Акне

Acne vulgaris - часто встречающееся заболевание, которым в какой-то момент своей жизни болеют почти все подростки и взрослые. Хотя акне не нарушает общего состояния здоровья, это непростая болезнь, которая на всю жизнь может оставить как кожные, так и эмоциональные рубцы (1, 2). Акне бывает источником многочисленных психологических проблем, которые могут даже приводить к снижению трудовой занятости во взрослом возрасте (3). К счастью, акне прекрасно лечится. В данном обзоре представлены основные сведения о современных методах терапии.

Патогенез

Акне имеет комплексную этиологию, включающую нарушения кератинизации, гормональной функции, бактериальный рост и иммунологическую гиперчувствительность (1, 2). Заболеванием поражаются только волосяные фолликулы головы и верхней половины туловища, поскольку сальные железы в этих областях особенно активны. Первичным элементом при акне является «черная точка» (микрокомедон), представляющая собой фолликул, набитый и растянутый аномально отшелушившимися кератиноцитами и кожным салом. Пусковой фактор образования комедонов неизвестен.

В пубертатном периоде, когда андрогены начинают стимулировать образование кожного сала, существовавшие до этого комедоны заполняются липидами и могут увеличиться и стать заметными. Затем у некоторых пациентов к этому присоединяются признаки воспаления. Воспаленные комедоны почти всегда бывают невидимы до тех пор, пока не появится гнойная головка.

Воспаленные акне – это результат реакции организма хозяина на микроорганизм, населяющий фолликулы – Propionibacterium acnes (1-4), который входит в состав нормальной флоры и представляет собой безвредный комменсал, практически неспособный к тканевой инвазии или серьезной инфекции. Микроорганизм метаболизирует триглицериды кожного сала, поглощая глицерин и выделяя свободные жирные кислоты. Вследствие роста и метаболизма P. acnes продуцируют вещества, являющиеся хемоаттрактантами для нейтрофилов. Кроме того, P. acnes активирует комплемент и, контактируя с иммунной системой, как правило, запускает воспалительный процесс.

Оценка тяжести заболевания и его влияния на пациента

Первым шагом в лечении акне должно быть определение степени тяжести заболевания. При сахарном диабете и артериальной гипертонии, например, степень тяжести и реакцию на лечение можно оценить количественно, однако при акне подобные количественные оценки мало информативны. Более того, пациент часто переоценивает, а врач – недооценивает степень тяжести акне. Подростки особенно бывают стигматизированы совсем слабо выраженными проявлениями акне. В их глазах тяжелые акне могут означать конец жизни. Таким образом, простой подсчет «прыщей» вряд ли можно считать полностью адекватным; нет никакого толка в устранении 95 или 100 кожных элементов, если останутся хотя бы несколько обезображивающих пациента прыщей.

Принципы градации тяжести, которые базируются только на подсчете первичных кожных элементов, более пригодны для клинических исследований, чем для клинической практики. Лучше сконцентрировать внимание на самых выраженных из имеющихся изменений, так как если адекватно лечить их, то это лечение автоматически будет достаточным и для остальных, менее выраженных элементов. Акне можно классифицировать на четыре главные разновидности: исключительно комедоны (т.е., акне без сопутствующего воспаления), папулы легкой степени тяжести, рубцующиеся папулы и узелково-рубцующиеся акне.

Развенчание распространенных заблуждений

Пациенты детского возраста (и, как правило, их родители) часто заблуждаются насчет акне, и до начала лечения эти заблуждения следует развеять. Во-первых, они часто винят себя в развитии заболевания. Однако, акне появляются не из-за неправильного поведения и не из-за несоблюдения правил гигиены. Пациенты (и родители) должны понять, что акне не имеет никакого отношения к чистоте. Черная головка комедона – это окисленное кожное сало (2), а не грязь, и ее нельзя удалить путем активного умывания. Если изо всех сил тереть лицо при умывании, это может даже ухудшить проявления болезни.

Во-вторых, несмотря на мнение родителей, еще никому не удалось показать, что питание сильно влияет на акне. В-третьих, пациенты должны понимать, что наружные методы лечения предотвращают появление новых высыпаний, но не влияют на уже существующие. Таким образом, лечению нужно подвергать абсолютно весь кожный покров, который в принципе может быть поражен, а не только видимые проявления болезни.

Схемы лечения должны быть простыми

Многие врачи, по-видимому, не могут устоять против назначения пяти или шести методов лечения. Я полагаю, однако, что большинство случаев акне можно эффективно лечить одномоментно двумя, самое большее – тремя препаратами. Если в пределах 4-8 недель эффекта не наступает, то препараты нужно сменить кардинально, а не просто добавить еще один. Поскольку добавление еще одного препарата дает незначительные преимущества, сложные схемы лечения обычно больше раздражают больных и вызывают проблемы с комплаентностью.

Комедональная форма акне

Акне без сопутствующего воспаления – наиболее легкая форма заболевания, но она может быть самой трудной для лечения. Комедоны обычно плотно сидят в фолликуле и без лечения их не удается выдавить без определенного усилия. Ежедневное наружное применение топических ретиноидов – третиноина, изотретиноина, адапалена и тазаротена – подавляет образование комедонов и обычно в пределах несколько месяцев очищает кожу даже с выраженными комедональными акне (5). Единственным заметным недостатком этого лечения является раздражающее действие, которое наиболее выражено через несколько недель, но это раздражение обычно хорошо реагирует на простое увлажнение. Поскольку у пациентов с атопическими заболеваниями кожа всегда склонна к раздражению, они могут не переносить наружное применение ретиноидов, даже при использовании увлажняющего крема. Азелановая кислота – дикарбоксильная кислота с умеренным антибактериальным и комедолитическим действием. Это наименее раздражающий препарат. У некоторых пациентов побочное действие – уменьшение пигментации – может быть даже желательным: у темнокожих пациентов воспаление приводит к гиперпигментации, которая в противном случае может сохраняться неделями или месяцами.

Воспалительные акне

Наружная терапия

Папуло-пустулезные акне легкой степени тяжести редко приводят к рубцеванию и обычно хорошо реагируют на активное применение наружной терапии два раза в сутки. Обычно назначают два препарата – антибактериальный и комедолитик. Бензилпероксид 2.5-10% чрезвычайно активен в отношении P. acnes. Его основным недостатком является способность вызывать раздражение, которое можно свести к минимуму используя более низкие концентрации активного вещества в виде крема. Наружные препараты эритромицина и клиндамицина выпускаются в виде спиртовых растворов, лосьонов, кремов и гелей, причем все они примерно равноэффективны (6). Комбинация клиндамицина и бензилпероксида в виде гела превосходит монотерапию наружным антибиотиком (7). Крем с азелановой кислотой 20% также представляет собой эффективную альтернативу наружному применению макролидов (8-9).

За последние два десятилетия во многих публикациях было документировано развитие резистентности P. acnes к антибиотикам в ходе терапии акне (7, 10, 11). Наиболее часто это отмечается при наружном применении клиндамицина и эритромицина, и в настоящее время я считаю эти препараты бесполезными, если только не назначать их в комбинации с бензилпероксидом. При подозрении на резистентность не нужно проводить посев и исследование чувствительности к антибиотикам. Если в течение 4-8 недель наружное лечение не дает эффекта, следует автоматически поменять терапию. Другие подходы к лечению резистентных P. acnes включают пероральный прием антибиотиков и изотретиноина.

Пероральная терапия

Акне, резистентные к наружной терапии или манифестирующие в виде рубцовых или узелковых элементов, обычно требуют пероральной антибиотикотерапии (8-9). Многие антибиотики, эффективные при акне, обладают также и противовоспалительной активностью, которая почти так же важна, как и действие непосредственно на P. acnes. Наиболее употребительным препаратом для пероральной терапии акне был эритромицин, но повышение резистентности резко снизило целесообразность его применения (8, 9, 11).

Многие врачи предпочитают начинать терапию тетрациклином в дозе 1 г в сутки в несколько приемов. Я часто убеждался в недостаточности этого и обычно начинаю с назначения доксициклина или миноциклина в дозе 75 – 200 мг в сутки. Миноциклин и доксициклин выпускаются и в более низких дозах – например, 20 или 50 мг, которые пригодны для поддерживающей терапии. Приобретенная резистентность к миноциклину и доксициклину встречается реже, чем к эритромицину, но все же встречается, поэтому применение этих препаратов должно ограничиваться теми пациентами, которые действительно в них нуждаются. Больным рекомендуют принимать препарат во время еды – это сводит к минимуму жалобы со стороны желудка и повышает комплаентность, хотя и ценой некоторого уменьшения всасывания. Больных следует предупредить, что у них повысится склонность к солнечным ожогам. В редких случаях миноциклин вызывает синдром гиперчувствительности, который может проявиться любыми симптомами, начиная от крапивницы до лекарственной волчанки (12). Появление симптомов, особенно на ранних этапах терапии миноциклином, диктует необходимость обследования. У подавляющего большинства пациентов пероральную антибиотикотерапию можно продолжать в течение месяцев или лет без особых опасений – мониторинг безопасности этих препаратов при акне насчитывает десятилетия.

Если миноциклин или доксициклин не представляется возможным назначить, прибегают к назначению котримоксазола и ципрофлоксацина. Риск приобретенной резистентности к этим препаратам при их длительном применении не изучен, то такая опасность имеется, и их использование должно быть сведено к минимуму. Как правило, цефалоспорины и пенициллины не очень эффективны для лечения акне. Высокая цена некоторых из этих новых препаратов может сделать привлекательным применение изоетртиноина, если ожидается, что лечение будет длительным.

Поскольку все акне начинаются с закупорки и растяжения фолликула, к пероральной антибиотикотерапии следует добавлять наружный препарат с комедолитическим действием, например, третиноин, тазаротен или адапален, причем у большинства больных такая комбинация резко повышает эффективность. Даже при комбинированной терапии врач не должен ожидать максимального улучшения раньше, чем, по меньшей мере, через 6 – 8 недель. Когда степень выраженности акне у конкретного больного уменьшится до приемлемого уровня, можно начать поддерживающую терапию. Для длительного контроля часто бывает достаточным наружное применение ретиноидов или бензилпероксида.

Гормональная терапия

У женщин с симптомами маскулинизации акне возникает чаще, но было бы неправилдьно считать, что у любой женщины, страдающей акне, имеются гормональные нарушения. На самом деле, у больных с акне уровни андрогенов не коррелируют с тяжестью акне (13). При резистентных к терапии акне, особенно у женщин с нарушением менструальнго цикла, необходимо определить хотя бы уровень общего и свободного тестостерона, а также дегидроэпиандростерона сульфата. Если они окажутся повышены, можно использовать четыре подхода: подавление продукции андрогенов с помощью малых доз пероральных кортикостероидов, пероральные контрацептивы, ципротерона ацетат или спиронолактон (14).

Изотретиноин

Изотретиноин совершил революцию в лечении тяжелых акне около 20 лет назад. Это синтетический ретиноид, который подавляет дифференциацию сальных желез, исправляет нарушение кератинизации в фолликуле, а также обладает некоторой противовоспалительной активностью. Основное показание к его назначению – тяжелые узелковые акне, но обычно он используется также при тяжелых акне, резистентных к антибиотикотерапии.

Побочные эффекты изотретиноина в большинстве случаев дозо-зависимы и не всегда банальны (15). Большинство пациентов предъявляют жалобы на сухость кожи, губ и глаз. В сухое время года препарат часто вызывает носовые кровотечения и небольшие обострения атопического дерматита. Примерно у трети пациентов в первый месяц лечения повышается концентрация триглицеридов. Обычно коррекция питания или снижение дозы позволяет предотвратить слишком большой подъем триглицеридов. Выпадение волос возникает редко, но может доставлять пациентам особые неприятности. В редких случаях больные, получающие изотретиноин, предъявляют жалобы на боли в мышцах, а в сыворотке обнаруживается значительное повышение аминотрансферазы мышечной ткани. Как правило, это те больные, которые занимаются интенсивными физическими нагрузками. Поскольку врачи редко назначают анализ на креатинфосфокиназу, в таких случаях часто ставится неправильный диагноз лекарственного гепатита. Снижение интенсивности физических нагрузок и уменьшение дозы препарата обычно решают эту проблему. Депрессия – редкое нежелательное явление при приеме изотретиноина, но убедительная связь с препаратом не документирована (16). Ухудшение ночного зрения можно оценить количественно, но пациент его редко замечает. Наконец, у больных с сильным воспалительным процессом акне, особенно в области спины и груди, может развиться тяжелое обострение заболевания с системными жалобами, аналогичными таковым при фульминантной форме акне. Таким больным показана терапия преднизолоном в дозе 20-40 мг в сутки, а также применение низких начальных доз изотретиноина.

Побочные эффекты пероральной терапии изотретиноином

Самым важным побочным действием изотретиноина является тератогенность (15). Все женщины детородного возраста, принимающие препарат, должны пользоваться одновременно двумя методами контрацепции, причем один из них должен быть либо гормональный, либо хирургический, и продолжать контрацепцию в течение еще одного менструального цикла после прекращения лечения. После курса терапии изотретиноином фертильность и развитие плода нормализуются после того, как уровни изотретиноина в циркулирующей крови снизятся до нормы (15). Отрицательное действие на фертильность мужчин неизвестно.

Больных следует регулярно наблюдать. До начала лечения проводятся лабораторные анализы: липиды, аспартатаминотрансфераза, развернутая формула крови, у женщин необходимо получить два отрицательных результата анализа на беременность. Через месяц эти анализы необходимо повторить. Если результаты анализов в норме, а дозу изотретиноина не повышают, то ежемесячно повторяют только тест на беременность.

Мнения о точной дозе изотретиноина противоречивы, и существует некий предел, где более высокая эффективность нивелируется усилением побочных эффектов. Я предпочитаю назначать препарат в дозе 1 мг/кг в сутки. Более низкие дозы часто требуют более длительного курса лечения, чем стандартные 4-5 месяцев, и сопровождаются более высокой частотой отдаленных рецидивов.

Акне и беременность

При беременности безопасно наружное или пероральное назначение эритромицина, хотя пациентки, у которых беременность уже вызвала недостаточность нижнего сфинктера пищевода, часто плохо переносят эритромицин. Бензилпероксид быстро распадается с образованием бензойной кислоты и перекиси водорода и также безопасен. Наружное применение третиноина при беременности теоретически безопасно, поскольку при наружном применении третиноина уровни циркулирующего витамина А не меняются. Однако многие врачи избегают назначать его до родов. У женщин, которые во время беременности наружно применяли третиноин, пороков развития плода не отмечалось (17).

Библиография

1. Webster GF. Inflammation in acne vulgaris. J Am Acad Derm 1995;33: 247.53.
2. Kligman AM. An overview of acne. J Invest Derm 1974;62:268.87.
3. Cunliffe WJ. Acne and unemployment. Br J Derm 1984;115:386.
4. Leyden JJ. The evolving role of Propionibacterium acnes in acne. Semin Cutan Med Surg 2001;20:139.43.
5. Shalita AR. The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15(suppl 3):43.9.
6. Leyden JJ, Shalita AR, Saatjian GD, Sefton J. Erythromycin 2% gel in comparison with clindamycin phosphate 1% solution in acne vulgaris. J Am Acad Derm 1987;16:822.7.
7. Eady EA, Farmery MR, Ross JI, Cove JH, Cunliffe WJ. Effects of benzoyl peroxide and erythromycin alone and in combination against antibiotic. sensitive and .resistant skin bacteria from acne patients. Br J Dermatol 1994;131:331.6.
8. Sykes N, Webster GF. Therapeutic advances in the treatment of acne vulgaris. Drugs 1994;48:59.70.
9. Webster GF. Acne and rosacea. Med Clin North Am 1998;82:1145.54.
10. Eady EA. Bacterial resistance in acne. Dermatology 1998;196(1):59.66.
11. Leyden JJ, McGinley KJ, Cavalieri S, Webster GF, Mills OH, Kligman AM. Propionibacterium acnes resistance to antibiotics in acne patients. J Am Acad Derm 1983;8:41.5.
12. Schlienger RG, Bircher AL, Meier CR. Minocycline-induced lupus. A systematic review. Dermatology 2000;200:223.31.
13. Levell MJ, Cawood ML, Burke B, Cunliffe WJ. Acne is not associated with abnormal plasma androgens. Br J Derm 1989;120:649.54.
14. Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne. Arch Fam Med 2000;9:179.87.
15. McClane J. Analysis of common side effects of isotretinoin. J Am Acad Dermatol 2001;45:S188.94.
16. Jacobs DG, Deutsch NL, Brewer M. Suicide, depression, and isotretinoin: is there a causal link? J Am Acad Dermatol 2001;45:S168.75.
17. Jick SS, Terris BZ, Jick H. First trimester topical tretinoin and congenital disorders. Lancet 1993:341:1181.2.