Пути преодоления формирования резистентности грибов рода Candida к итраконазолу при лечении острого кандидозного вульвовагинита

Грибковые инфекции стали существенной проблемой в течение последнего десятилетия [10, 14]. На долю кандидозов приходится до 37% всех инфекционных болезней и до 86% всех грибковых заболеваний человека.

Грибы рода Candida являются эукариотическим представителем царства грибов [13], группируется приблизительно в 150–200 видов [16]. Это, в основном условно-патогенные микроорганизмы, принадлежащие к сапрофитной флоре, обитающие в пищеварительном тракте, урогенитальной системе, коже, слизистых оболочках и дыхательных путях [13]. В процессе эволюции на слизистых оболочках полостей и органов человека сформировались сложные микробные ассоциации. Место локализации микроорганизмов и их роль в симбиотической системе определяют их форму взаимодействия с микробным сообществом, а также организмом человека. Так, локализуясь во влагалище, Candida spp. обеспечивает мутуалистические взаимоотношения в его микробиоте, поставляя продуцируемые витамины для анаэробных микроорганизмов. В тоже время, продуцируя молочную кислоту, неспорообразующие анаэробы поддерживают концентрацию Candida spp. в физиологической норме. Грибы рода Candida участвуют в метаболических процессах и тоже поддерживают нормальную рН среды влагалища, а также имеют большое значение в поддержании местного противогрибкового иммунитета. Нарушение сложившегося симбиотического взаимоотношения приводит к разрастанию резидентной микрофлоры и, как следствие, к инфекционному процессу. Таким образом, с одной стороны, Candida spp. является представителем нормальной микрофлоры человека и поддерживает состояние гомеостаза, а с другой – выступает как этиологически значимый фактор в развитии патологических состояний, варьирующих от легких форм до тяжелых, иногда до летальных.

В настоящее время отмечают, что инфекционными агентами могут становиться следующие 15 видов Candida: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis C. parapsilosis, C. crusei, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. pelliculosa, C. kefyr, C. lipolytica, C. famata, C. inconspicua, C. rugosa и C. norvegensis [20], среди которых C. аlbicans является наиболее частым инфекционным агентом [12]. Среди других видов Candida клиническое значение имеют C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. crusei, сравнительно редко – C.pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae. В последние три десятилетия было отмечено увеличение процента инфекций, вызванных видами Candida non-аlbicans, – до 20,47–30,6% [11, 14, 15], лишь в незначительной степени чувствительных к стандартным противогрибковым схемам.

Вегетативная форма гриба образует клетки округлой или овальной формы, размеры которых составляют 1,5–10 мкм. Candida spp. не образуют истинного мицелия. За счет удлинения клеток гриба и соединения их синдесмальными контактами в цепи in vivo образуется псевдомицелий (100–300 мкм), не имеющий общей оболочки и перегородок. То есть, главными признаками, отличающими грибы рода Candida от истинных дрожжей, являются следующие: наличие псевдомицелия, отсутствие аскоспор (спор в сумках внутри клеток), характерные культуральные особенности. При патологических состояниях макроорганизма грибы Candida начинают прорастать, образуя грибковые колонии и биопленки. Формирование биопленок C. albicans может быть разделено на четыре основных этапа: І – прикрепление и колонизация вегетативными клетками дрожжей поверхности слизистой оболочки; II – рост и распространение дрожжевых клеток, что позволяет образование и закрепление в базальных слоях микроколоний; IIІ – рост псевдогиф (эллипсоидных клеток, соединенных конец в конец) и обширных гиф (цепочки цилиндрических клеток) с одновременной продукцией внеклеточного матрикса; IV – диссеминация дрожжевых клеток от биопленки и образование новых сайтов [9]. В местах сочленения гифов могут отпочковываться бластоспоры (почкующиеся клетки), а внутри псевдомицелия формироваться колбовидные вздутия, из которых образуются хламидоспоры (споры с двойной оболочкой). Внутри биопленок дрожжевые грибы приобретают качественно новые свойства и повышенную устойчивость к воздействию факторов иммунной системы человека и антибиотическим средствам по сравнению с небиопленочными формами. Способность к образованию биопле нок объясняет высокую выживаемость дрожжевых грибов, способность к рецидивированию (повторному возникновению) и хронизации (хроническому течению) инфекционного процесса. Биопленки снижают эффективность лечения кандидоза в 100–1000 раз в зависимости от степени их зрелости.

Широкое распространение кандидоза, упорное хроническое течение заболеваний, вызванных этим грибом, разнообразие клинических проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, необходимость длительного лечения обусловливает большой интерес практических врачей к вопросам выбора конкретных лекарственных средств и методов их применения при этих заболеваниях [1].

В настоящее время арсенал антимикотических препаратов для системной и местной терапии довольно широк и происходит постоянное пополнение этого списка. Современным принципом лечения кандидозной инфекции является применение препаратов, направленных на уничтожение или торможение размножения этиологического агента. С полным основанием можно утверждать, что только этиотропная терапия является эффективным подходом к лечению кандидозов различной локализации. При проведении антимикотической терапии происходит постепенное накопление антимикотика в концентрациях, намного превышающих минимальные подавляющие концентрации для роста гриба. Благодаря характерным для этих препаратов свойствам липофильности, антимикотики способны длительно накапливаться в тканях и медленно выводиться после окончания приема лекарства, при этом сохраняя минимально подавляющие концентрации (МПК) [8].

Однако упорное хроническое течение заболевания, нарушение режима приема препарата и необоснованное, порой, назначение низких доз антимикотика, неграмотное самолечение неизбежно ведут к формированию резистентности к противогрибковому препарату.

Устойчивость к противогрибковому препарату можно определить как неспособность его эффективно останавливать рост определенного штамма гриба. Показателем устойчивости является повышенная МПК для данного штамма, то есть МПК, существенно превышающая плазменные концентрации препарата. Значение устойчивости к препарату заключается в его неспособности остановить инфекционное заболевание, связанное с размножением гриба в организме человека. Устойчивость грибов может быть исходной (природной), существующей с начала лечения, или приобретенной, развивающейся во время лечения [2].

Исходная устойчивость является, как правило, видовой характеристикой или встречается у части штаммов вида, остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Среди известных в наши дни причин изначальной устойчивости можно выделить две наиболее общих – отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием препарата [2].

Механизм отсутствия действия препарата заключается в его неспособности достигнуть конечной мишени. До того как подействовать на субстраты, тимидилат-синтазу и РНК, антимикотику необходимо пройти длинную цепь превращений, производимых ферментными системами гриба. Исходная слабость или отсутствие хотя бы одного звена этой цепи предопределяет устойчивость.

Приобретенная устойчивость развивается во время лечения препаратом у штаммов изначально чувствительных к нему. Причиной приобретенной устойчивости являются мутации грибов, приводящие к появлению и отбору штаммов с необычно высокой МПК. Встречающиеся на практике случаи приобретенной устойчивости возникают, как правило, у грибов, располагающих энергозависимыми системами, контролирующими поступление препарата внутрь клетки. Развитию приобретенной устойчивости способствует длительное лечение. Много случаев наблюдается у больных СПИД, долгое время получающих азолы в низких дозах в качестве профилактической или поддерживающей терапии [2].

Клеточная стенка Candida является сложным гликопротеиновым комплексом, состояние которого зависит от синтеза эргостерола. По механизму действия большинство антимикотиков направлено против эргостерола, компонента клеточной мембраны Candida.

Эргостерол обеспечивает целостность и текучесть мембраны, обеспечивая ее барьерную функцию и деятельность ассоциированных с мембраной ферментов. Снижение удельного веса эргостерола приводит к фунгистатическому эффекту, поскольку эргостерол требуется как для построения мембран дочерней клетки, так и для работы связанных с мембраной материнских ферментов (например, хитин-синтазы), которые образуют материал новых клеток. Значительная нехватка эргостерола или его разрушение при непосредственной связи с противогрибковыми препаратами приводят к фунгицидному эффекту из-за дестабилизации мембраны, нарушения градиента ионов и в конечном счете образования пор в мембране и потери компонентов цитоплазмы [2]. Ингибиция биосинтеза эргостерола – сложный многоступенчатый, катализируемый многими ферментами процесс, при котором из ацетил-КоА через ряд промежуточных стадий образуется эргостерол. Многие из ферментов биосинтетической цепи принадлежат к семейству цитохрома Р450.

Ученым в исследованиях механизма действия разных антимикотиков на клетку Candida, удалось отобразить полную картину этого действия, а также оценить соответствующие защитные механизмы у данного гриба.

Все противогрибковые препараты делятся по своей химической структуре на несколько групп [7, 8]:

1. Противогрибковые антибиотики (гризаны, полиены-макролиды, полипептиды-кандины);
2. Аллиламиновые производные;
3. Азольные соединения (производные имидазола и триазола);
4. Производные пиримидина;
5. Другие препараты (йодсодержащие и др.);
6. Тиокарбаматы;
7. Морфолины;
8. Производные гидроксипиридона.
9. В последние три группы входят только местные препараты.

Трудности противогрибковой терапии обусловлены сходством некоторых структурно-биохимических свойств клеток гриба и макроорганизма, относящегося к эукариотам (в отличие от бактерийпрокариотов). Общие метаболические процессы и возможные мишени действия осложняют поиск препаратов, высокоактивных в отношении грибов рода Candida и малотоксичных для клеток макроорганизма. Общие для тех и других мишени (ферментные системы) в первую очередь связаны с синтезом стеролов (эргостерол, холестерин) и гормонов надпочечников.

Производные имидазола и триазола нарушают нормальный синтез эргостерола в плазматических клетках гриба, ингибируя стадию 14а-деметилирования ланостерола за счет инактивации С14-демитилазы. Процесс находится в прямой зависимости от нормальной функции цитохрома Р450 [3, 5]. На молекулярном уровне установлено, что атом азота в положении 4-триазольного цикла и в положении 3-имидазольного цикла связывается с гемом железа в цитохроме Р450, ингибируя активность и соответствующую функцию цитохрома. Подавление синтеза эргостерола мембран обеспечивает фунгистатический эффект азолов [3].

Показаны различие в степени чувствительности цитохрома Р450 клеток грибов Candida и человека и различная степень инактивации в зависимости от структуры азола. В механизме триазолов, нарушающих стадии деметилирования ланостерола, существенным является большее сродство их к цитохрому Р450 клеток грибов Candida и соответственно меньшая токсичность для клеток макроорганизма [3]. При воздействии высоких концентраций азолов имеет место и прямое повреждающее мембраны действие, подавление функции фосфолипидов и как следствие фунгицидный эффект. Кроме того, эти соединения активируют оксидазно-пероксидазную систему клетки, что приводит к накоплению в клетке токсичных эндоперекисей с последующим цитолизом. Важным является свойство азолов в низких концентрациях предотвращать трансформацию дрожжевой фазы грибов Candida в мицелиальную, что купирует развитие кандидозного процесса, в патогенезе которого большое значение имеет формирование мицелиальной фазы гриба.

Для того чтобы ингибиторы эргостеролоиого синтеза оказывали свое действие, необходимо их проникновение внутрь грибковой клетки, накопление там в достаточной концентрации, перемещение к микросомам, на которых расположены ферменты-мишени и связь с этими ферментами. Соответственно, в развитии устойчивости могут быть задействованы механизмы снижения концентрации препарата в клетке за счет сокращения его поступления или, наоборот, усиленного выведения из клетки, разрушение или химическая модификация препарата на его пути к мишени, нарушение взаимодействия с мишенью за счет ее видоизменения или исчезновения. Кроме того, существуют адаптационные механизмы, при которых количество ферментов-мишеней возрастает до такой степени, что препарата для связи с ним не хватает [5].

Механизмы устойчивости за счет сокращенного поступления препаратов в клетку изучены недостаточно, поскольку неизвестны сами способы поступления. Но известно, что это насыщаемый и энергозависимый процесс. Начавшееся изменение концентраций эргостерола мембраны может оказывать влияние на последующее пассивное поступление в клетку препаратов-ингибиторов эргостерола. Более подробно изучены механизмы усиленного оттока препарата из клетки, что приводит к резкому снижению его концентрации. Описаны насосные механизмы (помпы), общие для многих эукариот. Насосы, расположенные на мембране, выводят из клетки токсичные для нее вещества, для грибов это антимикотики. Для работы насосных систем требуется энергия. Современные исследования доказывают корреляцию повышенной экспрессии разных генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков, с развитием устойчивости к противогрибковым препаратам, в частности к азолам, аллиламинам и морфолинам, т.е. практически всем ингибиторам синтеза эргостерола [5, 17, 18].

Модификация мишени – ферментов биосинтетической цепи эргостеролаа Candida в последнее время рассматривается как один из весьма вероятных механизмов устойчивости. Мутации генов, кодирующих ферменты-мишени, могут обусловливать исчезновение этих ферментов и их функций [19]. Тем самым как бы воспроизводится действие препарата. Вместе с развитием устойчивости штаммы-мутанты утрачивают и часть физиологических и патогенных способностей, в частности – способность образовывать гифы. Изучены мутации, приводящие к смене конформации ланостерин-деметилазы, фермента-мишени для азольных препартов. Они приводят к смене конформации активного центра ферментов-мишеней, препятствуют их распознаванию и связи с противогрибковыми препаратами и тем самым – к устойчивости [10].

К адаптационным механизмам, позволяющим клетке гриба приспособиться к неблагоприятным метаболическим последствиям, вызванным действием антимикотика, можно отнести повышенное образование фермента-мишени. Причиной этому может быть повышенная экспрессия и амплификация соответствующих генов [10, 18].

Все перечисленные механизмы являются лишь немногими известными сегодня, установленными экспериментально и не доказанными, но вероятными причинами устойчивости к противогрибковым препаратам. При этом допускается устойчивость, обусловленная не отдельными, а сразу несколькими механизмами из приведенных [10].

Использование современных лекарственных средств, оптимальных не только по химическому составу, но и по режиму применения, дозе и кратности приема, форме выпуска, может обеспечивать профилактику рецидивов у большинства женщин, страдающих этим распространенным недугом, поскольку успешно воздействует на большинство штаммов Candida, в том числе обладающих устойчивостью к флуконазолу. Антимикотики можно применять местно, системно и комбинированно. Преимуществами системного применения антимикотиков являются: минимальная продолжительность лечения и доза препарата при острых формах; влияние на возбудителя при любой локализации; высокий противорецидивный эффект; удобство применения.

Цель исследования: провести изучение клинической эффективности различных режимов применения системного азольного антимикотика итраконазола у пациенток с острым кандидозным вульвовагинитом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено открытое наблюдательное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Итракон (ПАО «Фармак», Украина) в форме капсул, содержащих 100 мг итраконазола.

В исследование были включены 125 женщин репродуктивного возраста с острым вульвовагинальным кандидозом.

Критериями включения пациенток в исследуемую группу (согласно протоколу) были: клинико-лабораторная верификация диагноза острого вульвовагинального кандидоза; чувствительность выделенных грибов рода Candida к итраконазолу, готовность пациентки соблюдать предписания врача и ее добровольное письменное согласие.

Из исследования исключены пациентки, страдающие острыми и хроническими (в стадии обострения) заболеваниями малого таза; больные с инфекциями, передаваемыми половым путем (сифилисом, гонореей, трихомониазом, хламидиозом, микоплазмозом, генитальным герпесом с манифестными проявлениями, цитомегаловирусной инфекцией), бактериальным вагинозом, с хроническим кандидозным вульвовагинитом, а также с ВИЧ-инфекцией; женщины с эндокринными заболеваниями, в том числе сахарным диабетом и с патологией щитовидной железы, с ожирением; пациентки с потребностью в запрещенной в рамках исследования терапии; беременные.

Всем пациенткам проведено обследование в соответствии с протоколом исследования: сбор анамнестических данных, оценка жалоб и данных объективного осмотра. Материал с пораженных слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта исследовали методом комплексной количественной цепной полимеразной реакции с использованием тест-систем «Фемофлор-16», а также засевали на среду Сабуро с последующим количественным учетом дрожжевых колоний. Идентификацию Candida albicans проводили с помощью экспресс-теста на образование ростковых трубок in vitro в сыворотке крови или с использованием хромогенной среды «Candi Select»; Для определения других видов Candida использовали тест-системы Auxacolor-2, Fongiscreen-4 (BIO RAD), Api 20 C AUX (BIO MERIEUX). Для определения чувствительности грибов Candida к итраконазолу использовали тест-систему «FUNGIFAST AFG». У пациенток с неудовлетворительными результатами лечения и рецидивами вульвовагинального кандидоза для выявления развития устойчивости к итраконазолу грибов рода Candida проводили тестирование чувствительности у выделенных штаммов и перед повторным назначением лечения.

Эффективность оценивали на основании динамики жалоб пациентки и лабораторных данных через 1 мес после окончания терапии.

Все пациентки были разделены на 2 группы:

• группа А – 60 пациенток, которые получали для лечения капсулы Итракон per os в дозе по 200 мг 2 раза в течение одного дня;
• группа В – 65 пациенток, которые получали для лечения капсулы Итракон per os в дозе по 100 мг 2 раза в день на протяжении 3 дней.

При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после плотной еды. Cmax в плазме достигается в течение 3–4 ч после приема внутрь. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным T1/2 1–1,5 дня. При длительном приеме равновесная концентрация достигается в течение 1–2 нед. Равновесная концентрация итраконазола в плазме через 3–4 ч после приема препарата составляет 0,4 мкг/мл (100 мг 1 раз в сутки), 1,1 мкг/мл (200 мг 1 раз в сутки) и 2,0 мкг/мл (200 мг 2 раза в сутки). Итраконазол на 99,8% связывается белками плазмы. Итраконазол хорошо проникает в ткани, которые подвержены грибковым поражениям. Его концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза превышает уровень в плазме крови. Терапевтическая концентрация итраконазола в тканях влагалища сохраняется в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут и в течение 3 дней после однодневного курса (200 мг 2 раза в сутки) [6].

В дополнение к медикаментозному лечению пациентам рекомендовали ограничить потребление продуктов, содержащих сахарозу и лактозу; носить нижнее белье из натуральных тканей с тем, чтобы не создавать влажной, термостатной среды, в которой Candida может размножаться. Советовали ежедневно нижнее белье стирать в горячей воде и проглаживать; использовать для интимной гигиены мыло с оливковыми листьями.

Оценку динамики жалоб пациенток, данных объективного и лабораторного исследований, мониторинг нежелательных явлений, комплаентности и эффективности терапии проводили через 1 мес после окончания антимикотической терапии.

Оценку клинической эффективности капсул Итракон проводили по следующим критериям:

• отличный эффект – выраженное улучшение: отсутствие субъективных и объективных клинических признаков воспаления, лабораторных маркеров кандидозного вульвовагинита (по данным микроскопического исследования мазка в динамике, данных ПЦР и отрицательного результата при посеве влагалищного содержимого после окончания лечения);
• удовлетворительный эффект – клиническое улучшение; отсутствие лабораторных признаков кандидозного вагинита, положительная динамика субъективной и объективной симптоматики;
• неудовлетворительный эффект – отсутствие клинико-лабораторного эффекта от лечения.

Статистическую обработку полученных результатов осушествляли при помощи программы Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст обследованных пациенток составил 24,2±1,37 года (от 16 до 45 лет). Средний индекс массы тела был 23,21±1,55 кг/м².

При анализе соматической заболеваемости выявлено, что у 15,20% обследованных наблюдались хронические заболевания пищеварительного тракта, у 12,00% – мочевыделительной системы; у 9,60% – респираторных путей; у 12,80% – хронический тонзиллит; у 18,40% – аллергическая болезнь; у 8,00% – анемия.

Гинекологический статус обследованных пациенток характеризовался средним возрастом менархе 12,63±0,10 года, средней продолжительностью менструаций – 5,15±0,13 дня, средней продолжительностью менструального цикла – 28,59±0,42 дня; наличием болезненных менструаций у 48,00% женщин; скудных – у 4,00%; умеренных – у 57,60%; обильных – у 38,40%.

69,60% женщин имели в анамнезе роды, 40,80% – искусственные аборты, 29,60% из заболевших пользовались с целью контрацепции комбинированными оральными контрацептивами, 3,20% женщин длительно получали гестагены с целью лечения эндометриоза, 18,40% имели лейомиому матки, 15,20% – СПКЯ, 9,60% – генитальный эндометриоз.

Накануне 26,40% пациенток получали антибиотики по поводу различных инфекционных и воспалительных заболеваний, 1,60% пациенток проживали в неудовлетворительных жилищно-бытовых условиях, 61,60% пациенток носили плотно облегающее белье из сиинтетических тканей, 21,60% обследованных постоянно применяли для интимной гигиены дезинфицирующие растворы.

Характерными проявлениями вульвовагинального кандидоза у обследованных пациенток были: жжение, зуд в промежности в 48,80% случаев, покраснение слизистых оболочек вульвы и влагалища – в 90,40%; патологические выделения из половых путей – в 94,40%; дизурия – в 17,60%; отек слизистых оболочек влагалища – в 49,60%; диспареуния – в 74,40%; неприятный запах влагалищных выделений – в 22,40%. Выделения из половых путей у 55,20% пациенток были творожистыми, у 32,00% – в виде белей белого или сероватого цвета; у 7,20% – в виде выделений желтого цвета.

Лабораторными признаками вульвовагинального кандидоза у обследованных были: выявление в вагинальном содержимом вегетирующих элементов гриба (почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия) при микроскопии окрашенных по Граму мазков, определение Candida spp. в диагностически значимых количествах при проведении ПЦР с тест-системами «Фемофлор-16», рост колоний Candida spp. при посеве исследуемого материала.

В выполненном исследовании при микроскопии материала в 93,60% случаев выявляли псевдомицелий, в 4,80% – почкующиеся дрожжевые клетки, и лишь в 1,60% – бластоспоры Candida spp. (табл. 1). У всех пациенток число Candida spp. во влагалищном отделяемом превышало диагностически значимое количество – 10⁴ КОЕ/мл. Средний Lg₁₀ Candida составил 4,55±0,14. Во всех случаях выделенные грибы Candida были чувствительны к итраконазолу.

Таблица 1 Спектр элементов и количество грибов Candida spp. во влагалищном отделяемом у обследованных пациенток с острым вульвовагинальным кандидозом

Примечание: статистически достоверных различий между группами А и В не выявлено.

Табпща 2 Спектр возбудителей хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза у обследованных пациенток, п(%)

Примечание: статистически достоверных различий между группами А и В не выявлено.

Таблица 3 Клиническая эффективность проведенного лечения острого вульвовагинального кандидоза у обследованных пациенток в зависимости от режима терапии

Примечания: * – статистическая достоверность между группами А и В (p<0,05).

Среди обследованных пациенток возбудителями острого вульвовагинального кандидоза были C. albicans в 72,80% случаев, C. glabrata – в 13,60%, C. tropicalis – в 8,00%, C. parapsilosis – в 4,00%, С. krusei – в 1,60% (табл. 2). То есть, грибы non-albicans были зарегистрированы у 27,20% женщин, заболевших острым вульвовагинальным кандидозом (табл. 2).

Обследованные группы А и В были гомогенными по возрасту, данным соматического, гинекологического и репродуктивного анамнеза, характеру жалоб, по лабораторным данным, что позволило в дальнейшем проводить сравнение результатов лечения.

При проведении терапии в исследуемых группах достигнуты следующие результаты (табл. 3):

• отличный эффект (выраженное улучшение) через 4 нед после проведения курса терапии с системным применением Итракона зарегистрирован у 66,67% пациенток группы А и 75,38% группы В (p>0,05). У женщин полностью отсутствовали жалобы на зуд, боль, жжение, а также клинические и лабораторные признаки кандидозного вагинита (нормализация выделений, исчезновение гиперемии, нормализация количества лейкоцитов в поле зрения и отсутствие грибов рода Candida в мазке отделяемого влагалища);
• удовлетворительный эффект (улучшение) через 4 нед после проведения базисного курса терапии зарегистрирован у 20,00% пациенток группы А и 21,54% группы В (p>0,05). У женщин отсутствовали жалобы на зуд и жжение, гиперемию и лабораторные признаки кандидозного вагинита (грибы рода Candida определяли по данным ПЦР в диагностически незначимых концентрациях), но сохранялся патологический характер выделений в виде белей;
• отсутствие эффекта зарегистрировано через 1 мес после проведения базисного курса терапии у 13,33% пациенток группы А и 3,08% группы В (p<0,04). У женщин сохранялись жалобы на патологические выделения из половых путей, обнаружены грибы рода Candida по данным ПЦР в диагностически значимых концентрациях.

Полученные результаты совпадают с результатами исследований [4, 6].

Таким образом, 20 пациенток группы А и 16 группы В нуждались в проведении повторного курса лечения. Перед проведением повторного курса было проведено повторное определение чувствительности грибов к антимикотикам. 16 из 20 пациенток (80,00%) группы А показали резистентность к интраконазолу, тогда как в группе В – только 5 из 16 (31,25%) (p<0,01).

ВЫВОДЫ

1. Системное применение итраконазола является эффективным методом лечения острого кандидозного вульвовагинита.
2. Более предпочтительным является режим назначения итраконазола в дозе 200 мг в день 3 дня, так как по сравнению с его применением в дозе 400 мг в течение одного дня в 4,32 раза реже наблюдается отсутствие эффекта от лечения и в 2,56 раза реже развивается резистентность грибов рода Candida к препарату.

Сведения об авторе

Носенко Елена Николаевна – Одесский национальный медицинский университет, 65026, г. Одесса, Валиховский пер., 2; тел.: (048) 268-08-72

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Герасимова Н.М. Тербинафин (ламизил) в лечении грибковых заболеваний кожи: актуальные вопросы со$ временности / Н.М. Герасимова, Т.М. Бодумян // Вест. Дерматол. и венерологии. – 2006. – № 6. – С. 34–37.
2. Журавлева Н.П. Спонтанная изменчивость популяций штаммов грибов рода Aspergillus – продуцентов аллергеноактивных веществ / Журавлева Н.П., Бабенко Г.А., Бегаева Н.Н. // Журн. микроб., эпидемиол. и иммунол. – 1998. – № 1. – С. 67–70.
3. Лещенко В.М. Грибковые инфекции кожи [Электронный ресурс] / В.М. Лещенко // Современные антимикотики в дерматологии. – Режим доступа: www.consilium-medicum.com
4. Манухин И.Б. Опыт клинического применения препарата «Румикоз» в лечении острого кандидозного вульвовагинита / И.Б. Манухин, Т.П. Захарова // Гинекология. – 2004. – Т. 6, № 1. – С. 19–22.
5. Сергеев А.Ю. Грибковые инфекции. Руководство для врачей / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. – М.: ООО «Бином$пресс», 2003. – 440 с.
6. Серов В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: особенности течения и принципы лечения [Электронный ресурс] /В.Н. Серов, В.Л. Тютюнник // Газета «Новости медицины и фармации». Акушерство и гинекология. Репродуктология (тематический номер). – 2010. – № 317. – Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article_print/12072
7. Соловьева А.В. Вульвовагинальный кандидоз: как избежать рецидивов. Клиническая лекция / А.В. Соловьева, Н.Д. Плаксина, Г.А. Сильвестрова; под ред. В.Е. Радзинского. – М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2013. – 16 c.
8. Чувствительность к противогрибковым препаратам грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов человека / [Капустина О.А., Карташова О.Л., Пашинин Н.С., Нургалиева Р.М.] // Современные наукоемкие технологии. – 2010. – № 2. – С. 94–95.
9. A recently evolved transcriptional network controls biofilm development in Candida albicans / [Nobile C.J., Fox E.P., Nett J.E. et al.] // Cell. – 2012. – Vol. 148, № 1–2. – P. 126–138. doi: 10.1016/j.cell.2011.10.048.
10. Achkar J.M. Candida infections of the genitourinary tract / J.M. Achkar, B.C. Fries // Clin. Microbiol. Rev. – 2010. – Vol. 23. – P. 253–273.
11. Ahmad A. Prevalence of Candida species and potential risk factors for vulvovaginal candidiasis in Aligarh, India / A. Ahmad, A.U. Khan // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2009. – Vol. 144. – P. 68–71.
12. Candida albicans and non$C. albicans Candida species: comparison of biofilm production and metabolic activity in biofilms, and putative virulence properties of isolates from hospital environments and infections / [Ferreira A.V., Prado C.G., Carvalho R.R. et al.] // Mycopathologia. – 2013. – Vol. 175. – P. 265–272.
13. Candida and invasive candidiasis: back to basics / [Lim C.S., Rosli R., Seow H.F., Chong P.P.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2012. – Vol. 31. – P. 21–31.
14. Emergence of non$albicans Candida among candidal vulvovaginitis cases and study of their potential virulence factors, from a tertiary care center, North India / [Kumari V., Banerjee T., Kumar P. et al.] // Indian J. Pathol. Microbiol. – 2013. – Vol. 56, № 2. – P. 144–147. doi: 10.4103/0377-4929.118703.
15. Esmaeilzadeh S. Frequency and etiology of vulvovaginal candidiasis in women reffered to gynaecological center in Babol / Esmaeilzadeh S., Omran S.M., Rahmani Z. // Iran. Int. J. Fertil. Steril. – 2009. – Vol. 3. – P. 74–77.
16. Identification of Candida species in the clinical laboratory: a review of conventional, commercial, and molecular techniques / [Neppelenbroek K.H., Seу R.S., Urban V.M. et al.] // Oral Dis. – 2014. – Vol. 20. – P. 329–344.
17. Mishra P.K. DNA methylation regulatesphenotype-dependent transcriptional activity in Candida albicans / Mishra P.K., Baum M., Carbon J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2011. – Vol. 108. – P. 1965–11970.
18. Pathogenicity and drug resistance in Candida albicansand other yeast species / [Mishra N.N., Prasad T., Sharma N. et al.] // Acta Microbiol. Immunol. Hung. – 2007. – Vol. 54. – P. 201–235.
19. Selected mechanisms of molecular resistance of Candida alb cans to azole drugs / [Goі№bek K., Strzelczyk J.K., Owczarek A. et al.] // Acta Biochim. Pol. – 2015. – Vol. 21.
20. Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasive candidiasis / N. Yapar // Ther Clin. Risk Manag. – 2014. – Vol. 10. – P. 95–105.