Воспалительные заболевания органов малого таза - цефопектам в практике гинеколога

Введение

Только в США заболеваемость ими составляет около 1 миллиона женщин ежегодно, а лечение пациенток оборачивается существенными затратами для бюджета на здравоохранение: средняя стоимость пожизненного курса лечения одной пациентки составляет около $3,000 (1,2). При несвоевременной диагностике, неправильном или поздно начатом лечении ВЗОМТ, пациентки сталкиваются с такими серьезными осложнениями, как бесплодие или синдром хронической тазовой боли. В Украине воспалительные заболевания матки, яичников, маточных труб составляют от 30 до 51% в структуре обращений к гинекологу, или 10,99-11,7 случаев на тыс. населения у женщин репродуктивного возраста (3). Именно воспалительные процессы верхних отделов генитального тракта, эндометрия и миометрия, маточных труб, яичников представляют наибольший риск для здоровья женщины в плане развития осложнений, а поэтому требуют особенно тщательного подбора средств антибактериальной терапии.

Основные возбудители ВЗОМТ

В течение последних 50 лет было опубликовано немало исследований, которые отмечают изменение структуры возбудителей ВЗОМТ(4-8). Если «классическими» возбудителями ВЗОМТ еще в 70-е гг ХХ века являлись грамположительные анаэробы (Staphylococcus aureus  - 54,5%, Streptococcus spp. - 31,4%), то уже примерно с 90-х гг исследователи отмечали изменение структуры микрофлоры в пользу возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) – грамотрицательных микроорганизмов (Neisseria gonorrhoeaе – 40%, Chlamidia trachomatis -30%) , а также разнообразных полимикробных ассоциаций неспорообразующих грамотрицательных (Prevatella spp., Bacteroides spp. и  Fusobacterium spp.) и грамположительных анаэробных (Streptococcus spp., Clostridium spp.) микроорганизмов и аэробной грамотрицательной (Escherichia coli,  Klebsiella spp.,  Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris,) микробной флоры (4). При этом отмечается синергия аэробных и анаэробных микроорганизмов: поглощая кислород, аэробы создают благоприятные условия для колонизации нижних и верхних отделов генитального тракта облигатными анаэробами, такими как Bacteroides spp. и  Fusobacterium spp, Peptococcus spp. и Streptococcus spp.Микроаэрофильные микроорганизмы (кишечная микрофлора - Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Corynebacterium spp.) также способствуют колонизации анаэробами верхних отделов генитального тракта, принимая участие в воспалительном процессе.

Хотя ВЗОМТ обычно начинаются с цервикальной инфекции, за счет присутствующей во влагалище условно-патогенной микрофлоры и экзогенных инфекционных возбудителей происходит ее распространение восходящим путем на органы малого таза, эндометрий, фаллопиевы трубы(7). В 78% случаев у пациенток высевается 2 и более возбудителя, а, ряд других исследований демонстрирует, что для ВЗОМТ характерна полимикробная этиология с преобладанием условно-патогенных микроорганизмов, входящих в состав нормальной микрофлоры влагалища (5, 7, 8). Кроме того, в 50% случаев подтверждена позитивная корреляция между концентрацией полимикробной флоры и лапароскопической оценкой тяжести воспалительного процесса (10). Однако хотя лапароскопия и является наиболее точным методом диагностики ВЗОМТ, она назначается на 1-2 день пребывания пациентки в стационаре, а значит, после начала курса эмпирической антибиотикотерапии. Кроме того, при проведении процедуры могут возникать затруднения, если воспалительные изменения (эндометрит или воспаление фаллопиевых труб) слабо выражены(10).

Очень часто доказательные критерии ВЗОМТ удается выявить лишь в развернутых стадиях заболевания, угрожающих потерей репродуктивного здоровья. Поэтому при принятии решения о начале антибиотикотерапии следует использовать "низкий диагностический порог" ВЗОМТ(4) и разумно подходить к выбору средства терапии, которая должна быть прямо направлена против аэробного и анаэробного компонентов полимикробной флоры. Препарат должен быть направлен против основных ассоциаций аэробных и анаэробных микроорганизмов(Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.,G.vaginalis, Streptococcus spp.), а также Escherichia coli и Enterobacter cloacae, поскольку в 25-30% случаев представители кишечной микрофлоры преобладают в полимикробных ассоциациях,но при этом не выделяются в мазках из уретры\ цервикального канала(9).

Следует помнить, что главную роль в развитии ВЗОМТ играет не факт выделения того или иного возбудителя, а массивность инфицирования, вирулентность и синергизм бактерий. Поскольку ни степень вирулентности, ни синергизма анаэробных и анаэробных бактерий не поддается исследованию, а пороговое значение бактериального обсеменения, необходимое для развития инфекции, сильно различается в зависимости от возбудителя процесса и состояния пациентки, первостепенное значение приобретает адекватная схема эмпирической терапии, обеспечивающей элиминацию широкого спектра возможных возбудителей.

Комбинация цефоперазон-сульбактам в лечении ВЗОМТ

В рекомендациях Центра по контролю и профилактике заболеваний США в качестве схем терапии первой линии ВЗОМТ определены амоксициллин/клавуланат \ ампициллин/сульбактам в сочетании с доксициклином или цефоперазон/сульбактам (11). В зависимости от тяжести состояния пациентки, амбулаторного или стационарного режима возможно применение цефалоспоринов II-IV поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон или цефепим) в сочетании с доксициклином или макролидами (эритромицин, кларитромицин или спирамицин) и метронидазолом (4,11). Для эрадикации N.gonorrhoeae применяется цефтриаксон (0,25 г в/м однократно) с последующим пероральным приемом доксициклина или макролидов, для лечения инфекции, вызванной C.Trachomatis в схему терапии включается азитромицин или доксициклин(11). Цефалоспорины, в частности цефоперазон или комбинация цефоперазон/сульбактам рекомендуется в качестве терапии первой линии при ВЗОМТ возникших как инфекционные осложнения вследствие хирургического вмешательства, а также при послеродовых эндометритах (12). Имеется ряд исследований, показывающих, что частота излечения ВЗОМТ при применении цефоперазона в качестве терапии первой линии составляет 90%(13). Американские рекомендации по острым неотложным состояниям в абдоминальной хирургии предусматривают применение цефоперазона в качестве терапии первой линии у пациенток с подозрением на гинекологическую природу инфекции, особенно у пациенток с аллергией к пенициллинам(14) Еще в исследованиях 80-х гг было продемонстрировано, что средняя концентрация цефоперазона в плазме ( 56.1 мкг\мл) и тканях малого таза (18.6 мкг\г) была значительно выше,чем концентрация других цефалоспоринов (цефокситима) (16,1мкг\мл и 8,1 мкг\г соответственно)(P<0.001) (15).

Цефоперазон действует на микроорганизмы путем угнетения синтеза мукопептидов клеточной мембраны, и таким образом, воздействует на бактерии в стадии активной мультипликации, а добавление сульбактама к цефоперазону, помимо ингибирования бета-лактамаз, приводит к усилению действие цефоперазона и повышениючувствительности микроорганизмов к терапии(17). Начиная с 80-х годов и до сегодняшнего дня в современных исследованиях in vitro неоднократно изучалась чувствительность различных микроорганизмов к комбинации цефоперазон-сульбактам (цефопектам)(18). Порог резистентности для смешанной грам-отрицательной и грам-положительной флоры для комбинации цефоперазон-сульбактам был определен как ≥64 мг/л, промежуточной чувствительности как 32/16 мг/л и чувствительности как 16/8 мг/л (19).

Среди огромного количества грамм-позитивных и грам-негативных штаммов, чувствительность которых к комбинации цефоперазон-сульбактам исследовалась на протяжении более чем четверти века, с учетом изменения вышеописанного состава микрофлоры, характеристик возбудителей ВЗОМТ, возрастающей резистентности бактерий к различным классам антибиотиков, чувствительность к цефопектаму продолжают демонстрировать Staphylococcus aureus, в том числе метициллин-резистентные его штаммы, Enterobacteriaceae, анаэробы, включая B. fragilis (20). Для штаммов, продуцирующих бета-лактамазы, чувствительность к препарату сохраняется - для достижения порога чувствительности требуется всего лишь повышение концентрации цефопектама (21). При этом резистентность возбудителей ВЗОМТ к комбинации ампициллин-сульбактам заметно выросла за последние годы. В крупном исследовании (40 центров, 17 стран, 3134 штамма аэробных и факультативных грам-негативных бактерий, 12 представителей классов основных антибактериальных препаратов) к комбинации ампициллин-сульбактам продемонстрировала наибольшую резистентность E. coli  - агент, которому отводится основная роль в процессе создания благоприятной среды для колонизации верхних отделов генитального тракта основными возбудителями ВЗОМТ. Чувствительность E. coli  к комбинации ампициллин-сульбактам составила всего 56%(22), в то время как согласно данным крупного исследования, проведенного в Турции (1196 грам-негативных клинических изолятов возбудителей ВЗОМТ, выделенных из крови (n = 323), мочи (n = 548) и отделяемого верхних дыхательных путей(n = 152)), комбинация цефоперазон-сульбактам продемонстрировала наибольшую, после имепенема, активность в отношении данного возбудителя (чувствительность 94%)(18).

С учетом того, что исследования последних лет показали возрастающую резистентность этиологических агентов ВЗОМТ к пенициллинам, цефопектам может быть рекомендован как препарат с доказанной высокой чувствительностью к нему основных возбудителей ВЗОМТ. Кроме того, цефопектам обладает оптимальным соотношением цена-качество в терапии ВЗОМТ(16). По данным фармакоэкономического анализа, стоимость курса терапии цефоперазоном-сульбактамом была на 20% ниже, а стоимость лечения в расчете на 1 пациента существенно снижалась при проведении терапии цефоперазоном-сульбактамом по сравнению с альтернативными схемами терапии (23).

Таким образом,комбинация цефоперазон -сульбактам соответствует основным критериям выбора препарата для эмпирического лечения ВЗОМТ, обеспечивая широкий спектр воздействия на полимикробные ассоциации, высокую чувствительность микроорганизмов и элиминацию возбудителей.

Отечественным представителем препаратов этой группы является Цефопектам производства Борщаговского химико-фармацевтического завода.

Показания к применению препарата включают перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости; инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов); инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; менингит; септицемию; воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорею и другие инфекции половых органов.

Обычная доза препарата Цефопектам для взрослых составляет 2-4 г в сутки (то есть от 1-2 г в сутки цефоперазона) внутривенно или внутримышечно, в эквивалентно разделенных дозах каждые 12:00.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза препарата Цефопектам может быть повышена до 8 г (то есть доза цефоперазона - 4 г) внутривенно в равномерно распределенных дозах каждые 12:00. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г (8 г препарата Цефопектам)

Список литературы

1. Pelvic Inflammatory Disease. Rogers R.G.. N Engl J Med 2006; 355:743-744. August 17, 2006 DOI: 10.1056/NEJMbkrev56768
2. Rolfs RT, Galaid EI, Zaidi AA. Pelvic inflammatory disease: trends in hospitalizations and office visits, 1979 through 1988. Am J Obstet Gynecol 1992;166:983-990 Web of Science | Medline
3. MEDI-Q "Doctors` opinion". – Ukraine, 2005, October.
4. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Современные принципы профилактики и лечения воспалительных заболеваний женских половых органов в оперативной и неоперативной гинекологии. Методические рекомендации. М., 2005. ( Материалы симпозиума VII Российского национального Конгресса "Человек и лекарство". М., 2000; с. 11.)
5. Diseases characterized by vaginal discharge. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006. Centers for Disease Control and Prevention
6. Лисяная Т.А. Определение чувствительности условно – патогенной микрофлоры влагалища, высеваемой у женщин с кольпитом к различным антимикробным препаратам / Т. А. Лисяная, И. Г. Иванова, В. Н. Григорьева. – 2010
7. Кисина В. И. Урогенитальные инфекции у женщин. Клиника, диагностика, лечение / В. И. Кисина, К. И. Забиров. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2005. – 288 с.:ил.
8. Никонов А. П. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Практическое руководство по диагностике и антимикробной химиотерапии / А. П. Никонов, О. Р. Асцатурова // Гинекология. – Т. 8., № 2. – 2006. , http://www.consilium-medicum.com/siteindex/
9. Эмпирическая терапия вагинальных инфекций. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В. – Институт Педиатрии, акушерства и гинекологии Украины (ПАГ), 2012.
10. Jaiyeoba, O., Lazenby, G., & Soper, D.E.(2011). Recommendations and Rationale for the Treatment of Pelvic Inflammatory Disease. Expert Rev Anti Infect Ther., 9(1),61-70.
 
11. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2010). Pelvic Inflammatory Disease.
12. D. W. Bratzler, E. P. Dellinger, K. M. Olsen et al., "Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery," The American Journal of Health-System Pharmacy, vol. 70, no. 3, pp. 195–283, 2013.
 
13. Richard L. Sweet, ‎Ronald S. Gibbs. Infectious Diseases of the Female Genital Tract. 2012.
14. Burke A. Cunha.Infectious Diseases in Critical Care Medicine, Third Edition.2009.
15. Hemsell,D.et al. Cefoperazone and Cefoxitin Prophylaxis for Abdominal Hysterectomy.Obstetrics and Ginecology, 1984.
16. Duff P.Antibiotic selection in obstetrics: Making cost-effective choices.Clinical Obstetrics and Gynecology, Volume 45, Issue 1, 2002, Pages 59-72
17. Penwell, W.et al.Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter Baumannii.PMID,2015-03-01.
18. M. Akova. Sulbactam-containing β-lactamase inhibitor combinations. Clinical Microbiology and Infection. Volume 14, Issue Supplement s1, pages 185–188, January 2008
19. Jones RN, Barry AL, Packer RR, Gregory WW, Thornsberry C. In vitro antimicrobial spectrum, occurrence of synergy, and recommendations for dilution susceptibility testing concentrations of the cefoperazone–sulbactam combination. J Clin Microbiol1987; 25: 1725–1729.
20. Fass RJ, Gregory WW, D'amato RF, Matsen JM, Wright DN, Young LS. In vitro activities of cefoperazone and sulbactam singly and in combination against cefoperazone-resistant members of the family of Enterobacteriaceae and non-fermenters. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 2256–2259.
21. Kolar M, Latal T, Cermak P et al. Prevalence of extended-spectrum β-lactamase-positive Klebsiella pneumoniae isolates in the Czech Republic. Int J Antimicrob Agents 2006; 28: 49–53.
22. Chow JW, Satishchandran V, Snyder TA, Harvey CM, Friedland IR, Dinubile MJ. In vitro susceptibilities of aerobic and facultative gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: the 2002 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Surg Infect (Larchmt) 2005; 6: 439–448.
23. Kochhar P1, Suvarna V, Duttagupta S, Sarkar S. Cost-effectiveness study comparing cefoperazone-sulbactam to a three-drug combination for treatingintraabdominal infections in an Indian health-care setting. Value Health. 2008 Mar;11 Suppl 1:S33-8. doi: 10.1111/j.1524-4733.2008.00364.x.