо зарекомендовали себя как препараты для системного (таблетки, инъекции, свечи) и местного применения в:

• ревматологии (ревматизм; ревматоидный артрит (РА), ювенильный РА; внесуставные формы ревматизма, ревматизм мягких тканей — периартрит, бурсит, тендовагинит, фиброзит, миозит; болезнь Бехтерева; остеоартроз; спондилоартриты; дегенеративные заболевания суставов – артрозы (коксартроз, спондилоартрозы); боль в спине, связанная с дегенеративными изменениями позвоночника; острый приступ подагры, местное лечение воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов);
• неврологии (дорсалгия (люмбаго, ишиас, миофасциальный и мышечно-тонический болевой синдром, посттравматические воспаления мягких тканей и опорно-двигательного аппарата); мигрень и др. виды головной боли; туннельные синдромы; другие заболевания, сопровождающиеся воспалением неревматического происхождения (невралгии, невриты, люмбоишиалгии и т.д.);
• травматологии, ортопедии и спортивной медицине (травматические повреждения, растяжения связок, мышц и сухожилий; бурситы, капсулиты, синовиты, тендиниты или тендосиновиты; воспалительные отеки мягких тканей, болезненность мышц (миалгия) и суставов, вызванные тяжелыми физическими нагрузками и пр.);
• общемедицинской практике (почечные и желчные колики);
• гинекологии (первичная дисменорея, аднексит);
• травматологии и хирургии (посттравматические и послеоперационные болевые синдромы; хирургические вмешательства), оториноларингологии (выраженные болевые синдромы при фарингите, тонзиллите, отите);
• офтальмологии (неинфекционный конъюнктивит, посттравматическое воспаление после проникающих и непроникающих ранений глазного яблока, болевой синдром при применении эксимерного лазера, при проведении операции удаления и имплантации хрусталика);
• онкологии (как средство 1-й ступени лестницы ВОЗ для лечения боли при онкологических заболеваниях) [2, 5, 6, 9].

Диклофенак является наиболее исследованым НПВС, обладающий хорошим аналгезирующим эффектом, выраженным противовоспалительным действием и оптимальным соотношением клинической эффективности, частоты развития побочных реакций и стоимости. [1, 6]

Особенностью диклофенака является короткий период его полужизни. Медикаменты с таким периодом представляют меньший риск для пациентов, благодаря быстрой элиминации лекарственного препарата из плазмы [16]. При приеме внутрь период полужизни у диклофенака в 1,5 раза меньше, чем у аспирина, в 2,5 раза меньше, чем у индометацина, и в 3 раза меньше, чем у кеторолака. [1]

Так же следует отметить, что препараты группы диклофенака не оказывают отрицательного влияния на метаболизм хрящевой ткани суставов и могут применятся при заболеваниях с его поражением, например, коксартрозе [6, 9, 13, 14, 15].

Поскольку преобладающее большинство пациентов, принимающих НПВС, это люди пожилого возраста с «букетом» хронических заболеваний, важным является взаимодействие назначенного нестероидного противовоспалительного средства и ранее назначенной терапии. Это особенно важно при сопутствующем приеме пациентом дезагрегантов, например, аспирина. Общеизвестен факт полного нивелирования гастроинтестинальных преимуществ препаратов группы коксибов в сочетании с кардипротективными дозами аспирина [8]. Результаты проспективного исследования, проведенного с 2001 по 2004г., свидетельствуют о том, что сочетанное применение диклофенака и аспирина в кардиопротекторных дозах имеет наименьший относительный риск развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ в сравнении с другими традиционными НПВС (Lanas L. et al., 2006), что может быть аргументом в пользу выбора диклофенака у категории пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающими ацетилсалициловую кислоту (АСК) в кардиопрофилактических дозах. Следует отметить, что при комбинации АСК с коксибами риск развития гастроинтестинальных осложнений значительно превосходит таковой при комбинации АСК с диклофенаком.

С позиций изучения снижения риска развития побочных явлений со стороны ЖКТ при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2, интерес представляет рандомизированное двойное слепое исследование CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study). Целью данного исследования, которое проходило в 386 центрах США и Канады с участием более 8000 пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом, было сравнить уровень язвенных осложнений при применении специфического ингибитора ЦОГ-2 (целекоксиб) и двух представителей неселективных НПВП (диклофенак и ибупрофен). Согласно полученным результатам, риск развития желудочно-кишечного кровотечения или перфорации при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена существенно не отличался (Fred E., Silverstein M.D. et al., 2000). Кроме того, анализ результатов исследования CLASS за 13 мес свидетельствует о нивелировании отличий в гастротоксичности между неселективными НПВС и целекоксибом к окончанию лечения (Cryer B., 2005), а по данным FDA с тенденцией к лучшей гастроинтестинальной переносимости диклофенака. [8]

Побочное действие НПВС

Не умаляя достоинств НПВС, отметим, что длительное их применение в комплексной терапии ревматических заболеваний может приводить к побочным эффектам, которые являются прямым следствием механизма действия НПВС. Из нежелательных явлений приема НПВС известны осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (гастро(дуодено)патии, поражения слизистой пищевода, энтеропатии и их осложнения (кровотечения и перфорации)), почечные, печеночные, кардиоваскулярные, аллергические и другие реакции [6, 7, 9, 13, 15].

Побочные эффекты при приеме НПВС развиваются чаще у лиц с факторами риска, к которым относят пожилой возраст, женский пол, язвенную болезнь в анамнезе, наличие Helicobacter pylori, употребление алкоголя, курение, большие дозы или одновременное использование нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или глюкокортикоидов [3, 6, 10, 13]. Частота развития побочных эффектов составляет 12-19%, а выраженность колеблется в широких пределах — от довольно легких до несовместимых с жизнью [1].

Основной категорией пациентов, вынужденных постоянно принимать НПВС, являются ревматологические больные. Как показали исследования, у 47% больных с ревматоидным артритом (РА) и железодефицитной анемией (ЖДА), не имевших повреждений слизистой верхних отделов ЖКТ и толстой кишки, причиной ЖДА оказались изъязвления тонкой кишки (Adebayo D., Bjarnason I., 2006). Поэтому большинство «необъяснимых» случаев ЖДА у пациентов, длительно и/или регулярно принимающих НПВП, следует рассматривать как возможную НПВС-энтеропатию (не менее часто используемый термин – НПВП-энтеропатия).

Следует отметить, что частота серьезных осложнений НПВП-энтеропатии (профузное кровотечение, перфорация, тонкокишечная непроходимость) достаточно низкая. Как показали исследования CLASS (2000), VIGOR (2000) и TARGET (2004), в которых приняли участие более 8 тыс. пациентов, принимающих различные нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), она составила 0,5-1,4%. Однако с учетом востребованности этих препаратов в популяции, низкие относительные величины трансформируются в высокие абсолютные показатели [7].

Если врач хорошо осведомлен о наличии сопутствующих заболеваний у своих пациентов, то ему легче избежать возможных осложнений при использовании диклофенака в сочетании с другими лекарственными средствами [6, 15].

Диклофенак как пример назначения НПВС: какую лекарственную форму выбрать?

Несомненным преимуществом диклофенака является многообразие лекарственных форм, включающих таблетки (быстрого и ретардного действия), раствор для парентерального введения, суппозитории, а также формы, используемые для локальной терапии: мази, кремы, гели, спрей. Именно такое количество лекарственных форм помогает максимально индивидуально подобрать дозы и способ применения у разных больных, а возможность комбинации различных форм введения помогает снизить риск развития побочных реакций.

Диклофенак в таблетках: таблетированные формы диклофенака выпускаются в различных дозировках. Средняя рекомендуемая доза для взрослых — 100–150 мг/сут и зависит от тяжести заболевания. Максимальная суточная доза диклофенака — 200 мг. [2]

Диклофенак в виде ретардных капсул замедленного действия: в результате замедленного высвобождения активного вещества, при приеме ретардных форм диклофенака натрия максимальная концентрация препарата в плазме ниже, чем та, которая отмечается при использовании препарата непролонгированного действия. С другой стороны, активное вещество на несколько часов дольше сохраняется в крови [6, 11, 12]. Это позволяет добиться сокращения количества приемов препарата до 1–2 раз, вместо 3–4 раз в сутки, при сохранении стабильной высокой концентрации препарата в очаге воспаления. Это делает предпочтительным применение ретардной формы диклофенака при необходимости длительного приема препарата (при хронических болевых синдромах, в основном в ревматологической практике) [2].

Диклофенак в виде ректальных суппозиториев: эта лекарственная форма имеет ряд преимуществ, например свечи не вызывают осложнений, развитие которых возможно при парентеральном или пероральном приеме лекарственных средств. Свечи целесообразно назначать при невозможности принимать препараты через рот (у ослабленных больных, при наличии стриктур пищевода, признаков поражения желудка и двенадцатиперстной кишки), а также у пациентов с патологией органов малого таза.

Диклофенак в виде раствора для инъекций: диклофенак в форме инъекций предпочтительно применять, когда необходим более быстрый противоболевой эффект. Обычно это требуется при выраженной острой боли (при почечной или печеночной колике, при острой боли, связанной с повреждениями мягких тканей (ушиб, растяжение), при острой боли в спине, послеоперационной боли. Но применять его больше 2-х дней – не рекомендуется.

Диклофенак в виде средств для наружного (местного) применения: такой способ лечения позволяет вводить препарат непосредственно в очаг поражения. При этом воздействие на другие органы и ткани оказывается минимальным. Однако следует учесть, что эффективность топикальных форм диклофенака может быть недостаточной, так как размер самой молекулы и ее пространственное ориентирование (разветвленность) создают определенные трудности для ее проникновения через кожу.

Диклофенак в составе комбинированных препаратов для лечения боли: существуют также лекарственные формы (мази, гели), в которых диклофенак является одним из основных компонентов. Сочетание нескольких лекарственных препаратов с различными механизмами действия позволяет повысить эффективность лечения.

Безопасность НПВС

Диклоберл обладает оптимальным сочетанием анальгезирующего и противовоспалительного эффектов и хорошей переносимостью, поэтому – при отсутствии противопоказаний – может применяться даже на протяжении длительного времени. Исследования подтвердили, что лечение диклофенаком в достаточно высоких дозах (150 мг) при длительном применении (до 8 месяцев и более) хорошо переносилось пациентами [2]. Разумеется, что у диклофенака, как и у любого НПВС, могут быть побочные эффекты и противопоказания. Однако следует отметить, что побочные эффекты, среди которых в первую очередь следует опасаться ульцерации слизистой желудочно-кишечного трата (ЖКТ), развиваются чаще у лиц с факторами риска. Кроме того, дополнительное назначение к НПВ-терапии ингибиторов протонной помпы позволяет значительно (в десятки раз) снизить частоту и возможные риски развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (Lanas L. et al., 2006).

Не следует также забывать, что диклофенак повышает концентрацию в плазме дигоксина, лития, циклоспорина А (в т.ч. повышает его нефротоксичность), усиливает токсичность метотрексата. При назначении на фоне калийсберегающих диуретиков диклофенак усиливает риск гиперкалиемии, а на фоне антикоагулянтов — риск кровотечений. Диклофенак снижает эффект диуретиков, гипотензивных и снотворных средств. Одновременный прием противодиабетических средств может привести как к гипо-, так и к гиперкалиемии [6, 15].

НПВС в клинической практике: выводы

Учитывая в целом преимущества и возможные побочные эффекты диклофенака, можно считать, что для данного препарата характерно сочетание высокой эффективности с минимальным риском осложнений. Многолетний положительный опыт применения диклофенака в различных странах мира, разнообразие лекарственных форм, широкий диапазон допустимых дозировок позволяют считать диклофенак препаратом, входящим в первую линию НПВС для купирования болевого синдрома и снижения активности воспалительного процесса при большинстве ревматических заболеваний [6].

Литература:

1. В. В. Бадокин Нестероидные противовоспалительные препараты в локальной терапии ревматических заболеваний,-журнал Лечащий врач, №04,-2010
2. А. Б. Данилов Диклофенак в лечении болевых синдромов,- журнал Лечащий врач,-№5,-2009
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты // Русский медицинский журнал. — 1999. — Т. 7, № 8. — С. 125-129.
4. Насонова В. А. Вольтарен® (диклофенак натрия) в современной медицине // Трудный больной,-№2 (3),- 2004
5. Насонова В.А., Денисов Л.Н. Ревматические болезни в практике семейного врача // Русский медицинский журнал. - Т. 9, № 23— 2001.
6. В.В. Никонов, А.Н. Нудьга, В.В. Никонова Диклофенак в клинической практике (краткий обзор литературы),- журнал «Медицина неотложных состояний»,- №6(7),- 2006
7. Н.Н. Руденко, О.В. Томаш, А.В. Сибилев Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт: «нетрадиционные» осложнения терапии,- Medicus Amicus
8. О. Солошенко, О. Сергиенко НПВП: выбор в пользу безопасности!,-журнал Аптека.ua,-№706 (35),-2009
9. Шварц Г.Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения нестероидного противовоспалительного препарата ортофена // Химико-фармацевтический журнал. — № 11. — 1997.— С. 1395-1398].
10. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства. — М.: Реафарм, 2004. — 40 с.
11. Шварц Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. — 1999. — № 11. — С. 1317-1326
12. Шварц Г.Я. Противовоспалительные препараты: классификация, химическое строение и фармакологические свойства // Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Я.А. Сигидин, ­Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман. — М.: Медицина, 1999. — 240 с].
13. Шостак Н.А., Денисов Л.Н., Шеметов Д.А. Эффективность и переносимость раптенарапид у больных с синдромом боли в нижней части спины // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 5. — С. 84-86
14. Knokher V. A., Jasani M. K., Dandona P. In vitro effect of diclofenac versus other NSAIDs of human chondrocytes // Clin Sci. 1993; 84 (3). 13 P, abstract 46.
15. Phillips A.C., Polisson R.P., Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity and economic implications // Drugs Aging.— Vol. 10. — 1997.
16. Todd P. A., Sorkin E. M. Diclofenak sodium. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. 1988; 35: 244–285. ].