Муковисцидоз

На сегодняшний день эта проблема актуальна как никогда и волнует не только круг научных работников, но и практических врачей различных специализаций. Муковисцидоз можно рассматривать как некую модель борьбы с наследственными заболеваниями. К настоящему времени открыт и достаточно хорошо изучен ген, вызывающий развитие болезни и, что немаловажно, воспроизведена его генно-инженерная конструкция. Это дает возможность диагностировать муковисцидоз на ранних стадиях развития (еще внутриутробно) и предоставляет шансы на проведение генной терапии. В первой половине 20 века болезнь относили к группе так называемых смертельных заболеваний - показатель средней продолжительности жизни составлял в среднем не более 5 лет. По мере разработки подходов к лечению заболевания продолжительность жизни росла: по данным регистра США, в 1969 году продолжительность жизни составляла 14, в 1990 – 28 лет, в 1996 - 31 год, в 2001 - 32 года, в 2009 – 38 лет.

В основе развития муковисцидоза лежит мутация гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР), который впервые был выделен в 1989 году (этот ген находится в середине длинного плеча седьмой хромосомы, содержит 27 экзонов и 250 000 пар нуклеотидов). Надо сказать, что на сегодняшний день выявлено около 1200 разновидностей таких мутаций! Однако в популяции наиболее часто встречаются мутации DF508, CFTR dele 2,3 (21kb), а также N1303K, G542Х, W1282Х, 3849+10kbC®T, 2143delT, 2184insA (данные приведены по мере уменьшения частоты встречаемости).

Тип наследования муковисцидоза – аутосомно-рециссивный. Другими словами, клинические проявления заболевания возникают только у гомозигот по аномальному гену, то есть у людей, получивших по мутировавшему гену от каждого из родителей. Риск рождения ребенка с муковисцидозом у двух здоровых родителей, каждый из которых является носителем одного аномального гена (второй ген при этом функционирует нормально, эти люди называются гетерозиготами) составляет 25%. Причем, риск остается неизменным при каждой последующей беременности («риск не имеет памяти»). Гетерозиготы по МВТР не болеют муковисцидозом.

Мутация гена МВТР приводит к нарушению синтеза белка, который является структурным компонентом хлорного канала в мембране эпителиальных клеток и участвует в пассивном транспорте ионов хлора. При этом увеличивается вязкость секрета практически всех экзокринных желез, что и приводит к развитию клинических проявлений заболевания.

Так, в бронхолегочной системе в просвет бронхов и бронхиол выделяется большое количество вязкого секрета, который плохо эвакуируется, постепенно накапливается в просвете и со временем полностью блокирует просвет (в большей степени это касается мелких бронхиол). В дальнейшем неизбежно происходит инфицирование секрета и развитие воспаления различной степени тяжести (наиболее часто воспаление вызывают Haemophilius influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa). Повторные циклы «застой-инфекция-воспаление» приводят к рубцовым изменениям стенок бронхов и разрушению паренхимы легочной ткани (образуются бронхоэктазы, ателектазы, развивается эмфизема легких).

В пищеварительном тракте чаще всего наблюдается поражение поджелудочной железы. Закупорка ее протоков густым и вязким секретом нередко происходит еще до рождения ребенка, т.е. внутриутробно. Ферменты железы в таком случае быстро приводят к ее саморазрушению (аутолизу) с последующим замещением соединительной тканью (развивается фиброз). Естественно, это ведет к нарушению процессов пищеварения – процессы переваривания и всасывания становятся неполноценными, и такой ребенок может сильно отставать в физическом развитии. Кроме того, при разрушении бета-клеток поджелудочной железы возможно развитие сахарного диабета (инсулинозависимый тип). В тонком кишечнике при муковисцидозе может развиваться (в 20 % случаев) нарушение транспорта воды, а также определенных микроэлементов (натрия и хлора). Это в свою очередь приводит к развитию синдрома интестинальной обструкции кишечника – закупорке его вязким секретом и каловыми массами. Возникает угроза развития перитонита, инвагинаций и других опасных для жизни осложнений. В печени при муковисцидозе развивается синдром сгущения желчи, возникает желтуха, а в последующем прогрессирует фиброз печени.

Со стороны кожных покровов при муковисцидозе отмечаются аномальные изменения секреции потовых желез: резко повышается концентрация натрия и хлора (приблизительно в пять раз). В результате даже небольшое повышение температуры окружающей среды, ведущее к повышенному потоотделению, ведет к потере важных микроэлементов, электролитным расстройствам и метаболическому алкалозу.

Немаловажной особенностью муковисцидоза является поражение репродуктивной системы. Так, практически у всех больных мужского пола диагностируется азооспермия, вызванная атрофией или обструкцией семенного канатика. У женщин отмечается снижение фертильности, связанное с выработкой вязкого секрета цервикального канала, что затрудняет нормальную миграцию сперматозоидов.

Как говорилось выше, первые клинические признаки заболевания могут появиться уже во внутриутробном периоде. Но у большинства детей манифестация муковисцидоза наблюдается на первом году жизни. В то же время, встречались и случаи более позднего проявления болезни (это зависит от типа мутации). Для периода новорожденности характерными симптомами являются интестинальная обструкция (мекониальный илеус) и длительная желтуха. Кстати, именно длительная желтуха у новорожденного должна всегда стать поводом для проведения дифференциальной диагностики заболевания. На первом году жизни начинают появляться признаки поражения бронхолегочной системы (стойкий кашель, склонность к затяжным бронхитам и т.д.), а патологические процессы в желудочно-кишечном тракте становятся более выраженными (мальабсорбция, стеаторея). Такой ребенок значительно отстает в физическом развитии от здоровых детей того же возраста. Следовательно, при наличии вышеуказанных трех синдромов (кишечный, респираторный и отставание в развитии) уже в первые месяцы жизни можно заподозрить муковисцидоз. В дальнейшем болезнь прогрессирует. Нарастают изменения со стороны дыхательной системы (персистирующие респираторные синдромы со склонностью к тяжелому и осложненному течению), пищеварительного тракта (недостаточность функции поджелудочной железы, ректальный пролапс, синдром интестинальной обструкции, выпадение прямой кишки и т.д.), а также нарушается обмен веществ (дистрофия, гипопротеинемия, гиповитаминоз и т. д.). И только в редких случаях (при частичных мутациях) первые проявления муковисцидоза развиваются в дошкольном или школьном возрасте. Еще реже первые проявления встречаются в подростковом возрасте или у взрослого человека.

Клинические проявления муковисцидоза в зависимости от возраста

В грудном возрасте:

1. Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка.
2. Повторные пневмонии.
3. Мекониальный илеус.
4. Отставание в физическом развитии.
5. Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул.
6. Хроническая диарея.
7. Выпадение прямой кишки.
8. Затяжная неонатальная желтуха.
9. Соленый вкус кожи.
10. Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде.
11. Хроническая гипоэлектролитемия.
12. Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями.
13. Гипопротеинемия/отеки.

У детей дошкольного возраста:

1. Стойкий кашель с гнойной мокротой или без нее.
2. Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка.
3. Отставание в весе и росте.
4. Выпадение прямой кишки.
5. Инвагинация кишеника.
6. Хроническая диарея.
7. Симптом «барабанных палочек».
8. Кристаллы соли на коже.
9. Гипотоническая дегидратация.
10. Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз.
11. Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени.

У детей школьного возраста:

1. Хронические респираторные симптомы неясной этиологии.
2. Pseudomonas aeruginosa в мокроте.
3. Хронический синусит.
4. Назальный полипоз.
5. Бронхоэктазы.
6. Симптом «барабанных палочек».
7. Хроническая диарея.
8. Синдром дистальной интестинальной обструкции.
9. Панкреатит.
10. Выпадение прямой кишки.
11. Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами.
12. Гепатомегалия.
13. Заболевание печени неясной этиологии.

У подростков и взрослых:

1. Гнойное заболевание легких неясной этиологии.
2. Симптом «барабанных палочек».
3. Панкреатит.
4. Синдром дистальной интестинальной обструкции.
5. Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами.
6. Признаки цирроза печени и портальной гипертензии.
7. Отставание в росте.
8. Задержка полового развития.
9. Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола.
10. Снижение фертильности у лиц женского пола.

Ранняя диагностика муковисцидоза, как и любого другого заболевания, очень важна, ведь чем раньше начато лечение, тем больше вероятность получить желаемый терапевтический эффект и улучшить прогноз заболевания. Диагностические мероприятия при муковисцидозе на сегодняшний день включают:

• генетическое тестирование,
• неонатальный скрининг (определение уровня иммунореактивного трипсина),
• потовая проба уже в первые месяцы жизни ребенка при наличии вышеуказанных симптомов болезни (>60ммоль/л),
• определение разности назальных потенциалов (в норме от 40 до 90 mV),
• исследование функции поджелудочной железы (копрограмма, липидограмма, определение уровня фекального трипсина и т.д.),
• исследование функции дыхательной системы (рентгенография, спирометрия, бронхоскопия и т.д.),
• оценка уровня физического развития (антропометрия, определения индекса массы тела и т.д.).

Лечение муковисцидоза на сегодняшний день задача сложная и до конца не решенная. Терапия симптоматическая, т. е. направлена на борьбу лишь с симптомами заболевания. В общем, лечение муковисцидоза включает следующие лечебные мероприятия:

• диетотерапия (повышенный суточный калораж, повышенное потребление белковых продуктов, употребление жиров, содержащих большое количество полиненасыщенных жирных кислот),
• лечебная физкультура (физиопроцедуры, массаж, кинезиотерапия и т.д.),
• коррекция функции желудочно-кишечного тракта (назначение ферментных препаратов поджелудочной железы, желчного пузыря и т.д. ),
• коррекция функции бронхолегочной системы (назначение муколитиков, бронходилататоров, при необходимости — антимикробных лекарственных средств),
• витаминотерапия.

Прогноз заболевания на сегодняшнем этапе развития медицины остается, к сожалению, неблагоприятным (смертность пациентов на первом году жизни достигает 50-60%). Однако, как отмечалось выше, в последнее время наблюдается тенденция к увеличению продолжительности жизни таких больных. Прогресс в изучении генетики – важное современное направление борьбы с муковисцидозом.

Лечение муковисцидоза всегда должно быть комплексным, причем препараты группы муколитиков являются неотъемлемой частью терапии данного заболевания. Разжижение и эвакуация вязкого секрета – это задача номер один. Ведь своевременное восстановление мукоциллиарного клиренса оказывает не только лечебный, но и профилактический эффект (препятствует скоплению густой слизи, блокаде мелких бронхов, что предотвращает развитие воспаления и фиброза). На сегодняшний день с этой целью широко используются кинезиотерапия (аутогенный дренаж, дыхательная гимнастика, позиционный дренаж ит.д.), а также лекарственные средства на основе тиолов, амброксола и дорназа альфа (генно-инженерный муколитик). Именно последнему (препарат Пульмозим на основе дорназа альфа) принадлежит несомненное лидерство в лечении больных муковисцидозом. Клинические исследования показали, что назначение Пульмозима улучшает функцию дыхательной системы и значительно снижает частоту рецидивов у больных муковисцидозом. При этом, помимо выраженного муколитического эффекта, препарат способен подавлять воспалительный процесс (приводит к уменьшению количества нейтрофилов и интерлейкина-8). Пульмозим назначается в виде ингаляций (при помощи небулайзера), дозировка и длительность терапии определяется в индивидуальном порядке и только лечащим доктором. Данное лекарственное средство отличается высокой степенью биодоступности, хорошей переносимостью и имеет единственное противопоказание – индивидуальная повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.