Можливості застосування есенціальних фосфоліпідів у хворих з запальними захворюваннями кишечника

Это устраняет «обнадеживающие ожидания» при попытке избежать хирургического вмешательства. Внутривенные инъекции кортикостероидов остаются первоочередным видом терапии, но являются эффективными лишь в 40% случаев, частично эффективными в 30% случаев, и еще в 30% случаев лечение завершается колэктомией. Решение о применении циклоспорина или инфликсимаба пациентами с пониженной чувствительностью к стероидам должно выноситься на ранней стадии, зачастую на 3-й или 4-й день после начала интенсивной терапии.

В качестве дальнейших вариантов лечения требует решения применение таких препаратов, как визилизумаб, такролимус и процедуры лейкоцитофереза. Тем не менее, внутривенные инъекции кортикостероидов и вовремя проведенная колэктомия снизили смертность с 30% до <1% в профильных медицинских центрах. Применение циклоспорина отсрочило необходимость экстренной колэктомии у многих пациентов, но длительные наблюдения подсказывают, что большинство, все же, проходит через колэктомию в течение ближайших 7-ми лет. Долгосрочные результаты лечения новыми веществами, включая инфликсимаб, до сих пор не известны.

Введение

Тяжелая форма острого язвенного колита обычно определяется в соответствие с исходной классификацией, предложенной Truelove и Witts1 (Таблица 1). Она предполагает, что шесть и более дефекаций в течение дня сопровождаются одним или несколькими симптомами: температура >37,8С; обильное ректальное кровотечение; частота сердечных сокращений <90 ударов в минуту; гемоглобин <10,5 г/дл или уровень эритроцитов (ESR) > 30 мм/ч.

Эти критерии оценки подтверждены полувековой практикой и обеспечивают простой, быстрый способ распознавания пациентов с язвенным колитом в амбулаторных условиях.

История случаев тяжелой формы язвенного колита демонстрирует 24% смертность среди пациентов, которым не была оказана медицинская помощь. Этот показатель был уменьшен до 7% благодаря внедрению внутривенных инъекций кортикостероидов и соответственно до <1%, благодаря своевременным и профессиональным хирургическим вмешательствам^1,2. Важность комбинированного терапевтического - хирургического подхода, применяемого от момента появления пациента в больнице, не может быть переоценена. Проверка 2001 года, проведенная в районных больницах общего профиля в Великобритании, показала 24% смертность среди пациентов с тяжелой формой язвенного колита3. Половина смертей произошла в предоперационный период, предположительно, из-за проволочек в принятии решения о необходимости хирургического вмешательства, по всей видимости, из-за неоправданной веры в возможность лекарственного решения проблемы.

Таблица 1 Классификация тяжести язвенного колита¹

Простой способ спрогнозировать необходимость колэктомии был предложен в 1996 году, и соответствующим образом подтвержден4 . Частота стула > 8 или C-реактивный белок (СРБ) > 45 на третий день госпитализации говорят о 85% вероятности необходимости колэктомии. Эти симптомы дают возможность провести раннее, осмысленное обсуждение сложившейся ситуации между пациентом, хирургом и терапевтом, которое оптимизирует время, отведенное пациенту на то, чтобы примириться с прогнозами. Также, эти симптомы должны указать терапевту на возможность неэффективности фармакологического курса лечения и предотвратить промедление в процессе принятия решения об оперативном вмешательстве. Все это может снизить процент больных с осложнениями и предоперационной летальностью.

Начальное обследование

Наличие у пациента симптомов, отвечающих критериям классификации тяжелой формы колита по Truelove & Witts, является показанием для немедленной госпитализации. Примерно для 10% пациентов первая госпитализация с язвенным колитом протекает с симптомами тяжелой степени заболевания5. Для таких пациентов очень важным является проведение дифференциальной диагностики между инфекционной, ишемической, лекарственной и другими возможными этиологическими факторами возникновения данной симптоматики.

Ректосигмоидоскопия зачастую очень эффективна при оценке степени тяжести язвенного колита. Для язвенного колита была разработана эндоскопическая система оценивания. Наиболее часто используется в клинических исследованиях модифицированная оценочная шкала Baron (Таблица 2).

Эта простая, четырехступенчатая классификация легко переносится на клиническую практику, однако вариабельность результатов у разных исследователей не была изучена. У некоторых пациентов при эндоскопии может наблюдаться картина тяжелой формы язвенного колита, без клинических признаков тяжелого заболевания. Применительно к таким пациентам необходимо признать факт несоответствия классификации, поэтому в этих случаях не существует однозначной схемы лечения. Если изменения на обзорной брюшной рентгенограмме незначительны, разумным подходом к лечению станет применение кортикостероидов, повторное обследование пациента, спустя несколько дней, и начало интенсивного курса терапии в случае отсутствия улучшения, хотя этот аспект язвенного колита никогда не изучался.

Для пациентов с клиническими признаками тяжелой формы язвенного колита ректосигмоидоскопия и биопсия должны стать обязательными элементами начального обследования. Отсутствие повреждений прямой кишки у пациентов, которых не лечили с помощью лекарственных средств местного применения, должно поставить под вопрос правильность диагностики язвенного колита. Биопсия подтверждает тяжесть заболевания и позволяет исключить другие диагнозы, например, цитомегаловирус (ЦМВ). ЦМВ-колит может вызывать клиническую картину язвенного колита и считается причиной неудачного лечения в случаях с 10% пациентов, у которых была отмечена невосприимчивость к стероидам. Лечение ЦМВ может обойтись без колэктомии.

Часто возникает вопрос о необходимости и безопасности колоноскопии при диагностике тяжелой формы колита. Несмотря на сообщения о том, что осторожная колоноскопия является безопасной 8, мы считаем, что в этой процедуре нет необходимости, и она должна быть исключена. Подготовка кишечника к операции мучительна и потенциально опасна, поскольку может вызвать мегаколон. Степень заболевания можно определить с приемлемой точностью по дистальному объему фекальных масс, видимых на обзорной брюшной рентгенограмме⁴. В случаях тяжелых форм острого язвенного колита, мягкая ректосигмоидоскопия сможет подтвердить диагноз и дать всю необходимую информацию. Если в дистальном отделе толстого кишечника патологии не выявлено, язвенный колит не является правильным диагнозом, и рассмотрение дальнейших терапевтических мероприятий лежит за рамками данной статьи.

Микроскопия и культура фекалий должны быть изучены в ходе начального обследования. Должен быть проведен тест на токсин Clostridium difficile, так как псевдомембранный колит может имитировать тяжелую форму язвенного колита. Следует внимательно изучать историю болезни пациента: недавняя зарубежная поездка, контакты с другими людьми, страдающими от диареи или иммунодепрессии, подразумевают потенциальную возможность инфекционной этиологии колита. Инфекции, которые способны мимикрировать под язвенный колит, включают: Campylobacter, Shigella, Salmonella, Yersinia, Entamoeba histolytica и Escherichiacoli. Зачастую, при ректосигмоидоскопии эти возбудители могут демонстрировать отсутствие негативного воздействия на прямую кишку. Медикаментозные препараты, включающие нестероидные противовоспалительные средства (НСПС), химические вещества, кокаин или амфетамины могут вызвать клинику острого колита⁹.

Таблица 2 Модифицированная оценочная шкала Baron

Ишемический колит следует заподозрить у пациентов с заболеваниями сосудов и васкулитом, включая синдром Бехчета. Вероятно, на ранних стадиях невозможно отличить диффузную болезнь Крона от язвенного колита, но начальная терапия этих заболеваний похожа.

Обзорные рентгенограммы брюшной полости абсолютно необходимы. Они позволяют обнаружить прободения, способствуют анализу стадии заболевания и прогнозированию результатов терапии. Стадия заболевания была определена верно в 80% случаев среди 97 пациентов, в ходе исследования, сравнивающего рентгенограммы с данными колоноскопии, гистологии и операционными препаратами (органами или участками ткани, удалёнными во время операции)¹⁰.

Рентгенограммы брюшины способствуют принятию решения о необходимости колэктомии. Lennard-Jones обнаружил, что 75% пациентов, у которых наблюдаются участки отечной слизистой оболочки, окруженной глубокими язвами или диаметр толстой кишки > 5,5 см, лечение стероидами неэффективно и необходимо хирургическое вмешательство¹¹. Утолщение стенок толстого кишечника является наиболее общим симптомом тяжелой формы язвенного колита.

Рентгенография брюшной полости должна проводиться ежедневно до тех пор, пока пациент не достигнет стадии тяжелой формы колита по любому из признаков ухудшения самочувствия, проявляющимся увеличением частоты пульса, повышением температуры тела или учащением дефекации. Типичные клинические признаки прободения могут быть минимальными из-за применения стероидов в ходе лечения.

При госпитализации и на третий день после, должны быть проведены: полный анализ крови, анализ водно-электролитного баланса и функций печени, а также необходимо оценить симптоматику воспалительного процесса, чтобы определить показания к проведению колэктомии (смотрите выше). Нужно ежедневно контролировать и корректировать водно-электролитный баланс. Почти у каждого пациента с тяжелой формой колита во время интенсивной терапии наблюдается гипокалиемия, если он не получает > 60 mmol калия ежедневно. Это происходит не только из-за потери богатых калием фекальных жидкостей, но и вызвано приемом кортикостероидов. Нефракционированный гепарин должен назначаться для профилактики венозного тромбоза; гемоглобин лучше удерживать на уровне свыше 10 г/дл¹².

Нет смысла продолжать лечение 5-аминосолициловой кислотой (5-ASA) во время острых приступов колита. Нужно избегать применения любых опиатов и антихолинергических средств во избежание развития мегаколона, и следует прекратить применение НСПС. Напротив, хотя голодание и не оказывает влияния на конечный исход болезни, оно рекомендовано, если предполагается хирургическое вмешательство на раннем этапе заболевания¹³.

Роль антибиотиков в лечении тяжелой формы острого колита представляется ясной, но, тем не менее, до сих пор обсуждается.

Рандомизированные контролируемые исследования не показали преимуществ использования метронидазола и ципрофлоксацина в дополнение к стандартной терапии тяжелого язвенного колита^14,15. Хотя не всасываемый в ЖКТ антибиотик рифаксимин, из группы рифамицинов, понизил частоту и объем кровотечений при дефекации, в сравнении с плацебо при невосприимчивом к стероидам язвенном колите, результат клинических испытаний был не убедительный¹⁶. Применение антибиотиков на общих основаниях не может быть рекомендовано. В особых случаях, включая токсический мегаколон и прободение, или в случае прогноза высокой вероятности инфицирования, в случае вновь выявленного колита, использование антибиотиков кажется разумной предосторожностью.

О госпитализации любого пациента с тяжелым язвенным колитом следует уведомить хирурга¹², и привлечь его к процессу принятия решений на всех этапах лечения. При ежедневном приеме циклоспорина или инфликсимаба для лечения тяжелого колита, невосприимчивого к стероидам, хирург-проктолог должен осматривать пациента ежедневно. Такая модификация процесса лечения дает возможность планирования вариантов дальнейших действий, подготовки пациента к возможной колэктомии, при сохранении надежды на эффективность медикаментозной терапии.

Таблица 3 Факторы, определяющие последствия лечения тяжелой формы язвенного колита

Лечение

Кортикостероиды

Внутривенные инъекции кортикостероидов остаются главным оружием в борьбе с тяжелым язвенным колитом. Знаковая статья Truelove, опубликованная в 1955 году, показала снижение уровня смертности с 24% в группе плацебо до 7% в группе, которую лечили с помощью стероидов1. Лечение кортикостероидами не должно откладываться на время ожидания результатов микробиологических исследований в поисках возможных инфекционных причин возникновения болезни. Кортикостероиды обычно назначают в виде гидрокортизона 100 мг четыре раза в день ежедневно или метилпреднизолона 60 мг ежедневно. Более высокие дозы (вплоть до 500 мг - 1 г метилпреднизолона) не являются более эффективными, но уменьшенные дозы менее эффективны¹⁷.

Лечение лучше проводить в течение 5-ти дней, поскольку пролонгация лечения на 7-10 дней не приносит никакого положительного эффекта. Если пациент объективно реагирует на лечение, назначается преднизолон орально по 40 мг ежедневно с постепенным уменьшением дозировки. Важно достигнуть полной ремиссии перед началом уменьшения дозировки стероидов, иначе результатом станет быстрый рецидив заболевания.

Около 60% людей частично восприимчивы к кортикостероидам, и эта цифра остается примечательно стабильной в течение последних 50-ти лет^2,4,18-20. Было высказано мнение о том, что невосприимчивость к стероидам может быть вызвана Т-лимфоцитами. Были попытки сенсибилизировать Т-лимфоциты к стероидам используя базиликсимаб, антитела, которые связывают IL-2 рецепторы, предотвращая связывание лигандов. Эта техника доказала свою перспективность в небольших клинических испытаниях²².

Отсутствие реакции на кортикостероиды можно предвидеть (Таблица 3). Высокий С-реактивный белок, короткая продолжительность болезни и предыдущее использование стероидов предвещают высокий риск неудачной терапии²³.

Lennard-Jones et al. обследовали 189 пациентов с тяжелой формой острого язвенного колита и попытались классифицировать результаты лечения¹¹.

• Применение кортикостероидов более 2-х суток, частота стула в первые 24 часа >9, уровень белка <30 g/l и частота пульса >90 ударов в минуту, говорят о 62% вероятности отсутствия реакции на стероиды.
• Среди пациентов, у которых наблюдалась лихорадка после 24-часового применения кортикостероидов, 80% показали отсутствие реакции на терапию.
• Исследование на группе пациентов с частотой стула >8/день и СРБ >45 mg/l на третий день интенсивной терапии показало в 85% случаев необходимость в проведении колэктомии⁴.

Существуют другие индикаторы для составления медицинских прогнозов, однако важен не столько признак облегчающий прогнозирование, сколько признак ускоряющий принятие решения²⁴. Использование прогнозирующих признаков для принятия решения о применении «спасательной» терапии на основе циклоспорина или инфликсимаба имеет смысл, хотя никогда и не проверялось в клинических исследованиях. Следует отметить, что в исследовании влияния циклоспорина на результат лечения тяжелого колита с применением колэктомии, те пациенты, которым был прописан циклоспорин поздно или коротким курсом, показали наибольшие осложнения²⁵.

Циклоспорин

Циклоспорин это ингибитор кальцийнейрина полученный из штаммов плесневых грибков Tolypocladium inflatum. Связывая кальцийнейрин, циклоспорин препятствует серии реакций, необходимых для активации и пролиферации Т-лимфоцитов.

Циклоспорин используется для предупреждения хирургического вмешательства в случаях неэффективности внутривенных инъекций кортикостероидов. Публикация Lichtiger в 1994 г. продемонстрировала способность внутривенных инъекций циклоспорина по 4 мг/кг избегать необходимости проведения экстренной колэктомии²⁷. У девяти из одиннадцати пациентов, не показавших положительной реакции на стероиды, отмечено объективное улучшение состояния при использовании циклоспорина. При этом все девятеро не показали улучшений при использовании плацебо. Исследование было раскритиковано за малое количество наблюдений, но набор пациентов в группу исследования был остановлен, когда положительный эффект циклоспорина был подтвержден комитетом по безопасности. Последующие исследования обнаружили положительный эффект на внутривенные инъекции циклоспорина на уровне 70-80%28. Van Assche и др. обнаружил похожие результаты при 2 мг/кг внутривенно, со средним временем реакции в 4 дня и потенциально меньшей интоксикацией, чем при 4 мг/кг циклоспорина²⁹.

Циклоспорин также использовался в качестве внутривенной монотерапии (4 мг/кг) для пациентов с тяжелым язвенным колитом, с эффектом, схожим по результатам с использованием метилпреднизолона 40 мг внутривенно (10 из 15 пациентов показали положительную реакцию на циклоспорин по сравнению с соотношением 8/15 в стероидной группе)³⁰.

Хотя циклоспорин оказался первым препаратом, продемонстрировавшим эффект после отказа от стероидов, во многих медицинских центрах было оказано значительное сопротивление его применению31. Быстрый эффект и низкая токсичность внутривенных инъекций по 2 мг/кг/ежедневно должны увеличить роль циклоспорина в терапии, несмотря на появление инфликсимаба. Лучше всего начинать использование циклоспорина на третий день, когда выяснится неэффективность стероидов, с переходом на оральный циклоспорин 5 мг/кг при появлении положительного эффекта.

Применение орального циклоспорина обычно продолжается в течение 3-х месяцев, а также добавляются азатиоприн или меркаптопурин (6-МР) для сохранения темпов ремиссии, когда доза стероидов снижается от 20 мг/день. Это ограничивает длительность комбинированной иммуносупрессии и потенциальной токсичности. Для пациентов с уровнем сывороточного холестерина <3 mmol/l или сывороточного магния <0,5 mmol/l, оральная микрокапсулированная эмульсия циклоспорина (5 мг/кг) является безопасной альтернативой. Химическая формула оральной микрокапсулированной эмульсии хороша настолько, что, по крайней мере, может превзойти результаты применения внутривенных препаратов^28,32.

Циклоспорин не повышает риска возникновения предоперационных осложнений у пациентов, которые будут затем направлены на колэктомию. Данные долгосрочных исследований реакции на циклоспорин говорят, что за 7 лет 58% пациентов, принимавших циклоспорин, подверглись колэктомии²⁸.

Инфликсимаб

Инфликсимаб ― это моноклональное антитело, которое связывается с альфа-фактором некроза опухоли (ФНОа, TNFa) для стимуляции апоптоза активированных лимфоцитов. Препарат широко применяется при лечении болезни Крона. Повышенные концентрации TNFa в слизистой и фекалиях пациентов с язвенным колитом сделали этот препарат одним из средств лечения данной патологии. Три небольших неконтролируемых исследования подтвердили положительный эффект от применения инфликсимаба при лечении тяжелого язвенного колита^34-36.

В одном из этих исследований восемь из одиннадцати пациентов избежали экстренной колэктомии. Исследование Jarnerot рандомизировало 45 пациентов со стероидрезистентным язвенным колитом³⁷. Лечение проводили с помощью стероидов и единственной 5 мг/кг дозы инфликсимаба (группа исследования) и стероидами + плацебо (группа плацебо). После 90 дней, 14 из 21 пациента (66%) в группе плацебо подверглись колэктомии, в то время как только 7 из 24 (29%) в группе исследования нуждались в хирургической помощи (Р = 0,017). В анализе подгрупп не было статистически значимой разницы между процентом колэктомии среди пациентов с тяжелым колитом, что подтверждается данными по молниеносной форме колита в 69% в группе плацебо и 47% в группе, принимающей инфликсимаб.

Однако, что касается пациентов с менее тяжелой формой колита, эффективность от использования инфликсимаба была значительной. Эти данные согласуются с недавно опубликованными результатами исследования «Active Ulcerative Colitis Trials», которые предполагают, что язвенный колит средней тяжести у амбулаторных больных, устойчивый к аминосалицилатам, стероидам и тиопуринам, реагирует на инфликсимаб. Но до сих пор недостаточно свидетельств, которые подтвердили бы его эффективность в случаях тяжелого стероидрезистентного язвенного колита³⁸. Тем не менее, кажется весьма вероятным, что инфликсимаб еще покажет себя в качестве терапевтической опции при лечении этих форм колита. Хорошее знание гастроэнтерологами свойств инфликсимаба сыграет свою роль, но необходимо получить больше доказательств выгод использования и безопасности препарата путем проведения контролируемых клинических испытаний. Пациенты с тяжелым колитом, принявшие участие в шведском исследовании³⁷ представляют собой группу, значительно отличающуюся от групп амбулаторных пациентов, принимавших участие в исследовании «Active Ulcerative Colitis Trials».

Текущая клиническая загадка состоит в том, стоит ли использовать инфликсимаб или циклоспорин в спасательной терапии, если внутривенные инъекции стероидов демонстрируют признаки неэффективности, или пытаться использовать один препарат, когда не справляется другой. Оба из них характеризуются быстрым действием на организм. Не смотря на то, что, возможно, циклоспорин работает быстрее, среднее время ответной реакции организма на циклоспорин и инфликсимаб не публиковалось в форме, которая способствовала бы сравнению препаратов друг с другом. Данные по безопасности краткосрочного использования препаратов отдают предпочтение инфликсимабу, так как он не вызывает пароксизмов или гипертензии, хотя вопрос не получил однозначной оценки по поводу безопасности долгосрочного использования обоих препаратов. Все сводится к периоду полураспада³⁹.

Настоящее преимущество циклоспорина в том, что он имеет более короткий период полураспада, нежели инфликсимаб. Это означает, что если циклоспорин не эффективен, выведение его из системы кровообращения это только вопрос нескольких часов (t1/2 = 8 ч), в то время как инфликсимаб (t1/2 = 9 дней) будет циркулировать неделями. Это может иметь значение, если проведена колэктомия, поскольку именно септические осложнения являются главной причиной послеоперационных осложнений и смертности. Хотя в реестре TREAT (база данных по использованию инфликсимаба и осложнениям болезни Крона) не отражено возрастание количества пред- и постоперационных инфекций, группа пациентов с тяжелым язвенным колитом значительно отличается от остальных больных, поэтому, никогда не следует игнорировать подобную возможность.

Нет данных по эффективности инфликсимаба при лечении циклоспорин-резистентного колита, но следует с огромной осторожностью относиться к использованию обоих препаратов одновременно на пациентах с тяжелым колитом. Комбинация блокировки фактора некроза опухоли и подавления Т-лимфоцитов это мощная иммуномодуляция, которая повышает вероятность сепсиса. Если один из препаратов оказывается неэффективным, это является показанием для проведения колэктомии.

Визилизумаб

Визилизумаб (Nuvion®) это иммуноглобулин G2 (IgG2) гуманизированное моноклональное антитело к CD3+ цепям человеческих Т-лимфоцитов. Приводит к быстрому выводу Т-лимфоцитов из кровообращения, с восстановлением через 3-5 дней. Только активированные Т-лимфоциты подвержены воздействию препарата, без апоптоза остальных Т-лимфоцитов. Применяется в виде двух отдельных болюсов, с промежутком в 24 часа между приемами. Препарат был протестирован в двух независимых исследованиях по определению дозировки. Была обнаружена ответная реакция (в соответствие с модифицированной шкалой Truelove & Witts) на внутривенные инъекции препарата пациентам со стероидрезистентным язвенным колитом в 80% случаев, и в 30% случаев отмечена ремиссия⁴⁰.

При назначении наблюдается предсказуемый синдром высвобождения цитокинов с лихорадкой, дрожью, миалгией и доминирующими головными болями, что зависит от дозировки. Минимальная эффективная доза не была определена, но доза 5 мг/кг также эффективна, как и доза 10 мг/кг. Дозы в 15 мг/кг вызвали серьезные побочные эффекты и превышают максимально допустимую дозировку. Несмотря на элиминацию Т-лимфоцитов, не было задокументировано возрастание числа оппортунистических инфекций или лимфопролиферативных заболеваний. Более половины пациентов показывали устойчивую ответную реакцию на препарат более 6 месяцев (180 дней). Время ответной реакции было увеличенным для тех, кого лечили с помощью 6-МР или азатиоприна после терапии на основе визилизумаба.

Испытывалось применение визилизумаба в пониженной дозировке для того, чтобы определить возможность сохранения клинической эффективности препарата при уменьшении побочных эффектов, связанных с цитокинами. Сможет ли визилизумаб изменить характер протекания болезни и понизить долгосрочные показатели по колэктомии до сих пор не известно.

Такролимус

Такролимус ― это ингибитор кальцийнейрина, действующий по механизму, схожему с механизмом действия циклоспорина. Не проводилось рандомизированных исследований пациентов с язвенным колитом. Серии случаев из медицинской практики показали обобщенно схожие результаты с результатами исследований циклоспорина после внутривенного (0,01-0,02 мг/кг) и орального (0,1-0,2 мг/кг) применения. В начальных сериях 18 из 32 пациентов показали ответную реакцию на препарат, 34% нуждались в колэктомии через 16 месяцев 41. К сожалению, препарат обладает множеством рисков и побочных эффектов, присущими и циклоспорину, поэтому трудно увидеть терапевтическое преимущество данного препарата (Таблица 4).

Таблица 4 Исследование серии случаев применения такролимуса при лечении стероидрезистентного колита, по сравнению с исследованием серии случаев терапии на основе циклоспорина с теми же пациентами

Лейкоцитоферез

Это процедура, при которой белые кровяные тельца избирательно изымаются из кровообращения посредством экстракорпорального контура. Пионерами данной отрасли стали японские специалисты. Результаты единственного рандомизированного исследования были обнародованы в этом году. В нем сравнивался эффект применения лейкоцитофереза с эффектом от внутривенных инъекций стероидов при тяжелом колите. Определения тяжелого колита и ремиссии частично совпали с тем, что принято называть умеренной и легкой степенью заболевания, соответственно.

Исследование рандомизировало 66 пациентов с «тяжелым» колитом (индекс активности колита (САI) 10-18; n=33) для лечения процедурой лейкоцитофереза при помощи Adacolumn® два раза в неделю в течение 3-х недель, затем раз в неделю в течение 10-ти недель, или для лечения с помощью внутривенных инъекций преднизолона (40-60 мг/день в течение 5-10 дней; n=33)44. Процент «ремиссии» (CAI <4) через 2 недели составил 9 и 21% соответственно, однако на двенадцатой неделе соотношение было 76 и 39%. Ремиссия не была безстероидной. К сожалению, исследования до сегодняшнего дня не были стандартизированы, показывали изменяющиеся цифры, опирались на несостоятельные определения, не были слепыми и очень редко рандомизировались. В настоящий момент единственная роль этого вида терапии в лечении тяжелого язвенного колита ― быть частью клинических испытаний.

Хирургия

Хирургическое вмешательство, по-прежнему, определяющая процедура при лечении язвенного колита. Важен правильный выбор времени для его проведения. Решение о хирургическом вмешательстве ― это трехсторонний договор между пациентом, хирургом и терапевтом. Ежедневные осмотры пациента опытной командой хирургов-проктологов, при участии гастроэнтеролога, ускоряют процесс принятия решения. Пациент должен быть полностью информирован о состоянии и расположении стомы. Таким образом, пациент подготавливается, устраняется недопонимание и, даже если в том нет особой необходимости, все равно, накапливаются знания. Тесное общение со специалистом по стомийной помощи необходимо для продолжения обучения пациента, поддержке и послеоперационной реабилитации.

Наиболее частые вмешательства, это промежуточная брюшная колэктомия и илеостомия, с последующей (спустя 3 месяца, когда пациент уже прекратил употреблять стероиды и начал нормально питаться) проктэктомией и наложением резервуарно-анального анастомоза.

Начальную промежуточную колэктомию возможно проводить с помощью лапароскопии. Это заметно улучшает косметический результат и обеспечивает быстрейшее восстановление, но все зависит от своевременности принятого решения, опыта хирурга-проктолога, выполняющего лапароскопию и достаточного времени на проведение операции. Если ход событий был правильно спрогнозирован терапевтом, подход с использованием лапароскопии вполне удовлетворит пациента; остается увидеть ― позволит ли этот подход уменьшить риск возникновения стаек и кишечной непроходимости, являющихся основными осложнениями при стандартной экстренной колэктомии.

Прободение кишечной стенки происходит крайне редко при соответствующей упреждающей медицинской и хирургической тактике. В Оксфорде, где проходят лечение около 50-ти пациентов с тяжелым колитом в год, за последние 15 лет было зафиксировано только одно прободение. Если это случается, смертность составляет 30%.

Неуправляемое кровотечение также встречается исключительно редко. Токсический мегаколон находится в конце спектра тяжелого язвенного колита и не является самостоятельным состоянием. При лечении тяжелого колита он встречается все реже и реже. Диагноз «мегаколон» устанавливают, если на обзорной рентгенограмме органов брюшной полости диаметр толстой кишки превышает 5,5 см. При отсутствии других осложнений пациента следует наблюдать в течение 24 часов¹². Если диаметр толстой кишки не уменьшится или, наоборот, увеличится при постоянной повышенной температуре или тахикардии после 24 часов интенсивной терапии, рекомендуется прибегнуть к экстренным хирургическим мерам.

Хирургия это не «исцеление», в том смысле, когда кишечник пациента возвращается к нормальному состоянию. Хотя, она на самом деле улучшает качество жизни, обеспечивает уверенность и контроль над ситуацией в >90% случаев, позволяет пациенту прекратить применение иммуномодуляторов и предотвращает долгосрочный риск рака. Хорошее самочувствие пациента на следующий день после экстренной колэктомии при тяжелом колите зачастую изумляет. Осложнения, такие как непроходимость тонкого кишечника, стриктура анастомоза и внутритазовые абсцессы могут наблюдаться у 50% пациентов^46,47.

Заключение

Так как доказательные исследования спасательной терапии при тяжелом язвенном колите, невосприимчивом к стероидам, никогда не проводились, ― выбор оптимального режима лечения неясен. Сложность сравнения эффективности применения различных лекарственных препаратов возникает из-за вариации индикаторов тяжести заболевания. Это хорошо иллюстрирует исследование инфликсимаба в качестве препарата для спасательной терапии37, в котором два индикатора дали несопоставимые результаты. Необходимы соответствующим образом организованные, рандомизированные контролируемые исследования.

Сегодняшние данные поддерживают изначальную модель лечения с внутривенными инъекциями стероидов и необходимостью объективной оценки вероятности проведения колэктомии на третий день. Циклоспорин 2 мг/кг внутривенно или 5 мг/кг орально до сих пор занимает первые позиции в качестве спасательной терапии, из-за короткого периода полураспада и доказанной краткосрочной эффективности в 70% случаев невосприимчивости к стероидам. Инфликсимаб может стать препаратом выбора у пациентов с колитом неопределенной этиологии или колитом в менее тяжелой степени с низкой вероятностью экстренной колэктомии. Эффективное использование препарата ограничено спектром пациентов с менее тяжелыми формами колитов, а так же тем фактом, что период иммуномодуляции после применения препарата достаточно долгий, что нежелательно для экстренной колэктомии.

Если инфликсимаб используется первым и не вызывает положительных эффектов, добавление циклоспорина будет означать, что теперь в крови пациента присутствует два иммунодепрессанта; лучше избегать появления такой комбинации. Интенсивное лечение и быстрое принятие объективных решений опытной многопрофильной медицинской бригадой, вовремя проведенная колэктомия ― вот ключи удержания смертности на уровне <1%.

Литература

1. Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955;ii:1041–8.
2. Rice-Oxley J.M., Truelove S.C. Ulcerative colitis: course and prognosis. Lancet 1950; i: 663–6.
3. Stenner J.M.C., White P., Gould S.R. Audit of the management of severe ulcerative colitis in a DGH. Gut 2001; 48:A87.
4. Travis S.P.L., Farrant J.M., Ricketts C. et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996; 38:905–10.
5. Cima R.R., Pemberton J.H. Surgical management of ulcerative colitis. In: Sartor RB, Sandborn WJ (eds). Kirsner’s Inflammatory Bowel Diseases, 6th edn. London: Saunders, 2004, 603–13.