Вплив орлістату на ефективність комплексного лікування хворих на цукровий діабет 2-го типу й ожиріння

Мета дослідження — оцінити вплив зниження маси тіла на метаболічні параметри і секреторну активність жирової тканини у хворих на цукровий діабет 2-го типу з ожирінням.

Матеріали і методи. Під спостереженням перебувало 57 пацієнтів. Пацієнти першої групи (n = 38) отримували дієтотерапію та препарати метформіну. Пацієнтам другої групи (n = 19) додатково до дієтотерапії та прийому метформіну було призначено орлістат (Ксенікал) по одній капсулі (120 мг) 2–3 рази на день.

До лікування і через 6 місяців після нього лікування у динаміці проводили антропометричні вимірювання, оцінювали ліпідний спектр крові, ступінь компенсації вуглеводного обміну, а також вміст імунореактивного інсуліну, лептину, показник інсулінорезистентності HOMA-IR.

Результати. У більшості обстежених осіб (84,2 %) спостерігалася гіперінсулінемія, що свідчить про інсулінорезистентність (показник НОМА-IR був підвищений у всіх хворих). Рівень імунореактивного інсуліну тісно взаємозв'язаний з показниками атерогенного профілю плазми крові. Гіперлептинемія виявлена у 98,2 % хворих. Застосування орлістату призвело до зниження показника інсулінорезистентності на 43 % від початкового, тоді як у пацієнтів першої групи (дієтотерапія і метформін) цей показник у середньому по групі підвищився на 2 %.

Висновки. На тлі додаткового призначення орлістату до стандартної схеми лікування цукрового діабету 2-го типу (дієтотерапія і метформін) досягнуто зниження маси тіла на 4,67 % (що в середньому відповідає 5,17 ± 0,59 кг). Призначення орлістату супроводжується зменшенням вмісту лептину на 6,8 %, імунореактивного інсуліну — на 39 %, показника HOMA-IR — на 43 % від початкових значень. На тлі поліпшення компенсації цукрового діабету спостерігалося зменшення добової дози метформіну (у 16 % пацієнтів).

Вступ

У сучасному суспільстві цукровий діабет (ЦД) і ожиріння належать до одних з найпоширеніших хронічних захворювань. На сьогодні понад 300 млн людей у світі страждають від ЦД 2-го типу [1]. Проблема ЦД 2-го типу й ожиріння перебуває в центрі уваги лікарів у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень і передчасною смертністю цієї категорії хворих порівняно із загальною популяцією. Число людей з надмірною масою тіла збільшується на 10 % кожних 10 років [2]. Збільшення поширеності ЦД 2-го типу безпосередньо пов'язане зі зростанням числа людей, які мають надмірну масу тіла або ожиріння [3].

Сьогодні не викликає сумнівів важливість зниження маси тіла (як і маси жирової тканини) у пацієнтів із ЦД 2-го типу й ожирінням. Однак причини неефективного лікування ожиріння у багатьох випадках недостатньо з'ясовані. Відомо, що при застосуванні численних методів зниження маси тіла задовільні стабільні результати лікування досягаються менше ніж у 20 % випадків [4]. Це обґрунтовує необхідність подальших досліджень у вивченні чинників, що впливають на формування ожиріння, корекція яких призводила б до стійкого контролю маси тіла.

Тому дослідження, спрямовані на вивчення механізмів розвитку і взаємозв'язку ожиріння й ЦД 2-го типу, сприятимуть формуванню ефективніших підходів до питання лікування і профілактики цих захворювань. З урахуванням зростання медичної, економічної і соціальної значущості проблеми ожиріння при ЦД 2-го типу та його ускладнень, питання ефективної і комплексної діагностики і лікування цього захворювання стають все більш актуальними.

Мета дослідження — оцінити вплив зниження маси тіла на метаболічні параметри і секреторну активність жирової тканини у хворих на цукровий діабет 2-го типу з ожирінням.

Матеріали та методи

Під спостереженням перебувало 57 пацієнтів (42 жінки, 15 чоловіків) із ЦД 2-го типу та ожирінням віком від 39 до 69 років (середній вік 51,20 ± 0,97 року), індексом маси тіла (ІМТ) 34,8 ± 2,6 кг/м², середньою тривалістю ЦД 7,90 ± 0,63 року. Проводили збір скарг, вивчення анамнезу захворювання (дебют ожиріння, кількість попередніх спроб зниження маси тіла, прийом медикаментозних препаратів або біологічно активних добавок для лікування ожиріння), анамнезу життя, спадковості.

Пацієнти першої групи (n = 38) отримували дієтотерапію та препарати метформіну (середня доза 2,31 г на добу). Пацієнтам другої групи (n = 19) додатково до дієтотерапії та прийому метформіну (у середньому 2,29 г на добу) було призначено орлістат (Ксенікал) по одній капсулі (120 мг) 2–3 рази на день (під час їжі). Початково пацієнти обох груп статистично вірогідно не відрізнялися за віком, статтю, масою тіла, ІМТ, окружністю талії.

До нього і через 6 місяців після лікування у динаміці проводили антропометричні вимірювання (ІМТ, окружність талії, стегон), оцінювали ліпідний спектр крові, ступінь компенсації вуглеводного обміну (глікемія натще, глікозильований гемоглобін), а також вміст імунореактивного інсуліну (ІРІ), лептину, показник інсулінорезистентності HOMA-IR. У всіх пацієнтів отримано інформовану згоду на участь у дослідженні. Крім того, пацієнти обох груп пройшли навчання за програмою шкіл для хворих на ЦД із надмірною масою тіла й ожирінням.

Стан ліпідного обміну оцінювали за показниками загального холестерину (ЗХС) і фракцій ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ, а також ТГ і коефіцієнта атерогенності (КА). Для встановлення типу порушень ліпідного обміну були використані такі лабораторні дані й розрахункові показники: концентрація в крові ЗХС (ммоль/л); концентрація в крові ТГ (ммоль/л); концентрація в крові ХС ЛПНЩ (ммоль/л); концентрація в крові ХС ЛПДНЩ (ммоль/л); концентрація в крові ХС ЛПВЩ (ммоль/л). Визначення вмісту ХС ЛПНЩ проводили розрахунковим методом за формулами W. Friedewald:

ХС ЛПНЩ = ЗХС – (ХС ЛПВЩ + ХС ЛПДНЩ) (ммоль/л);

ХС ЛПДНЩ = ТГ × 0,458 (ммоль/л),

де 0,458 — коефіцієнт, або за формулою:

ХС ЛПДНЩ = ТГ/2,18 (ммоль/л).

Інтегральний показник наявності атерогенної дисліпідемії (КА — коефіцієнт атерогенності) розраховували за формулою:

КА = (ЗХС – ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ.

У першій групі закінчили дослідження 29 хворих (9 осіб не відгукнулися на повторне обстеження), у другій групі — 11 (57,9 %). Серед причин, через які 8 пацієнтів другої групи вибули з дослідження, слід відзначити такі: відсутність фінансових можливостей постійно купувати препарат Ксенікал в аптеці (6 осіб), ще двоє були виключені у зв'язку з появою побічних ефектів (біль у ділянці прямої кишки).

Статистична обробка отриманих даних проведена з використанням пакета прикладних програм Statistica (StatSoft Inc., 2001, США, версія 6.0). Аналіз зв'язку (кореляції) двох кількісних ознак здійснювався методом рангової кореляції Спірмена. Критичний рівень значущості при перевірці статистичних гіпотез вважали за 0,05.

Результати та обговорення

При первинному клініко-лабораторному дослідженні нами встановлено, що у більшості пацієнтів на тлі ЦД 2-го типу відзначено абдомінальне ожиріння, інсулінорезистентність, дисліпідемію за атерогенним типом, а також зміни секреторної активності жирової тканини.

Аналіз базальних показників ліпідного спектра крові показав наявність в обстежених пацієнтів атерогенних змін, що характеризуються підвищеними рівнями не лише ЗХС і ЛПНЩ, але й тригліцеридів і ЛПДНЩ, що перебували на верхній межі норми. У поєднанні зі зниженим рівнем ХС ЛПВЩ зазначена гіперліпідемія призводить до швидкого прогресування атеросклеротичного процесу, що свідчить про більший ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу з ожирінням порівняно із загальною популяцією.

У пацієнтів спостерігалися виражені зміни секреторної активності жирової тканини, що створює додаткові труднощі в зниженні маси тіла і сприяє більш швидкому розвитку атеросклерозу. Зміни секреторної активності полягали в значному підвищенні рівня лептину, причому пропорційно до збільшення ІМТ.

У більшості обстежених осіб (48 із 57, 84,2 %) спостерігається гіперінсулінемія натще, що свідчить про інсулінорезистентність (показник НОМА-IR був підвищений у всіх хворих). З одного боку, гіперінсулінемія необхідна для подолання інсулінової резистентності, з іншого — викликає патологічний процес, що сприяє виникненню та розвитку метаболічних, гемодинамічних і органних порушень.

Середній рівень показника НОМА-IR перевищував нормальні значення більше ніж утричі, тобто становив 9,73 ± 0,86 (при нормі до 2,77), що свідчить про виражену інсулінорезистентність.

Під час кореляційного аналізу встановлено, що рівень ІРІ тісно взаємозв'язаний з показниками атерогенного профілю плазми крові, що свідчить про поєднання інсулінорезистентності й атеросклеротичного процесу, але й сама гіперінсулінемія розглядається як пусковий момент для розвитку атерогенних змін показників ліпідограми. Гіперлептинемія виявлена у 98,2 % хворих, середній рівень лептину становив 61,2 ± 6,9 нг/мл (при нормі до 25 нг/мл). Спостерігалася тенденція до підвищення рівня лептину зі збільшенням ІМТ.

У більшості пацієнтів разом із високим рівнем лептину спостерігається і значне підвищення вироблення інсуліну. Гіперлептинемія (як і гіперінсулінемії) у хворих на ЦД 2-го типу з ожирінням пов'язана з інсулінорезистентністю. Встановлено позитивну кореляцію між рівнем лептину та ІРІ, лептину і показником інсулінорезистентності, але не було виявлено взаємозв'язку між рівнем лептину і показником глікемії натще.

На сьогодні єдиного встановленого з позицій доказової медицини терапевтичного підходу до лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу та ожирінням немає. Враховуючи патогенетичні механізми розвитку ЦД 2-го типу, доцільним є вплив на зниження ступеня інсулінорезистентності. Тому визначальним чинником при лікуванні таких пацієнтів є зниження маси тіла. Однак наявність гіперінсулінемії створює додаткові складнощі для зниження маси тіла у цієї категорії пацієнтів.

Серед препаратів, які сприяють зниженню маси тіла, особливе місце належить орлістату — препарату, що не має системної дії, а лише здійснює інгібуючий вплив на шлунково-кишкову ліпазу. Пригнічення активності цих ферментів зменшує всмоктування жирів, що створює дефіцит енергії і сприяє зниженню маси тіла.

Результати проведеного дослідження показали, що застосування препарату Ксенікал призвело до зниження показника інсулінорезистентності на 43 % від початкового, тоді як у пацієнтів першої групи (дієтотерапія і метформін) цей показник у середньому по групі підвищився на 2 %. За даними літератури, зниження ступеня інсулінорезистентності пов'язане насамперед зі зменшенням жирової маси тіла [5]. Отримані нами результати узгоджуються з результатами інших дослідників: зниження маси тіла за рахунок зменшення кількості жирової тканини в організмі призводить до зменшення ступеня інсулінорезистентності, що сприяє нормалізації показників інших складових компонентів метаболічного синдрому (поліпшення антропометричних показників, показників компенсації вуглеводного обміну, ступеня дисліпідемії).

Важливо відзначити, що зниження маси тіла у пацієнтів другої групи (на тлі додаткового прийому препарату Ксенікал) відбувалося за рахунок переважно абдомінальної жирової тканини, про що свідчить зменшення окружності талії і співвідношення окружності талії до окружності стегон.

У результаті піврічної терапії лише у хворих другої групи спостерігалося статистично значуще зниження маси тіла. Пацієнти, які додатково отримували орлістат, схуднули на 5,17 кг на відміну від хворих першої групи, де медіана зниження маси тіла не досягнула рівня статистичної значущості.

У зв'язку зі зменшенням жирової маси тіла спостерігається тенденція до нормалізації секреторної активності жирової тканини, показника ІРІ та індексу інсулінорезистеності НОМА-IR. Зниження маси тіла на 4,67 % (що в середньому відповідає 5,17 ± 0,59 кг) супроводжувалося зменшенням рівня лептину на 6,8 %, ІРІ — на 39 %, HOMA-IR — на 43 % від початкових показників. За результатами нашого дослідження, зниження рівня лептину супроводжувалося зниженням рівня гіперінсулінемії і ступеня інсулінорезистентності периферичних тканин.

При зміні показників ліпідного профілю плазми відбувся перерозподіл ліпопротеїнів стосовно зниження атерогенних і підвищення антиатерогенних фракцій, що відображує зниження показника індексу атерогенності.

У другій групі збільшилася частка хворих із задовільною компенсацією вуглеводного обміну (HbAlc < 7,0 %). До лікування частка таких пацієнтів становила 21 %, а після лікування — 69 %; серед хворих першої групи ці показники вірогідно не змінилися. Отже, орлістат має важливий непрямий клінічний ефект щодо поліпшення компенсації вуглеводного обміну в пацієнтів із ЦД 2-го типу та ожирінням. На тлі поліпшення компенсації ЦД спостерігалося зменшення добової дози метформіну (у 16 % пацієнтів).

Проведене дослідження підтверджує ефективність додаткового призначення препарату Ксенікал в амбулаторних умовах до стандартних схем цукрознижувальної терапії. Часткове пригнічення всмоктування жирів їжі призводить до вірогідного зниження надходження енергії з подальшим зниженням маси тіла.

Висновки

1. На тлі додаткового призначення орлістату до стандартної схеми лікування ЦД 2-го типу (дієтотерапія і метформін) досягнуто зниження маси тіла на 4,67 % (що в середньому відповідає 5,17 ± 0,59 кг).
2. Призначення орлістату супроводжується зменшенням вмісту лептину на 6,8 %, ІРІ — на 39 %, показника HOMA-IR — на 43 % від початкових значень. Зниження рівня лептину призводить до зниження гіперінсулінемії і ступеня інсулінорезистентності периферичних тканин.
3. Додатковий прийом орлістату сприяє поліпшенню компенсації вуглеводного обміну у пацієнтів із ЦД 2-го типу та ожирінням. На тлі поліпшення компенсації ЦД спостерігалося зменшення добової дози метформіну (у 16 % пацієнтів).

Список літератури

1. Whiting D.R. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030 / D.R. Whiting, L. Guariguata, C. Weil, J. Shaw // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2011. — Vol. 94, № 3. — P. 311-321.
2. Obesity: preventing and managing the global epidemic Report of a WHO Consultation Geneva, World Health Organization, 2004.
3. Chang Y. Abdominal obesity, systolic blood pressure, and microalbuminuria in normotensive and euglycemic Korean men / Y. Chang, T. Yoo, S. Ryu et al. // Int. J. Obes. (Lond). — 2006. — Vol. 30, № 5. — P. 800-804.
4. Hyman M.A. The failure of risk factor treatment for primary prevention of chronic disease / M.A. Hyman // Altern. Ther. Health Med. — 2010. — Vol. 16, № 3. — P. 60-63.
5. Лобынина Е.И., Хвостова О.И., Колтун В.З. Комплексный подход в коррекции избыточной массы тела и ожирения // Клин. медицина. — 2005. — № 3. — С. 66-68.