Персонализированная медицина: метастатическая меланома, краткий обзор

Данный текст был подготовлен ESMO для Европейского Альянса Персонализированной Медицины в январе 2015г.

Меланома – это разновидность онкологической патологии, которая образуется из клеток особого вида, находящихся в коже – меланоцитов. Эти клетки образуют вещество - меланин, пигмент, который отвечает за цвет кожи. Воздействие ультрафиолетовых лучей (например, солнечных) увеличивает образование меланина, защищая клетки кожи от негативных эффектов солнечного излучения и придавая коже более темный цвет. Однако чрезмерное воздействие ультрафиолета может приводить к злокачественному перерождению меланоцитов.

Поздние стадии меланомы очень тяжело поддаются лечению, однако прогресс в понимании биологических предпосылок развития этого заболевания привел к появлению более эффективной и персонализированной терапии.

В 2012 г. в Европе было зарегистрировано более 100 000 новых случаев меланомы кожи и более чем 20 000 смертей от этого заболевания. Хотя по сравнению с раком легкого, кишечника, молочной железы и простаты, меланома является относительно нечастым заболеванием, она представляет проблему, приобретающую все более существенное значение.

Виды лечения

Как при любом злокачественном новообразовании, выбор метода начальной терапии меланомы зависит от индивидуального клинического случая пациента, а также от размера и локализации опухоли. Хирургическое лечение обычно является эффективным для опухолей небольшого размера, расположенных на одном участке. При удалении опухоли иссекаются также прилежащие к ней здоровые ткани в пределах определенного участка, а размер отступа от края опухоли зависит от ее диаметра. Однако при меланомах большего размера или с глубокой инфильтрацией в кожу, а также при изъязвляющихся опухолях, рецидив заболевания более вероятен. В лечении таких местно-распространенных опухолей иногда используется лучевая терапия.

Меланома, которая метастазировала в другие части тела и внутренние органы, обычно не поддается излечению. Предпринимались попытки использовать для ее лечения цитотоксическую химиотерапию, такие препараты, как дакарбазин, но они не принесли успеха. Однако результаты в двух направлениях таргетной терапии оказались многообещающими. Первым таким направлением явилась иммуномодуляция.

Иммунотерапия и таргетная терапия

Меланома активирует иммунную систему человека, но иммунный ответ обычно является слишком слабым для того, чтобы победить болезнь. Один из видов лечения меланомы - это новый препарат, ипилимумаб, который усиливает естественный иммунный ответ. Его эффект можно описать как «выключение тормозов» иммунной системы. Ипилимумаб инактивирует белок CTLA-4,подавляющий активность Т-лимфоцитов. При выключении функции подавления, Т-лимфоциты лучше и быстрее распознают и разрушают клетки меланомы.

Вторым и вероятно, более значительным достижением в терапии меланомы было появление препаратов, действие которых направлено на молекулярные «поломки», которые часто обнаруживаются в клетках меланомы. Эти генетические дефекты могут отличаться у разных пациентов, но они, вероятно, являются ключевыми целями для обеспечения более эффективного лечения. Возрастающее понимание роли этих «поломок» является залогом развития персонализированной медицины. Ключевым моментом в развитии рака является неконтролируемое деление (пролиферация) клеток. Блокирование патологических сигнальных путей, которые способствуют такой неконтролируемой пролиферации, является основой таргетной терапии.

Генетические мутации

Очень важным для развития новых стратегий лечения меланомы было открытие сигнального пути MAPK (митоген-активированных протеинкиназ), служащего средством передачи сигнала роста от рецептора на поверхности клетки к ее ядру. К молекулам-посредникам данного сигнального пути относятся RAS, RAF и MEK. Если возникает мутация в гене, ответственном за образование одного из белков этого сигнального каскада, сигнальный путь MAPK чрезмерно активируется. Посылаются избыточные сигналы роста, которые приводят к патологической пролиферации (чрезмерному делению) клеток.

Мутации гена, активирующие белок BRAF (один из типов RAF как компонента сигнального пути MAPK), обнаруживаются примерно в 50% случаев меланомы. Второй наиболее частой мутацией является активирующая мутация гена NRAS (один из типов RAS как компонента сигнального пути MAPK), обнаруживаемая примерно в 20% случаев. У пациента, как правило, обнаруживается только одна из этих двух мутаций.

Определение мутаций, которые являются причиной развития опухоли в каждом конкретном случае, позволяет подобрать персонализированную терапию. Препараты, действие которых направлено на мутации NRAS, находятся в стадии разработки. Однако препараты, действие которых направлено на мутацию BRAF, уже используются в клинической практике для лечения пациентов с соответствующими мутациями.

Ингибиторы BRAF и преодоление резистентности

Две специфических мутации в гене BRAF (V600E и V600K) являются наиболее распространенными среди всех мутаций гена BRAF при меланоме. Пациентам с этими мутациями сегодня назначается терапия ингибиторами BRAF – вемурафенибом или дабрафенибом. Эти препараты блокируют патологическую активацию сигнального пути MAPK, что приводит к уменьшению размеров опухоли. Однако иногда опухолевые клетки находят способ «обойти» действие ингибиторов BRAF. Это снова приводит к избыточной активации сигнального пути MAPK, и опухоль опять начинает расти.

Этот процесс можно блокировать с помощью комбинации препаратов. Данные последних клинических исследований показывают, что комбинация ингибитора BRAF дабрафениба с другим препаратом, траметинибом, способна задержать прогресс заболевания. Траметиниб ингибирует другую сигнальную молекулу MEK, отвечающую за нисходящую регуляцию (RAF-MEK) сигнального пути MAPK. Использование новой комбинации препаратов увеличивает выживаемость у пациентов с метастатической меланомой, ранее не получавших лечение, не увеличивая при этом число побочных эффектов.

Прогресс, достигнутый в лечении пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF, заслуживает внимания. Очевидно, что для обеспечения долговременного контроля над заболеванием и стойкой блокировки сигнального пути MAPK необходима разработка новых препаратов. Для пациентов с меланомой, которые имеют мутации в других генах, отвечающих за иные сигнальные пути, разработка таких препаратов находится в самой ранней стадии развития. Однако мы уже знаем, что принцип персонализированной терапии меланомы действительно работает на практике.

http://www.esmo.org/Patients/Personalised-Medicine-Explained/Melanoma