Ошибки фолдинга (формирования третичной структуры белка): причины обнаружены

Сворачивание линейной цепочки аминокислот в нативную пространственную структуру носит название «фолдинг». Ошибка фолдинга может помешать белку выполнять свою функцию, но это не самое страшное. Хуже, что аминокислоты могут сложиться в прионы – белки с аномальной трехмерной структурой, вызывающие тяжелые заболевания центральной нервной системы, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Используя молекулярно-оптическую спектроскопию – количественное определение веществ по интенсивности линий молекулярной флуоресценции, команда Бенджамина Шулера из Цюрихского университета вместе с коллегами из Кембриджа проанализировала ряд случаев ошибочного фолдинга. Они исследовали домены – стабильные подструктуры белка, фолдинг которых происходит независимо от остальных его частей. В качестве исследуемого белка ученые выбрали титин – белок, отвечающий за сокращение поперечно-полосатых мышц, самый большой из одиночных пропипетидов.

Оказалось, что при определенном уровне нагрузки на мышцы происходит обратный фолдинг молекул титина – белок превращается в линейную цепочку аминокислот, что позволяет избежать повреждения мышечной ткани. После того как нагрузка уменьшится, трехмерная структура должна быть восстановлена – именно на этом этапе максимален риск ошибки фолдинга. Аналогичная ситуация возникает и при фолдинге других многодоменных белков.

В ходе исследования ученые использовали небольшие молекулы красителей в качестве зондов внутри молекул белка. «Оценив с помощью лазерной спектроскопии уровень взаимодействия между зондами, мы смогли определить расстояния до нескольких миллионных долей миллиметра, – объясняет профессор Шулер. – Это позволило различить структуры правильно и неправильно сформированных белков и определить процент ошибок при фолдинге».

«Исследовав фолдинг титина в разных доменах, мы пришли к выводу, что вероятность неправильного фолдинга значительно увеличивается, если в соседних доменах есть похожие последовательности аминокислот, – продолжает профессор Шулер – Это, кстати объясняет, почему структуры соседних доменов так редко бывают сходны».

Ученые уверены, что это исследование не только показало эффективность лазерной спектроскопии, но помогло разгадать одну из главных загадок эволюции белков – белки в организме строятся таким образом, чтобы домены с похожим набором аминокислот как можно реже располагались рядом.