Диета и риск возникновения пищевода Барретта

Материалы и методы

Популяция исследования

Мы провели исследование методом случай-контроль в популяции Северная Каролина, население которой составляет около 3,3 миллиона человек^21,22. Пригодными к изучению считались пациенты в возрасте от 18 до 79, которые в течение последних 2-х лет находились под постоянным медицинским контролем. Датой индексации пациентов группы исследования считалась дата постановки диагноза «пищевод Барретта». Датой индексации регулирования считалась середина 2-3 месячного промежутка между отборами пациентов в этой группе. Группы исследования и контроля сравнивали и по полу, возрасту в момент индексации, и по географическому региону.

Определение группы исследования

Группу исследования составили пациенты с вновь выявленным пищеводом Барретта, в промежуток с октября 2002 г. по сентябрь 2005 г. Сертифицированный гастроэнтеролог анализировал данные биопсии и результаты эндоскопии. Субъекты зачислялись в группу исследования, если эндоскопически четко определялись участки цилиндрического эпителия, и биопсия подтверждала наличие метаплазированного цилиндрического эпителия23.

Из группы исследования исключили пациентов с ранее установленным диагнозом пищевода Барретта и с гистологически выявленной цилиндрической метаплазией без признаков желудочного или кишечного типа.

Регулирование популяции

Группы регулирования формировали по методу случайного отбора среди членов популяции без установленного диагноза пищевода Барретта.

Группа сравнения ГЕРБ

Когорту пациентов для группы сравнения ГЕРБ отбирали по методу случайного отбора среди лиц со следующими характеристиками в момент индексации:

• диагноз ГЕРБ (Международная классификация заболеваний, 530.11);
• прием в течение (не менее) 90 дней антагонистов Н2-рецепторов или ингибитора протонового насоса;
• отсутствие диагноза пищевода Барретта и эзофагогастродуоденоскопия незадолго до даты индексации, которая не подтвердила цилиндрическую метаплазию клеток стенки пищевода.

Оценка воздействия

Диету оценивали с помощью опросника питания по 110 позициям, касательно потребления различных продуктов питания в течение года до постановки диагноза пищевода Барретта^24-27. В опроснике четко прослеживается связь между данными о диетическом питании, различными подгруппами популяции и оценке предшествующих предпочтений в питании (10-15 лет назад)²⁸. При этом мы приводили сравнение количества липидов и антиоксидантов в сыворотке^29,30. Из исследования мы исключили субъектов, у которых отсутствовало более 20 позиций питания или общее количество потребления калорий сильно выходило за рамки кривой стандартного распределения (например, >6000 ккал/день или <400 ккал/день).

Субъекты, которые были включены в анализ

В первоначальном исследовании было проанализировано 320 случаев пищевода Барретта, 316 случаев контроля ГЕРБ и 317 случаев контроля популяции. Из них 296 случаев пищевода Барретта, 308 случаев контроля ГЕРБ и 309 случаев контроля популяции были включены в анализ, после исключения пациентов, которые не заполнили анкету о частоте питания (n=28) или чьи ответы в анкете были нестандартными, как было указано ранее (>20 пунктов пропущено, n=5; общее потребление калорий >6000 ккал/день, n=3; общее потребление калорий >400 ккал/день, n=4). Из всей группы потенциально пригодных выбранных пациентов количество опрошенных составило всего лишь 43%. Причины не участия в группе были различными: отказ от участия (33%), невозможность связаться по телефону (18%), серьезные умственные и физические нарушения (5%) (эти субъекты были изначально исключены).

Статический анализ

Для определения и трактовки основных режимов питания мы использовали анализ основных компонентов в программе Proc Factor (статистическая программа SAS; SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Анализ основных компонентов – это технология сокращения объема данных, которая позволяет уменьшить количество переменных, создавая модели, в которых учитывается изменение каждого пищевого элемента. Чтобы определить, какую модель или фактор сохранить, мы использовали комбинацию: 1) правила Кайзера–Гуттмана (сохранение компонентов с собственным значением >1); 2) тест Кеттела; 3) критерий интерпретируемости, который помогает трактовать значение сохраненных моделей и проверить, имеет ли смысл интерпретация с учетом текущих знаний 31-33. Факторные нагрузки, которые свидетельствуют о влиянии каждого пищевого продукта на режим питания, рассчитывались с помощью ортогонального поворота, в процессе которого определяются модели, не связанные друг с другом, из которых формируется упрощенная структура³¹.

По мере определения основных режимов питания каждый субъект получал оценку по каждому из них. Баллы, которые также определялись в программе Proc Factor, представляли собой взвешенную сумму потребления продуктов, при этом вес был равен факторной нагрузке. Субъекты с более высокой оценкой режима питания имели большую склонность придерживаться данного режима питания по сравнению с субъектами с более низкой оценкой. Баллы классифицировали по квартилям, с помощью распределения регулирования популяции.

Связь между режимом питания и пищеводом Барретта мы проанализировали с помощью стандартных аналитических методов для оценки исследований проведенных методом случай-контроль и нестандартных логистических регрессий^34,35.

Мы провели оценку следующих дополнительных переменных как потенциальных неизвестных факторов, которые могут значительно повлиять на результат исследования: этничность (белый – не белый), курение (курящий – некурящий), индекс массы тела (вес (кг) /рост (м)2), употребление алкоголя в последнее время (количество выпитого/неделю), применение аспирина и нестероидных противовоспалительных средств, индекс сопутствующих заболеваний и применение фармацевтических средств)^36,37. А также учитывали ежедневное потребление калорий. Статистическая программа SAS использовалась для всех анализов, при этом все испытания статистической значимости были двухсторонними. Сбор данных и анализы были одобрены комиссией института.

Результаты

Основные характеристики

Основные характеристики субъектов исследования представлены в таблице 1. Демографические характеристики были равномерно распределены во всех группах, но при этом наблюдалась тенденция несколько большей пропорции людей, которые когда-либо курили, по сравнению с другими группами. Среднее количество потребляемой энергии и общих жиров было соотносимым в трех группах, хотя в группах регулирования популяции наблюдался более высокий процент потребления фруктов и овощей.

Режимы питания

У восьми факторов собственное значение составило >1. Исходя из графика Кеттела и критерия интерпретируемости, из этих восьми факторов мы определили два основных режима питания. В таблице 2 перечислены матрицы факторной нагрузки для этих факторов. Для упрощения в таблице были приведены только режимы с оценкой больше 0,35 или меньше -0,35..

Первый фактор был сильно нагружен мясной продукцией, фаст-фудом (например, картофелем фри, пиццей, гамбургерами и т.п.), безалкогольными газированными напитками и пивом.

Таблица 1 Характеристики групп субъектов в модели популяции случай-контроль, исследованной на предмет зависимости режима питания и пищевода Барретта, Северная Калифорния, 2002-2005

t – значения средние (стандартное отклонение)

Отмечено незначительное потребление каш, фруктов и воды. Мы назвали этот фактор «западным» режимом питания (балл оценки режима питания: от -1,3 до 3,2).

Второй фактор был сильно нагружен фруктами и овощами, нежареной рыбой, с низким потреблением мяса, соленых закусок, жареной пищи и безалкогольных газированных напитков; мы назвали этот фактор «здоровым» режимом питания (балл оценки режима питания: от -1,5 до 5,9). Первый фактор составил 6,7% общих изменений данных, а второй фактор – 6,0% общих изменений.

Западный режим питания и пищевод Барретта. Группа пищевода Барретта, в отличие от группы регулирования популяции, была больше склонна придерживаться западного режима питания, богатого на мясо и фаст-фудов, хотя во всех категориях квартилей не наблюдалась зависимость от количества (Таблица 3). Когда группы пищевода Барретта сравнивали с группами регулирования популяции, в третьем квартиле режима питания большая часть относилась к группе пищевода Баррета по сравнению с нижним квартилем соблюдающих данный режим питания (отношение шансов (OR)=2,30, интервал уверенности 95%( CI): (1,26, 4,21; третий и первый квартиль) (Таблица 3).

Но связь между четвертым и первым квартилем была слабее и менее значительной, что говорит об отсутствии связи доза-эффект. Что касается группы сравнения, то связи в них были слабее и менее значимые (Таблица 4). Это заключение говорит о том, что режим питания не является фактором риска для пищевода Барретта среди пациентов с ГЕРБ.

Здоровый режим питания и пищевод Барретта. В случаях пищевода Барретта люди реже придерживались здорового режима питания (фрукты, овощи и нежареная рыба), по сравнению с группами регулирования популяции. Фактор риска пищевода Барретта у людей, которые больше придерживались данного режима питания, был на 65% ниже, чем у людей в нижнем квартиле (OR =0,35, 95% CI: 0,20; 0,64; четвертый и первый квартиль), при этом риск уменьшался с каждым квартилем (Таблица 3).

Подобные соотношения наблюдались при сравнении случаев пищевода Барретта и групп регулирования ГЕРБ (Таблица 4). Здоровый режим питания был обратно пропорционален риску пищевода Баррета (OR =0,56, 95% CI: 0,32; 0,96; четвертый и первый квартиль), со значительной статистической зависимостью данной тенденции в квартилях (р=0,04). Эти данные говорят о том, что и среди пациентов с ГЕРБ здоровый режим питания обратно пропорционален риску возникновения пищевода Барретта.

Дополнительные анализы

Анализы смешения и взаимодействия. Мы не обнаружили каких-либо доказательств изменения соотношений в группах за счет курения, индекса массы тела, употребления алкоголя, аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов. Долгосрочный прием витаминов (более 2 лет), также, никак не влиял на полученные соотношения. Мы также проанализировали, существует ли взаимодействие следующих факторов: режим питания, пищевые добавки, содержащие витамин С, вес пациента и симптомы ГЕРБ. Ни одна из переменных не имела значительного статистического влияния.

Анализ симптомов ГЕРБ. ГЕРБ связан с пищеводом Барретта, поэтому возможно найти взаимосвязь между режимами питания и пищеводом Барретта, определив режим питания, вызывающий ГЕРБ. Однако статистический анализ модели показал, что данная связь относительно не зависит от симптомов ГЕРБ. Например, оценка риска здорового режима питания в модели, содержащей ГЕРБ (OR =0,39; 95% CI: 0,21; 0,77; четвертый и первый квартиль; сравнение инцидентов и популяции) была аналогична модели без переменной ГЕРБ (OR =0,35; 95% CI: 0,20; 0,64).

Таблица 2 Матрица факторной нагрузки* для основных диет, определенная с помощью опросника регулярности питания, популяция случай-контроль, Северная Калифорния, 2002-2005 гг.

* Факторная нагрузка означает влияние каждого продукта питания на диету в целом

t – см. раздел «Результаты для определения режимов питания»

Стратификация по длине пищевода Барретта. Чтобы оценить влияние режима питания на длину пищевода Барретта, мы разделили результаты на короткие (>3 см) и длинные (>3 см). При сравнении случаев и регулирования популяции связь была сильнее у длинных сегментов пищевода Барретта (>3 см) (OR =0,18; 95% СІ: 0,08; 0,40; четвертый и первый квартиль) и слабее у коротких сегментов (OR =0,53; 95% CI: 0,23; 1,22). Четкая связь в западном режиме питания не прослеживалась (данные не приводятся).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное оценке диеты на риск возникновения пищевода Барретта. У лиц, придерживающихся диеты с преобладанием фруктов, овощей и нежареной рыбой, риск пищевода Барретта был ниже при сравнении с группой регулирования популяции или группой сравнения контроля ГЕРБ. Обратная зависимость была самой выраженной между здоровым режимом питания и длинным сегментом пищевода Баррета. И наоборот, люди, придерживающиеся западного режима питания (фаст-фуд и мясо) были подвержены более высокому риску развития пищевода Барретта, по сравнению со случаями в контрольной группе популяции, но никакая зависимость не выявлена при сравнении с группой ГЕРБ.

Полученные результаты подтверждают гипотезу о возможной обратной связи между приемом антиоксидантов, фруктов и овощей и риском возникновения аденокарциномы пищевода^9,10,15. Отдельные нутриенты могут заменять определенные пищевые предпочтения. Например, прием антиоксидантов, который часто упоминается как фактор, предупреждающий возникновение рака, может заменить диету из фруктов и овощей, в которых содержится много химических элементов и полезных веществ. Предварительный анализ в нашей группе показал, что риск возникновения пищевода Барретта у пациентов, получавших антиоксиданты из пищи, обратно пропорционален, в отличие от риска развития этой патологии у лиц, получавших антиоксиданты из пищевых добавок (данные не приводятся). Эта гипотеза была также озвучено в исследовании антиоксидантов и риска появления аденокарциномы пищевода³⁸.

Хотя наше исследование предполагало, что симптомы ГЕРБ не влияли на связь между режимом питания и риском возникновения пищевода Барретта, мы не можем исключить вероятность того, что ГЕРБ может выступать посредником в связи между диетой и возникновением пищевода Барретта. Пациенты с ГЕРБ во многом сходны с пациентами с пищеводом Барретта, что еще больше усложняет разделение отдельных факторов риска между группами. Более того, существует нечеткая связь между симптомами ГЕРБ и рефлюксным повреждением, вызываемым ГЕРБ, а также недостаток рефлюксных симптомов у лиц с установленным пищеводом Барретта или аденокарциномой пищевода^39-43. И, наконец, и в случаях пищевода Барретта, и в группах регулирования ГЕРБ наблюдались симптомы, которые приводили к проведению эндоскопических диагностических и лечебных процедур. Субъекты, которые проходили эндоскопию, во многом отличались от тех, кто ее не проходил, в частности по диете.

У настоящего исследования есть масса сильных сторон. Во-первых, это первое исследование по изучению эффекта общих диет на риск возникновения пищевода Барретта, метапластического предвестника аденокарциномы пищевода. Наши предварительные исследования диет, как факторов риска аденокарциномы пищевода были связаны с ранними изменениями в канцерогенезе. При изучении онкологических пациентов должны учитываться поведенческие/биологические параметры, например, вес и диета, рекомендованная после установки диагноза или противоопухолевой терапии.

Таблица 3 Откорректированная оценка риска режимов питания: случаи пищевода Барретта и регулирования популяции в исследовании по методу контроль-случай, Северная Каролина, 2002-2005

* – см. раздел «Результаты для определения режимов питания»

t – модель была откорректирована по возрасту, полу, расе (белая / не белая) и т.п.

Таблица 4 Откорректированная оценка риска диет: случаи пищевода Барретта и ГЕРБ в популяции исследования по методу контроль-случай, Северная Каролина, 2002-2005

Рассматривая пациентов с вновь установленным диагнозом пищевода Барретта и определяя всех пациентов с этим диагнозом в рамках одной популяции, мы, с меньшей вероятностью погрешности, смогли оценить влияние диеты на канцерогенное развитие,

Во-вторых, субъектов исследования выбирали из разнообразной широкой популяции, которая вполне отражала демографию данного региона; поэтому результаты можно обобщить до более крупных популяций, В-третьих, наличие двух групп сравнения дало нам возможность оценить эффект диеты в общей популяции, а также определить, является ли режим питания фактором риска пищевода Барретта для пациентов с ГЕРБ, Но в данном анализе присутствовали некоторые потенциальные ограничения, Исследование по методу случай-контроль не может точно определить причину и эффект³⁵.

Кроме того, сравнительные исследования подвержены воздействию других неизмеренных переменных. Несмотря на то, что статистические анализы моделей, в которых оценивалось влияние неизвестных факторов, имели доказательства их незначительного воздействия, мы не можем исключить вероятность воздействия этих факторов на конечный результат. Кроме того, потенциальная случайная погрешность измерения в данных о питании из опросника о диете часто является большой проблемой в эпидемиологии питания. И, наконец, наличие нереспондентов может также привести к подобному отклонению.

В заключение, используя технологию основного компонентного анализа в общественной популяции, мы установили, что два режима питания могут повлиять на риск возникновения пищевода Барретта. Частота пациентов, придерживаюшихся диеты (богатой фруктами, овощами и рыбой), была обратно пропорционально частоте возникновения пищевода Барретта, в то время как западный режим питания способствовал развитию патологии.

В процессе анализа были получены результаты, которые доказали, что употребление антиоксидантов в качестве пищевых добавок само по себе не связано с риском возникновения пищевода Барретта. В последующих исследованиях будет изучена роль ГЕРБ в этиологии пищевода Барретта в аспекте различных диет среди пациентов большой популяции.

Литература

1. Cameron AJ, Lomboy CT, 1. Pera M, et al. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction and Barrett’s esophagus. Gastroenterology 1995;109:1541
2. Pera M, Cameron AJ, Trastek VF, et al. Increasing incidence of adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction. Gastroenterology 1993;104: 510–13.
3. Reid BJ, Barrett MT, Galipeau PC, et al. Barrett’s esophagus: ordering the events that lead to cancer. Eur J Cancer Prev 1996; 5(suppl 2):57–65.
4. Blot WJ, Devesa SS, Fraumeni JF Jr. Continuing climb in rates of esophageal adenocarcinoma: an update. (Letter). JAMA 1993; 270:1320.
5. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, et al. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAM1991; 265:1287–9.
6. Blot WJ, McLaughlin JK. The changing epidemiology of esophageal cancer. Semin Oncol 1999;26:2–8.
7. Kubo A, Corley DA. Marked multi-ethnic variation of esophageal and gastric cardia carcinomas within the United States. Am J Gastroenterol 2004;99:582–8.
8. Kubo A, Corley DA. Marked regional variation in adenocarcinomas of the esophagus and the gastric cardia in the United States. Cancer 2002;95:2096–102.
9. Kubo A, Corley DA. Meta-analysis of antioxidant intake and the risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 2007;102:2323–30.
10. Brown LM, Swanson CA, Gridley G, et al. Adenocarcinoma of the esophagus: role of obesity and diet. J Natl Cancer Inst 1995;87:104–9.
11. Cheng KK, Sharp L, McKinney PA, et al. A case-control study of oesophageal adenocarcinoma in women: a preventable disease. Br J Cancer 2000;83:127–32.
12. Gonzalez CA, Pera G, Agudo A, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of stomach and oesophagus adenocarcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-EURGAST). Int J Cancer 2006;118: 2559–66.
13. Mayne ST, Navarro SA. Diet, obesity and reflux in the etiology of adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia in humans. J Nutr 2002;132(suppl):3467S–70S.
14. Terry P, Lagergren J, Hansen H, et al. Fruit and vegetable consumption in the prevention of oesophageal and cardia cancers. Eur J Cancer Prev 2001;10:365–9.
15. Tzonou A, Lipworth L, Garidou A, et al. Diet and risk of esophageal cancer by histologic type in a low-risk population. Int J Cancer 1996;68:300–4.
16. Kabat GC, Ng SK, Wynder EL. Tobacco, alcohol intake, and diet in relation to adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Cancer Causes Control 1993;4:123–32.
17. Zhang ZF, Kurtz RC, Yu GP, et al. Adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia: the role of diet. Nutr Cancer 1997;27:298–309.
18. Clarkson PM, Thompson HS. Antioxidants: what role do they play in physical activity and health? Am J Clin Nutr 2000; 72(suppl):637S–46S.
19. National Research Council CoDaH. Diet and health. Implications for reducing chronic disease risk. Washington, DC: National Academy Press, 1989.
20. Anderson LA, Watson RG, Murphy SJ, et al. Risk factors for Barrett’s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: results from the FINBAR study. World J Gastroenterol 2007; 13:1585–94.
21. Hiatt RA, Friedman GD. The frequency of kidney and urinary tract diseases in a defined population. Kidney Int 1982;22: 63–8.
22. Krieger N. Overcoming the absence of socioeconomic data in medical records: validation and application of a census-based methodology. Am J Public Health 1992;82:703–10.
23. Block G, Hartman AM. Issues in reproducibility and validity of dietary studies. Am J Clin Nutr 1989;50:1133–8; discussion1231–5.
24. Block G, Hartman AM, Dresser CM, et al. A data-based approach to diet questionnaire design and testing. Am J Epidemiol 1986;124:453–69.
25. Block G, Thompson FE, Hartman AM, et al. Comparison of two dietary questionnaires validated against multiple dietary records collected during a 1-year period. J Am Diet Assoc 1992;92:686–93.
26. Block G, Woods M, Potosky A, et al. Validation of a selfadministered diet history questionnaire using multiple diet records. J Clin Epidemiol 1990;43:1327–35.
27. Sobell J, Block G, Koslowe P, et al. Validation of a retrospective questionnaire assessing diet 10–15 years ago. Am J Epidemiol 1989;130: 173–87.
28. Block G, Norkus E, Hudes M, et al. Which plasma antioxidants are most related to fruit and vegetable consumption? Am J Epidemiol 2001;154:1113–18.
29. Coates RJ, Eley JW, Block G, et al. An evaluation of a food frequency questionnaire for assessing dietary intake of specific carotenoids and vitamin E among low-income black women.
30. Am J Epidemiol 1991;134:658–71.
31. Hatcher L. A step-by-step approach to using SAS for factor analysis and structural equation modeling. Cary, NC: SAS Publishing, SAS Institute, Inc, 1994.
32. SAS/STAT user’s guide, version 8. Cary, NC: SAS Publishing, SAS Institute, Inc, 1999.
33. Kleinbaum D, Kupper L, Muller K. Variable reduction and factor analysis. Applied regression analysis and other multivariable methods. Boston, MA: PWS-KENT Publishing Company, 1988.
34. Kleinbaum D, Kupper L, Morgenstern H. Epidemiologic research: principles and quantitative methods. New York, NY: Van Nostrand Reinhold, 1982.
35. Rothman KJ, Greenland S, eds. Modern epidemiology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1998.
36. Zhao Y, Ash A, Ellis R, et al. Predicting pharmacy costs and other medical costs using diagnoses and drug claims. Med Care 2005;43:34–43.
37. Zhao Y, Ellis RP, Ash AS, et al. Measuring population health risks using inpatient diagnoses and outpatient pharmacy data. Health Serv Res 2001;36:180–93.
38. Mayne ST, Risch HA, Dubrow R, et al. Nutrient intake and risk of subtypes of esophageal and gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10: 1055–62.
39. El-Serag HB, Petersen NJ, Carter J, et al. Gastroesophageal reflux among different racial groups in the United States. Gastroenterology 2004;126:1692–9.
40. Farrow DC, Vaughan TL, Sweeney C, et al. Gastroesophageal reflux disease, use of H2 receptor antagonists, and risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Causes Control 2000; 11:231–8.
41. Gerson LB, Shetler K, Triadafilopoulos G. Prevalence of Barrett’s esophagus in asymptomatic individuals. Gastroenterology 2002;123:461–7.
42. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, et al. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999;340:825–31.
43. Rex DK, Cummings OW, Shaw M, et al. Screening for Barrett’s esophagus in colonoscopy patients with and without heartburn. Gastroenterology 2003;125:1670–7.