Спиноцеребеллярная атаксия и другие наследственные заболевания нервной системы: новые данные о некодирующей РНК

Исследование, опубликованное в выпуске медицинского журнала «Neuron» от 22 июня, было проведено под руководством куратора отделения генетики кафедры педиатрии Медицинской Школы Калифорнийского Университета в Сан-Диего, исполнительного директора Института Генной Медицины при Калифорнийском Университете, профессора в области клеточной и молекулярной медицины и нервной системы доктора Альберта Ла Спада.

«Наше исследование связано с несколькими важными моментами в понимании генной регуляции работы головного мозга, – говорит Ла Спада. – С появлением новых технологий у нас появились новые возможности, и мы увидели, что подавляющее большинство транскриптов – некодирующие. Теперь вопрос в том, сумеем ли мы сделать следующий шаг и понять, зачем же они нужны, и как эти функции распределены между ними. На данный момент мы можем предположить, что некодирующие РНК позволяют нормализовать процесс транскрипции генов в головном мозге и что сбои в их работе приводят к развитию некоторых заболеваний. Как только мы поймем, как именно это происходит, мы поймем суть процессов происходящих в головном мозге, поймем, как он работает».

Спиноцеребеллярная атаксия типа 7 – это, на сегодняшний день неизлечимое, прогрессирующее нейродегенеративное наследственное заболевание, связанное с атрофией мозжечка и постепенной потерей координации и, характерной только для седьмого типа, потерей зрения. Его относят к полиглютаминовым заболевания, так называемым «заболеваниям дублирования триплетов кодона глютаминовой кислоты».

Доктор Ла Спада и его коллеги уже не первый год занимаются изучением этого заболевания и в 2001 году им удалось доказать, что характерная дегенерация сетчатки связана с ошибкой в транскрипции белка атаксина-7.

Решив разобраться в том, почему это происходит, ученые обнаружили всего два регулятора, одним из которых является транскрипционный белок CTCF, отвечающий за целый ряд процессов транскрипции генов, включая образование доменов инсуляторов и управление геномным импринтингом.

Но наряду с ними, ученые нашли смежный альтернативный промотор интрона 2 (P2A) и транскрибированный РНК-антисенс – некодирующую РНК, которую они назвали SCAANT1 (SpinoCerebellarAtaxia-AntisenseNoncodingTranscript1).

Доктору Ла Спада и его коллегам удалось обнаружить одну из функций SCAANT1. Эксперименты на лабораторных мышах показали, что при достаточном количестве CTCF белков атаксина-7 в организме активно вырабатывается SCAANT1, подавляющий промотор P2A. При недостатке SCAANT1 P2A не подавляется, что приводит к появлению мутировавших, «неправильных» белков атаксина. Также ученые обнаружили аналогичный недостаток антисенсов SCAANT1 в фибробластах и крови людей, страдающих от спиноцеребеллярной атаксии.

Ученые надеются, что, так как многие наследственные заболевания нервной системы связаны с аналогичными ошибками транскрипции, новые данные о роли некодирующих РНК действительно смогут помочь в борьбе с ними.

Несмотря на то, что некодирующие РНК не содержат инструкций для создания жизненно важных белков, они влияют на общее формирование генома. Главная задача биомедицины XXI века – разобраться в том, как именно и что именно они делают.