Враження нервової системи при COVID-19

Передумови можливого інфікування нервової системи

Деякі фахівці припускають, що SARS-CoV-2 не тільки впливає на респіраторний тракт, але і проникає в центральну нервову систему, викликаючи неврологічні розлади. Механізми можливого залучення центральної нервової системи різні, і автори виділяють три найбільш ймовірних варіанти.

По-перше, не виключається, що розвиток дихальної недостатності, що супроводжує нову коронавірусну інфекцію, пов'язаний з залученням до патологічного процесу не тільки нижніх дихальних шляхів, а й дихального центру в стовбурі головного мозку. Епідеміологічні дослідження показують, що при розвитку коронавірусної інфекції середній час від появи перших симптомів до розвитку дихальної недостатності становить 5 днів. За цей час вірус може проникнути через гематоенцефалічний бар'єр через кров або транссиноптичним шляхом і впливати на нейрони стовбура головного мозку, порушивши тим самим роботу дихального центру.

По-друге, нейроінвазівний потенціал COVID-19 досліджується на прикладі близьких до нього за будовою коронавірусів. SARS-CoV-1 виявлявся в головному мозку пацієнтів і експериментальних тварин - значить, не виключено, що проникнення в ЦНС можливо і для SARS-CoV-2. Для інвазії в клітини COVID-19 використовує ангіотензинперетворюючий фермент 2 типу (АПФ2) в якості рецептора, який виявляється на поверхні нейронів і гліальних клітин в головному мозку. Взаємодія коронавірусу з цими рецепторами може призводити до прямого пошкодження нейронів без розвитку запалення. Аналогічна картина була продемонстрована в серії клінічних випадків зараження SARS-CoV-1.

Розглядаються й інші механізми ураження нервової системи при новій коронавірусній інфекції. Особлива увага приділяється імунним механізмам, не виключається ймовірність аутоімунних впливів. Розвиток цитокінового шторму при коронавірусній інфекції підвищує проникність гематоенцефалічного бар'єру, уможливлюючи безконтрольне проникнення вірусів, бактерій, імунних клітин, токсичних метаболітів і запальних агентів в структури ЦНС. Вплив цих факторів на тканину головного мозку і його оболонки може привести до розвитку неврологічних симптомів без безпосереднього проникнення SARS-CoV2, проте дані стану все одно можна вважати асоційованими з цією інфекцією.

Неврологічні симптоми у пацієнтів з COVID-19

У актуальних дослідженнях показано, що близько 8% пацієнтів з підтвердженою інфекцією COVID-19 скаржилися на головний біль, 1% - на нудоту і блювоту. Дослідження 214 пацієнтів підтверджує, що 88% хворих у важкому стані (78 з 88 в досліджуваній групі) демонструють такі неврологічні симптоми, як гострі цереброваскулярні стани і порушення свідомості. За даними цього ж дослідження, у деяких пацієнтів характерні симптоми коронавірусної інфекції з'являються лише через деякий час після розвитку перших неврологічних проявів. За даними патологоанатомічних досліджень, у пацієнтів, які померли від наслідків інфекції COVID-19, були виявлені ознаки набряку мозку.

Таким чином, фахівці сфери охорони здоров'я, що працюють з COVID-19, повинні бути насторожені щодо можливого нейроінвазівного потенціалу вірусу. Далі буде описано кілька випадків ураження нервової системи у хворих з COVID-19.

Гостра некротизуюча геморагічна енцефалопатія

31 березня в журналі Radiology був описаний випадок COVID-19-асоційованої гострої некротизуючої геморагічної енцефалопатії. Даний стан зустрічається рідко і може бути асоційований з вірусними інфекціями, однак його зв'язок з COVID-19 був встановлений вперше. Першою пацієнткою, яка демонструє розвиток енцефалопатії, стала жінка близько шістдесяти років зі скаргами на кашель, лихоманку і помутніння свідомості протягом трьох днів. Діагноз нової коронавірусної інфекції був підтверджений методом ПЛР при дослідженні мазка з порожнини носа. У цереброспінальній рідині не було виявлено ні бактеріального росту, ні наявності вірусів простого герпесу 1 і 2 типів, вірусу вітряної віспи та збудника лихоманки Західного Нілу. Провести дослідження цереброспинальної рідини на предмет наявності SARS-CoV-2 не вдалося. Комп'ютерна томографія голови без введення контрасту показала наявність симетричних ділянок просвітлення в медіальних відділах таламуса, а також нормальні дані ангіографії і венографії. На МРТ головного мозку були помітні ділянки посилення сигналу в таламусі, медіальних відділах скроневих часток і субінсулярних ділянках, які свідчать про геморагії.

Малюнок 1

А. Зображення КТ голови без контрасту показує симетричні ділянки гіпоаттенуації в медіальному таламусі (стрілки). В. Аксіальна венограмма демонструє нормальну прохідність венозної судинної мережі, включаючи внутрішні церебральні вени (стрілки). С. Ангіограма в корональній площині показує нормальне розташування базилярних артерій і проксимальних ділянок задніх церебральних артерій.

Малюнок 2

МРТ демонструє гіперінтенсівний сигнал в режимі T2-FLAIR в медіальних ділянках скроневих часток і в таламусі (А, В, E, F) з ознаками крововиливу, що проявляються зниженням інтенсивності сигналу на зображеннях, зважених по магнітної сприйнятливості (C, G), і посиленням контурів на постконтрастних зображеннях (D, H).

Отримані дані інструментальних досліджень свідчать про наявність гострої некротизуючої енцефалопатії. Це рідкісне ускладнення вірусних інфекцій пов'язано з розвитком цитокінового шторму, який призводить до порушення цілісності гематоенцефалічного бар'єру. При цьому не спостерігається інвазії вірусу в головний мозок або демієлинізації. Даний стан частіше описують в педіатричній практиці, але не виключено його розвиток і у дорослих.

Менінгіт і енцефаліт

Пізніше в International Journal of Infectious Diseases був описаний перший випадок менінгіту та енцефаліту, асоційованих з COVID-19. Пацієнт 24 років в кінці лютого звернувся до лікаря зі скаргами на слабкість, головний біль і лихоманку. Лікар припустив розвиток грипу і призначив ланінамівір і антипіретики. На п'ятий день захворювання пацієнт звернувся в іншу клініку в зв'язку з погіршенням стану, пройшов рентгенівське дослідження грудної клітини та аналіз крові на наявність коронавірусної інфекції, аналіз крові виявився негативним. На дев'ятий день захворювання чоловік був знайдений у власній хаті в несвідомому стані, лежачим в власних блювотних масах. По дорозі в стаціонар у пацієнта розвинулися генералізовані судоми, що тривали одну хвилину. Була помітна набряклість в області шиї. По прибуттю в стаціонар порушення свідомості пацієнта було оцінено в 6 балів за шкалою коми Глазго (E4 V1 M1) з гемодинамічною стабільністю. Аналіз крові показав нейтрофільний лейкоцитоз з лімфопениєю, високий рівень С-реактивного білка. У безбарвної, прозорої цереброспінальної рідини були виявлені мононуклеари і поліморфонуклеарні клітини, а методом ПЛР було виявлено наявність РНК SARS-CoV-2, аналіз мазка з носоглотки при цьому був негативним. У сироватці крові не було виявлено антитіла типу IgM проти вірусу простого герпесу 1 типу і вірусу вітряної віспи. Системна КТ не виявила набряку мозку. КТ органів грудної клітини показала ділянки «матового скла» в правій верхній частці і в обох нижніх частках. МРТ головного мозку показала гіперінтенсивні ділянки по стінці правого бокового шлуночка і зміни сигналу в правій медіальній скроневій частці і гіпокампі, що передбачає можливість розвитку COVID-19-асоційованого менінгіту та енцефаліту.

Малюнок 3

А. Дифузійно-зважені зображення демонструють гіперінтенсивність по стінці нижнього рогу правого бокового шлуночка. В, С. Зображення в режимі FLAIR показують зміни гіперінтенсивного сигналу в правій скроневій частці і гіпокампі з легкої гіппокампальною атрофією. Ці знахідки вказують на правий боковий вентрикуліт і енцефаліт в основному в правому мезіальному відділі скроневої частки і в гіпокампі. D. Т2-зважені зображення показують пан-параназальний синусит.

У зв'язку з виявленням COVID-19 в цереброспинальній рідини в даному випадку можна говорити як про підвищення проникності гематоенцефалічного бар'єру, так і про нейроінвазівний потенціал збудника коронавірусної інфекції.

Поразка нюхових цибулин

Одним з характерних клінічних симптомів нової коронавірусної інфекції є аносмія, іноді - в поєднанні з гіпогевзією. Причиною розвитку аносмії в разі вірусної інфекції прийнято вважати застійні явища в слизовій оболонці порожнини носа, що ведуть до обструкції носових ходів і тимчасової втрати чутливості. Однак у деяких пацієнтів аносмія стає перманентною, що може бути пов'язано з необоротним вірусним пошкодженням нейронів. Важливо відзначити, що АПФ2 - рецептори, необхідні для інвазії SARS-CoV-2, - експресуються в нюховому епітелії.

Особливості будови нюхових областей досліджують методом МРТ. Основні знахідки на МРТ при аносмії, вторинною по відношенню до інфекцій верхніх дихальних шляхів, - це зниження рівня сигналу, що говорить про зменшення щільності нейронів, яка корелює з нюхової функцією.

13 квітня в журналі Academic Radiology був представлений випадок ізольованої аносмії у пацієнта з новою коронавірусною інфекцією, підтвердженої методом ПЛР. Повідомляється, що на МРТ нюхових областей даного пацієнта інтенсивність сигналу була нормальною, були відсутні ознаки застою. Це говорить про відсутність анатомічних змін, які міг би викликати вірус SARS-CoV-2, а значить, порушення нюху обумовлені скоріше функціональними змінами, пов'язаними з дією вірусу.

Малюнок 4

Нативні Т2-зважені зображення в коронарній площині МРТ 27-річного чоловіка з ізольованою раптовою аносмією і позитивним ПЛР-дослідженням на SARS-CoV-2 в гострій фазі захворювання демонструють нормальні рівень та інтенсивність сигналу від нюхових цибулин без ознак закладеності носа (стрілки).

Для отримання більш докладних даних про ці зміни авторами було запропоновано проводити комбіновані дослідження, наприклад, поєднання емісійної комп'ютерної томографії з МРТ.

Синдром Гієна-Барре

1 квітня в журналі Lancet був описаний перший випадок синдрому Гієна-Барре, асоційованого з COVID-19. В кінці лютого 61-річна жінка звернулася до лікаря зі скаргами на слабкість, що гостро виникла в обох ногах. Вона повернулася з Уханя в кінці січня, але заперечувала розвиток у неї таких симптомів, як лихоманка, кашель, біль у грудях і діарея. Функціональні показники роботи її дихальної системи були в нормі, аускультація легень не виявила ознак патології. Неврологічне дослідження показало симетричну слабкість (4/5 за шкалою оцінки м'язової сили MRC) і арефлексію в нижніх кінцівках. Симптоми прогресували: через три дні сила м'язів становила 4/5 для рук і 3/5 для ніг. У дистальних відділах кінцівок почала знижуватися чутливість до дотиків і уколів голкою. Дослідження цереброспінальної рідини на четвертий день після звернення показало нормальну кількість клітинних елементів і високий рівень білка. Проведена на п'ятий день ЕНМГ показала затримку провідності в дистальних відділах верхніх і нижніх кінцівок і відсутність F-хвиль, що свідчило про наявність демієлінізуючою нейропатії. Жінці було поставлено діагноз: синдром Гієна-Барре.

На восьмий день у пацієнтки розвинулися сухий кашель і лихоманка. КТ органів грудної клітини показала ділянки «матового скла» в обох легенях. В мазках слизу з порожнини носа методом ПЛР була виявлена РНК SARS-CoV-2. Після проведеного курсу лікування лопінавіром і ритонавіром стан пацієнтки покращився. На 30 день з моменту звернення відновилася нормальна м'язова сила в руках і ногах, з'явилися сухожильні рефлекси. У родичів, які контактували з хворою, неврологічних симптомів відмічено не було.

Автори припускають, що за розвиток синдрому Гієна-Барре у даної пацієнтки відповідальний саме COVID-19. Це вносить до переліку можливих механізмів уражень нервової системи ще один - аутоімунний впливу при інфікуванні новим коронавірусом.

Таким чином, на даний момент в літературі вже були представлені випадки ураження структур нервової системи при інфікуванні COVID-19 за трьома основними механізмами: цитокіновий шторм, пряму шкідливу дію і аутоімунний вплив. Публікації нових клінічних випадків дозволяють пролити світло на особливості цих механізмів. Вже зараз стає ясно, що кожен фахівець, який працює з COVID-19, повинен бути насторожений щодо можливого розвитку неврологічних симптомів і вчасно їх діагностувати.

Втрата контролю над перебігом епілепсії

Розвиток епілепсії в цьому випадку не зовсім вірно вважати асоційованим з COVID-19 - пацієнтка мала постенцефалітичну епілепсію після іншого вірусного захворювання і успішно контролювала виникнення епілептичних нападів протягом двох років. Однак зміна перебігу захворювання після інфікування коронавірусом змушує задуматися про можливий вплив нової вірусної інфекції на перебіг контрольованої епілепсії.

78-річна жінка поступила у відділення невідкладної допомоги з триваючими міоклонічними судомами правої половини обличчя і тіла. В анамнезі - артеріальна гіпертензія і постенцефалітічна епілепсія. У віці 76 років жінка перенесла герпесвірусний енцефаліт, який маніфестував з повторюваних оральних автоматизмів і афазії протягом 6 годин. На ЕЕГ спостерігалися епілептиформні розряди над лівою скроневою часткою, що формують без судомний епілептичний статус. Епістатус був успішно контрольований, після чого зберігалася слабо виражена афазія і невелика слабкість кінцівок. З метою профілактики нападів пацієнтка приймала вальпроєву кислоту і леветірацетам, через що епілептичні напади не виявляли себе протягом двох років.

Вранці 12 березня 2020 року у пацієнтки розвинувся фокальний епілептичний статус без продромальних симптомів. Температура на момент госпіталізації становила 36,1 ° C. Неврологічний огляд виявив легку афазію, параліч правої половини обличчя, пронацію правої руки і спастичне відведення правої ноги. Пацієнтка демонструвала триваючі міоклонічні судоми повік правого ока і верхньої губи протягом двох годин. Терапія проводилася за допомогою вальпроєвої кислоти і мідазоламу внутрішньовенно. На ЕЕГ фіксувалася нерегулярна, високо амплітудна дельта-активність, в основному локалізована в лобно-центрально-скроневій області зліва.

Малюнок 5

15 секунд (В) і 30 секунд (С) іктальної ЕЕГ (дослідження проведено під час нападу). Відзначаються півритмічні нерегулярні високоамплітудні дельта-хвилі, в основному локалізовані над лівими лобно-центрально-скроневими ділянками, які поєднуються з ритмічними артефактами від м'язових скорочень, більш помітними в правій лобно-скроневій проекції.

Протиепілептична терапія привела до регресу епістатусу. КТ головного мозку не виявила гострої патології, на МРТ головного мозку описувалися осередки гліозу і атрофії скроневої і тім'яної часткою зліва, відсутність нових патологічних змін і накопичень контрастної речовини. Рентген грудної клітини - без особливостей. З лабораторних даних звертають на себе увагу лімфоцитопенія і тромбоцитопенія.

Малюнок 6

А. Аксіальні диффузионно-зважені зображення МРТ. В. Аксіальні зображення з вимірюваним коефіцієнтом дифузії. С. Аксіальні Т1-зважені зображення після введення гадолінію. D. Т2-зважені зображення в коронарної площині. Зображення МРТ демонструють поширений гліоз і атрофію, що зачіпають ліву скронево-тім'яну частку, і відсутність нових пошкоджень тканини мозку.

12 годин по тому у пацієнтки розвинулася лихоманка без типових для коронавірусної інфекції респіраторних проявів. Сатурація була в нормі. Аналіз крові демонстрував подальше зниження рівнів лейкоцитів і тромбоцитів. C-реактивний білок перебував на рівні 29,7 мг / л, прокальцитонін - 0,07 нг / мл. Розпочата антибактеріальна терапія не мала впливу на лихоманку. Дослідження крові та сечі не виявили наявності бактерій, грибів або нейротропних вірусів.

З епідеміологічного анамнезу стало відомо, що на попередньому тижні пацієнтка бачилася зі своїм сином, який контактував з людьми, позитивними по COVID-19, і до цього перебував на превентивної ізоляції. ПЛР мазків з носо-і ротоглотки виявила у жінки наявність COVID-19. Пацієнтка була переведена в інфекційне відділення, отримувала терапію за схемою лопінавір-ритонавір + гідроксихлорохін з позитивним ефектом. Подальші дослідження легень не виявили інтерстиціальної пневмонії. Пацієнтка не отримувала оксигенотерапію, судомні напади НЕ рецидивували. 28 березня було виписано після двох негативних ПЛР мазків при відсутності лихоманки.

В даному випадку коронавірус, можливо, став тригером до активації епілептичної активності у пацієнтки, яка перенесла раніше постенцефалітичну епілепсію. Потрібно відзначити, що інвазію вірусу в ЦНС встановити не вдалося, тому що не були проведені спинномозкова пункція і ПЛР цереброспинальної рідини. Поки що можна припускати, що коронавірусна інфекція може бути тим тригером, який за відсутності інших симптомів може призводити до рецидивів деяких захворювань ЦНС.

Джерела:

https://www.seizure-journal.com/article/S1059-1311(20)30115-1/pdf

The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients

Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms

COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features