Лікування та профілактика діабетичної кардіоміопатії

В цьому напрямку необхідно проводити наступні профілактично–лікувальні заходи:

1. Раціональне харчування та фізична активність. Корекція ожиріння. Обмеження вживання солі до 80-120 ммоль/добу. Обмеження куріння, вживання алкоголю, продуктів, що вміщують кофеїн. Так, зменшення маси тіла у хворих на 2-й тип цукрового діабету (ЦД) із ожирінням сприяє зниженню резистентності до інсуліну, збільшенню концентрації ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), зменшенню концентрації ТГ, показників артеріального тиску (АТ) і, в ряді випадків, тенденції до нормалізації вмісту глюкози.
2. Оптимізація контролю глікемії.
3. Лікування дисліпопротеїнемій.
4. Лікування і профілактика АГ.

Оптимізація глікемічного контролю. Досягнення стану майже нормоглікемії визнається як первинна мета у попередженні діабетичної кардіоміопатії (ДКМП). Патогенетичне лікування включає в собі використання інгібіторів альдозоредуктази (ІАР); замісну терапію міоінозитолом (МІ); використання аміногуанідину; замісну терапію факторами росту; використання вазодилятаторів; жиророзчинного вітаміну В1; внутрішньовенне введення людського імуноглобуліну; призначення γ-лінолевої кислоти (γ-ЛЛК), ацетил-L-карнітину; використання антиоксидантів і, в першу чергу, α-ліпоєвої кислоти (α-ЛК), препаратів ω-3 ПНЖК і, в першу чергу, епадолу.

На сьогодні, існують декілька програм, що зумовлюють включення в дієту та лікування хворих на ЦД ряду фармакологічних агентів, біологічно-активних речовин, вітамінів, мікроелементів і спрямованих на лікування ДКМП.

Програма-мінімум: зранку, натщесерце необхідно вжити 130 мг γ-ЛЛК в поєднанні із 100 мг α-ЛК (співвідношення 1,3:1,0). Протягом дня – 130 мг γ-ЛЛК в поєднанні із 500 мг вітаміну С та 500 мг N-ацетилцистеїну (натщесерце); 1500 мг таурину (під час сніданку); мультивітамінні препарати з мінералами та мікроелементами в поєднанні із 100 мг α-ЛК (після кожного прийому їжі); пентоксифілін – 400 мг 1-2 рази на добу, поступово знижуючи дозу; 400 МО вітаміну Е (бажано у вигляді змішаних токоферолів) на добу.

Програма-мамсимум. Перед сніданком: 130 мг γ -ЛЛК в поєднанні із 500 мг вітаміну С, 1000 мг ацетил-L-карнітину і 500 мг N-ацетилцистеїну; під час сніданку: 60 мг коензиму Q10; 1500 мг інозитолу в поєднанні із 1500 мг таурину, 100 мг α-ЛК, мультивітамінних препаратів із мікроелементами; перед обідом: 130 мг γ-ЛЛК в поєднанні із 100 мг α-ЛК; під час обіду: 5 мг біотину в поєднанні із 400 МО вітаміну Е, 100 мг α-ЛК, мультивітамінними препаратами із мікроелементами; під час вечері: оротат (чи аспартат) магнію (в еквіваленті 100 мг чистого магнію) в поєднанні із 100 мг α-ЛК, мультивітамінними препаратами з мікроелементами; пентоксифілін (400 мг один раз на добу, або 400 мг тричі на на добу в залежності від показів).

Інгібітори альдозоредуктази. Інгібітори альдозоредуктази (ІАР) пригнічують поліоловий шлях обміну глюкози, попереджують зменшення редокс-потенціалів. На сьогодні лише толрестат і зенарестат проходять клінічні дослідження в лікуванні діабетичної нейропатії. Ізодибут – інгібітор сорбітолового шляху обміну глюкози успішно застосовується в якості патогенетичного засобу в лікуванні діабетичної нейропатії. Препарат синтезовано співробітниками Інституту ендокринології та ОР АМН України та Інституту НАН України

Аміногуанідин покращує швидкість нервової провідності, посилює кровоплин, пригнічує утворення кінцевих продуктів глікозилювання, затримує появу й розвиток альбумінурії. Використання похідних аміногуанідину супроводжується клінічною ефективністю і відсутністю небажаних побічних проявів.

Вітаміни з антиоксидантними властивостями. Вітаміни групи В. Перспективним напрямком у лікуванні ДКМП є впровадження в клінічну практику нових лікарських форм вітамінів групи В, які отримали назву „нейротропних” вітамінів. Бенфотіамін є жиророзчинною формою похідних тіаміну. Біологічна активність 40 мг бенфотіаміна вища, ніж 100 мг тіаміна мононітрату. Жиророзчинний бенфотіамін вільно пенетрує через гемато-енцефалічний бар’єр і внутрішньоклітинно конвертується в тіамінпірофосфат (активний метаболіт багатьох похідних тіаміна). Препарати групи В і, зокрема, бенфотіамін зменшують вміст глікозильованих білків і повинні зайняти відповідне місце в комплексному лікуванні ДКМП.

Антиоксиданти. Використання фізіологічних антиоксидантів, включаючи α-ЛК – потужний ліпофільний зв’язувач вільних радикалів забезпечує основу патогенетично обгрунтованого, застосування препаратів α-ЛК у клініці.

Комплексна патогенетична терапія діабетичних макро- і мікроангіопатій зумовлює в собі також використання цілого ряду груп фармакологічних агентів і, в першу чергу, препаратів, скерованих на корекцію порушень ліпідного обміну при ЦД (аніонообмінні смоли, фібрати, статини, нікотинова кислота та її деривати, а також препарати ω-3 ПНЖК). Серед ліпідмодифікуючих препаратів, препаратами вибору є фібрати та статини, а також фармакологічні агенти, що вміщують ω-3 вищі ПНЖК.

Крім того, в комплексній терапії можуть використовуватись:

• І. Ліпотропні засоби (холін хлорид, метионін, ліпоєва кислота, ліпамід та інші).
• ІІ. Гіполіпідемічні препарати:
  • препарати, що запобігають всмоктуванню екзогенного й затримуючі реабсорбцію ендогенного холестерину в кишечнику (β-сітостерин, холестеринамін)
  • препарати, які блокують синтез холестерину на стадії мевалонової кислоти і ТГ (клофібрат та його аналоги, монокаліни (ловастатин, мевінолон та інші)
  • засоби, які прискорюють метаболізм і виведення ліпідів: А. Препарати ПНЖК (лінетол, арахіден у поєднанні з вітаміном А). Б. Сульфатовані глікозаміноглікани (гепарин, гепариноїди та інші)
  • вітаміни та їх аналоги (нікотинова кислота, нікотинамід, піридоксин, препарати аскорбінової кислоти та інші).
• ІІІ. Антагоністи повільного каналу транспорту Са²⁺, інгібітори АПФ.
• IV. Засоби, які впливають на гемореологічні показники крові і метаболізм судинної стінки:
  • антиагреганти тромбоцитів: А. Похідні пурину і піримідину (нігексин, ксантинола нікотинат, дипіридамол (курантил, рокорнал (трапідил) та інші). Б. Нестероїдні протизапальні засоби [ацетилсаліцилова кислота (АСК), ацелізин).] В. Антикоагулянти, переважно непрямої дії. Г. Препарати ПНЖК (лінетол, арахіден у поєднанні з вітамінами А і Е)
  • інгібітори тромбоксансинтетази, циклооксигенази, ліпооксигенази (АСК та її похідні, індометацин, дизоксебин, кверцетин, ібустрин та ряд інших)
  • інгібітори біосинтезу простагландину Е серії і тромбоксану А2: А. Нестероїдні протизапальні засоби (АСК, імідазол та інші). Б. Препарати ПНЖК, в тому числі лінолевої серії (лінетол, арахіден у поєднанні з вітамінами А, полієнол)
  • препарати простацикліну І2 (епопростинол, простенол, ілопрост та інші)
  • препарати, що збільшують рівень сАМР у тромбоцитах
  • антагоністи IIb/IIIa рецепторів
  • блокатори АDФ-рецепторів мембран тромбоцитів (тиклід і клопідогрель).
• V. Антиоксиданти (α-токоферол ацетат, ретинол ацетат, аевіт). Сюди ж відносять іонол, ліпотропні засоби, сірковміщуючі препарати (тіосульфат натрію, унітіол). Антиоксиданти, поряд із препаратами поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), а такаж антагоністами повільного каналу транспорту Са²⁺ відносять до групи мембранопротекторів. З групи ангіопротекторів і спазмолітиків використовують ескузан, доксіум, трентал, солкосерил, актовегін, компламін, продектин (пармідин) та ряд інших препаратів.

Блокатори АDР-рецепторів мембран тромбоцитів. Можливість блокування АDP-рецепторів мембран ТЦ є патогенетично обгрунтованим заходом, оскільки активація рецептора до АDP супроводжується значним посиленням синтезу ТХA2, тривалим агрегаційним ефектом.

Унітіол і тіосульфат натрію. Курс лікування включає 10-15 ін’єкцій унітіолу (внутрішньом’язево 5 мл 5% розчину щоденно) або 10-15 ін’єкцій тіосульфату натрію (внутрішньовенно 10 мл 30% розчину на 10 мл ізотонічного розчину хлориду натрію щоденно).

Немедикаментозне лікування. До немедикаментозних і нетрадиційних методів лікування цукрового діабету і діабетичних ангіо-нейропатій відносять: лікування підвищеним тиском кисню, зокрема, гіпербаричну оксигенацію, місцеву імпульсну оксигенобаротерапію, інтрагастральну оксигенобаротерапію; сорбційні методи детоксикації організму: гемо-, лімфо-, плазмо-, імуносорбцію, а також інші методи; трансплантацію ендокринних клітин підшлункової залози; використання різноманітних модифікацій Чжень-Цзю терапії (голкорефлексотерапію, електропунктуру, лазерну акупунктуру, локальний масаж, дію постійного чи змінного магнітного поля, гелій-неонового та інших лазерів на біологічно активні точки.)

Мікрохвильова резонансна терапія (МРТ). Одним з ефективних методів немедикаментозного лікування діабетичних ангіо-нейропатій є МРТ. Висока ефективність даного методу у хворих на цукровий діабет (ЦД) пояснюється дією МРТ на основні патогенетичні ланки захворювання: стимуляцію інсулінопродукуючої функції підшлункової залози, покращення гемодинаміки, мікроциркуляції, функціонального стану нервової системи.

Система фармакологічного впливу, скерована на підвищення виживання серцевого м’язу і обмеження зони ішемії, включає 4 основні напрямки:

1. Призначення енергозберігаючих засобів.
2. Призначення препаратів активаторів ендогенної продукції макроергічних сполук і транспорта кисню; інгібіторів метаболічного ацидозу.
3. Мембранопротекція: гальмування перекисного окислення ліпідів мембран кардіоміоцитів.
4. Стабілізація лізосомальних мембран, нейтралізація мембранотропної дії гуморальних агентів лізосомальних протеаз та ін.

З метою реалізації перших двох завдань використовують препарати, що покращують кровоплин, мікроциркуляцію та транспорт кисню в клітину (вазодилятатори, адреноблокатори, засоби, що впливають на ємкість 0₂ та криві дисоціації гемоглобіну).

Метаболічна терапія при гіпоксичному ушкодженні міокарда. Ендогенні регулятори та субстрати енергетичного обміну, як відомо, є природніми факторами адаптації обміну речовин МК до екстремальних та патологічних впливів. Першочерговим завданням при гострій ішемії є підтримання глітолітичної енергопродукції, що забезпечує пролонгацію періоду зворотніх зсувів гомеостазу ішемізованих кардіоміоцитів. Одночасно необхідно здійстнювати мембранопротекцію та захист мітохондрій з наступною мобілізацією їх енергоутворюючої функції в МК, що межує із ділянкою різкої ішемії. З цією метою використовують:

• препарати, що покращують енергетичний стан клітин – потенційні засоби енергозабезпечення виживання ішемізованого міокарда;
• засоби, що покращують кровоплин, мікроциркуляцію і транспорт кисня в клітину (вазодилятатори, адреноблокатори, засоби, що впливають на ємність 0₂ та криві дисоціації гемоглобіну);
• засоби, що активують процеси гліколізу – макроергичні фосфати: АТР, креатинфосфат (неотон), інозин (рибоксин), фосфаден, рибоза та ін.;
• засоби, що впливають на ліпідний обмін: есенціале, арахіден, інтраліпід (ліпофундин), карнітин, мілдронат, ГАМК та ін.;
• інгібітори ліполізу: нікотинова кислота, інсулін, β-адреноблокатори, антиоксиданти та ін.;
• активатори енергопродукції в циклі трикарбонових кислот: глютамінова кислота, аспарагінова кислота, сукцинат, оксалоацетат, фумарат, цитрат та ін.;
• ферменти та електронноакцепторні системи: цитохром С, цитохром Q, NAD, NADP, CoQ₄ та ін.;
• комплекс вітамінів з електроакцепторними властивостями, дегідроаскорбінова кислота;
• препарати, що підвищують резистентність мембранних структур до ішемії (стабілізатори мембран, інгібітори вільнорадикальних процесів, активації фософоліпаз, метаболізму АА);
• препарати, що посилюють репаративні процеси в клітині (стимулятори синтезу РНК і ДНК).

Основна стратегія терапії ушкодження МК при гіпоксії полягає в обмеженні проникнення зовнішнього Са²⁺ в клітини, оскільки власне надлишкове його накопичення в цитоплазмі призводить до незворотніх змін структур мембран клітин. Використовуються аденозин (природній антагоніст катехоламінів), інші антагоністи Са²⁺ і β-адреноблокатори, які сприяють мобілізації природніх обмежувачів проникнення Са²⁺ в клітини МК. Однак, β-адреноблокатори, з однієї сторони, зменшують потребу міокарда в 0₂, зменшуючи ЧСС, що призводить до підвищення коронарного кровоплину і транспорту О2; реактивності МК на симпатичні стимули, а з іншої, можуть посилити гостру серцеву недостатність.

Блокатори кальцієвих каналів виявляють захисну дію на МК при ішемії. Іони Ca²⁺ виступають в ролі вторинних посередників, є регуляторами внутрішньоклітинного метаболізму. Найбільш патогенетично обгрунтованими в плані корекції енергосистем клітини є використання блокаторів Ca²⁺ – каналів, однак ці препарати усувають вторинні ланцюги порушення окисного фосфорилювання в мітохондріях.

Препарати, що зменьшують судинну опірність, сприяють зменшенню ішемії МК. Обов’язковою умовою успішного захисту МК є збільшення рівня ФК і АТР в клітинах перед ішемією, а відомо, що ніфедіпін зменшує вміст креатинкінази в МК. Крім ніфідепіну, доцільно використовувати пентоксифілін, актовегін, що сприяє зменшенню ішемії МК, більш швидкому зменшенню розмірів серця.

Виснаження внутрішньоклітинних запасів вуглеводів потребує поповнення їх дефіциту шляхом використання засобів активації гліколіза, зокрема, рибози. Необхідно пам’ятати про проблематичність використання в якості безпосереднього джерела енергії АТФ, терапевтичний ефект якого при ішемії МК, ймовірно, пов’язаний не стільки з утилізацією його макроергічного зв’язку, скільки із залученням продуктів катаболізму АТФ в енергетичний обмін кардіоміоцитів.

Із засобів, що впливають на ліпідний обмін, особлива увага надається L-карнітину та мілдронату. Мілдронат виявляє помірний мембраностабілізуючий ефект та позитивний вплив на гемокоагуляційні та реологічні властивості крові.

З групи ферментів та електрон-акцепторних систем достатньо широке застосування отримали цитохроми, патогенетичне обгрунтування використання яких базується на тому, що традиційна інфузійна та терапія киснем не дає можливості ефективно відновлювати енергетичний обмін ішемізованого КМЦ внаслідок гіпоксичного пошкодження енергопродукуючих ферментів. Парентеральне призначення цитохрому С супроводжується покращенням проникнення 0₂ в клітини, що сприяє збільшенню синтезу енергії.

Вітаміни та коферменти. Перевагу надається вітамінам з окисно-відновним потенціалом, здатних шунтувати окреми ланцюги дихального ланцюгу та відігравати роль проміжних переносчиків електронів (рибофлавін, флавіна мононуклеотид, флавідинуклеотид, α-ЛК).

Відновлені форми убіхінону сприяють пригніченню процесів ПОЛ в мітохондріях, а тривале використання інгібіторів убіхінонів супроводжується розвитком дефіциту коферменту Q.

Корекція процесів вільнорадикального окислення ліпідів, функцій клітинних мембран, внутрішньоклітинного метаболізму. Основні групи антиоксидантів (по механізму дії):

• інгібітори основних шляхів утворення активних форм кисню: інгібітори ксантиноксидази (алопурин);
• інгібітори трипсину (гордокс);
• антиадренергічні засоби (пропранолол, анаприлін);
• засоби, які нормалізують окремі ланцюги вуглеводно-енергетичного обміну (пірацетам та ін.).
• засоби, які посилюють репаративні процеси в клітинах. Найбільше поширення отримав рибоксин, який також володіє активуючим впливом на гліколіз; здатністю зменшувати зону дистрофічних змін, які формуються, в МК та провідній системі серця.

Крім того, використовуються:

1. Препарати, які підвищують резистентність мембран кардіоміоцитів до ішемії (умовно „екопротектори"). В цю групу входять препарати, які в більшій або меншій мірі володіють антиоксидантною активністю.
2. Інгібітори активних форм кисню: інгібітори супероксид-радикалу (супероксиддисмутаза, сечовина, церулоплазмін, нікотинова кислота та її похідні); інгібітори пероксиду водню (каталаза); інгібітори гідроксилрадикалу (манітол, диметилсульфоксид, альбумін, триптофан, L-метионін), інгібітори синглетного кисню.
3. Інгібітори вільних радикалів жирних кислот і гідроперекисів ліпідів („прямі” антиоксиданти): похідні 6-оксихроманів (α-токоферола ацетат, α-токоферола сукцинат, вікасол та ін.); похідні піридинів, пирімидинів, хілолінів (емоксипін, мексидол, німотоп та ін.); похідні фенолів та поліфенольні агенти (іоонол, фенозан та його солі), різноманітні поліфенольні рослинні комплекси чабреця, гвоздики, душиці та інших рослин; флавоноїди та іх препарати (фламінфламікор, кверцетин, рутин та ін.); аліфатичні та ароматичні сірковмісні агенти (метионін, унітіол, глютатіон відновлений, ацетилцистеїн та ін.); похідні оксикислот (аскорбінова та ін. кислоти, галоаскорбат), убіхінони (убіхінон, коензим Q), селеніти, кетиноли та р-каротини.
4. Хелатори мікроелементів, в особливості d-підрівня (трилон Б, купренил, дисферал, унітіол, пектини).
5. Інгібітори фосфоліпаз: хлорпромазин, антагоністи кальцію (віскен, ніфедіпин, німотоп), місцеві анестетики (новокаїн).
6. Блокатори циклоксигеназного та ліпоксигеназного шляхів метаболізму АА (саліцилати, АСК, індометацин).
7. Стабілізатори клітинних мембран (фосфоліпіди, α-токофероли, пробукол, есенціале, стероїди, ліпін, насичені жирні кислоти).
8. Інгібітори МО-синтетази та пероксинітрилрадикалу. Кверцетин, як препарат, що пригнічує деградацію фосфоліпідів мембран клітин, може бути включений в групу мембраностабілізаторів (VІІ); блокаторів циклоксигеназного та ліпоксигеназного шляхів метаболізму АА (за рахунок пригнічуючої дії на 5-циклооксигеназу); „прямих” антиоксидантів (за рахунок пригнічення утворення вільних радикалів); антигіпоксантів (за рахунок стимуляції поглинання саркоплазматичним ретикулумом іонів Ca²⁺; екопротекторів (за рахунок здатності кверцетину посилювати свою дію в умовах гіпоксії, прискорювати синтез убіхінона).

Використання метаболічних препаратів може служити базовою фармакотерапією, яка оптимізує енергетичний обмін ішемізованого міокарда, оскільки більшість метаболічних засобів, позитивно впливаючи на скоротливу функцію серця в цілому, пролонгують період зворотніх змін.

Засоби для лікування дисліпопротеїнемій (аніонообмінні смоли, фібрати, статини, пробукол, нікотинова кислота, ω-3, ω-6 – вищі ПНЖК).Антагоністи повільного каналу транспорту Са²⁺.Інгібітори АПФ.

Препарати із антиоксидантними властивостями.

Препарати, впливаючі на метаболізм АА:

1. інгібітори ЦОК;інгібітори синтезу і блокатори рецепторів тромбоксана А₂:препарати, що збільшують рівень сАМР в ТЦ.антагоністи IIb/IIIa рецепторів та ряд інших.

Блокатори АDP-рецепторів мембран ТЦ (тиклопідин, клопідогрель).

Статини. Множинні (плейотропні) ефекти аторвастатину: антиаритмічна дія (зменшення аритмогенних ішемічних зон у МК, покращення кровопостачання мозку – обмеження чи зникнення проаритмічної центрогенної імпульсації); підвищення помпувальної функції МК (посилення фракції викиду ЛШ внаслідок зменшення ішемічних змін МК); протизапальна дія; стабілізація та зворотній розвиток атеросклеротичної бляшки; покращення психічного, фізичного самопочуття; підвищення якості життя.

З метою попередження та лікування тромбоутворення використовуються:

• Антиагреганти (антитромбоцитарні засоби).
• Антикоагулянти.
• Тромболітичні засоби.
• Фармакологічні агенти, які покращують реологічні властивості крові (низькомолекулярні декстрани, пентоксифілін та інш.) відносять до групи допоміжних лікарських препаратів.

Антитромбоцитарні препарати. Враховуючи значення ТЦ у первинному та коагуляційному гемостазі, особлива увага надається пошуку препаратів, здатних керувати їх активністю.

Класифікація антитромбоцитарних препаратів по механізму дії (Волков В.И. і співавт., 200):

• Препарати, які впливають на метаболізм АА.
  1. Інгібітори ЦОК:
     1. Селективне (тромбоцитарне) незворотнє інгібування ЦОК (трифлузал);
     2. Неселективне незворотнє інгібування ЦОК (АСК);
     3. Неселективне зворотнє інгібування ЦОК (адобуфен, сульфінпіразон);
  2. Інгібітори синтезу і блокатори рецепторів ТХА₂ (пікотамід, рідогрел, дазоксибен).
• Препарати, які збільшують рівень сАМР в ТЦ:
  1. Інгібітори сАМР-фосфодиестерази (трифлузал, дипіридамол), стимулятори аденілатциклази (ілопрост та інші міметики ПЦІ₂).
• Блокаторы АDP-рецепторів мембран ТЦ (тиклопідин, клопідогрель).
• Інгібітори тромбіну (тирудін).
• Антагоністи ІІβ/ІІІα – рецепторів:
  1. Моноклональні антитіла (абциксикамб).
  2. Циклічні RGD пептиди.
  3. KGD пептиди (інтегрилін).
  4. Похідні пептидів (ламифібан).
  5. Ксемилофібан.

Серед ліпідмодифікуючих препаратів, препаратами вибору є фібрати та статини, а також фармакологічні агенти, що вміщують ω-3 ПНЖК. Крім того, використовуються антагоністи повільного каналу транспорту Са²⁺, інгібітори АПФ, антиоксиданти, ряд інших груп препаратів, серед яких особливу зацікавленість викликають блокатори АDP-рецепторів мембран тромбоцитів, зокрема, тиклопідин і клопідогрель.

Механізм дії клопідогрелю:

• активний метаболіт клопідогрелю незворотньо зв’язується із АDP-рецептором на мембрані ТЦ, що призводить до пригнічення активності аденілатциклази;
• інгібує АDP-залежну секрецію вмісту гранул ТЦ;
• пригнічує АDP-залежний процес зв’язування фібриногену із своїм рецептором на мембрані ТЦ;
• не впливає безпосередньо на експресію рецепторів;
• блокує міоінтимальну проліферацію при пошкодженні судин;
• на відміну від АСК не впливає на активність ЦОК;
• ефективно пригнічує адгезію і агрегацію ТЦ.

Спеціально для порталу «Страна врачей»
за матеріалами авторів: Сергієнко О.О., Сергієнко В.О.
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького